2016.1 ED 1 Bioquímica de Endócrino

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Estudo Dirigido 1 ­ Bioquímica de Endócrino 
 (Sarah Schollmeier e Riane Wanzeler ­ M3 2016.1) 
 
1)  O que é sinalização celular e quais suas características? 
 
Sinalização celular é a conversão de uma informação extracelular num sinal                     
intracelular, por meio de um receptor específico que provoca uma reação da célula                         
alvo.  
Suas características são: 
 
1­ Especificidade ­ o receptor possui alta afinidade pela molécula sinalizadora; 
2­ Amplificação do sinal ­ utiliza­se um mensageiro secundário para amplificar o                       
sinal; 
3­ Adaptação ­ Sob um estímulo permanente, há uma adaptação do receptor e os                           
próprios produtos do estímulo são capazes de inibir etapas anteriores como                     
feedback; 
4­ Integração ­ Diferentes receptores e moléculas sinalizadoras podem convergir                   
numa mesma via, pois os sistemas são integrados; 
 
2) Quais são os grupos de hormônios e a rapidez de sua resposta? 
 
Grupo 1 ­ Lipofílicos 
São sintetizados a partir do colesterol, são transportados na circulação sanguínea                     
por proteinas carreadoras e seu receptor geralmente é intracelular (citoplasmático                   
ou nuclear), mas também pode ser de membrana. Possuem uma meia vida longa,                         
atuam na regulação da expressão gênica, sendo assim, sua resposta é lenta. Como                         
exemplo, temos a vitamina D e os hormônios sexuais. 
Grupo 2­ Hidrofílicos 
Possuem receptores de membrana e utilizam um mensageiro secundário,                 
principalmente o AMPc. Possuem uma meia vida curta e, como exemplos, a                       
adrenalina e o glucagon. 
 
3) Descreva os principais tipos de sinalização. 
 
1­ Os receptores acoplados à proteína G podem ser do tipo Gs, que estimulam o                             
aumento da produção de AMPc pela adenilato ciclase e, consequentemente, a                     
ativação de PKA; Gi, que inibe a produção de AMPc pela inibição da adenilato                           
ciclase; e Gq, que ativa fosfolipase C, responsável por quebrar PIP2 em DAG e IP3,                             
sendo que este provoca a liberação de Ca+ citoplasmatico que, juntamente com                       
DAG, ativa PKC. 
2­ NO é capaz de ativar guanililciclase a produzir GMPc, que ativa PKG, com                           
resposta de relaxamento do músculo liso. Em vasos sanguíneos, provoca                   
vasodilatação. 
3­ Receptores tirosina quinase, como os da insulina, são os próprios responsáveis                       
pela fosforilação de proteínas alvo.  
 
4) Qual o papel de proteínas carreadoras de hormônios? 
 
Proteínas carreadoras aumentam a meia vida dos hormônios, evitando que sejam                     
metabolizados pelo fígado ou extretada pelos rins. 
Regula a biodisponibilidade de hormônio, a partir da lei de ação das massas.  
 
5) Qual a diferença entre afinidade e capacidade, aplicando os conceitos de up                         
e downregulation? 
 
Afinidade é uma característica da substância sinalizadora, depende de sua                   
configuração. Capacidade reflete a quantidade de receptores expostos e passíveis                   
de ser ativados. Up regulation é um fenômeno que aumenta a exposição de                         
receptores quando muito estimulado pelo seu ligante. Down regulation é a                     
diminuição de receptores quando há uma grande quantidade do ligante. 
 
6) Qual a importância do feedback na endocrinologia? 
 
Sua importância se dá tanto para evitar a liberação grandes quantididades do                       
hormônio. Ainda, é importante para manter baixas as concentrações do hormônio                     
depois do estímulo para que haja a possibilidade de uma nova liberação. 
 
6) Cite as principais funções da vitamina D. 
 
A vitamina D ativada atua na expressão gênica de proteínas que atuam na absorção                           
intestinal e reabsorção renal, como transportadores de Ca+ intracelular (calbidinas);                   
CaATPase. Ainda, possui importante papel na absorção de fosfato intestinal.  
Por meio da via PTNGq ­ PKC ­ MAPK, o calcitriol aumenta a proliferação celular 
 
7) Descreva como ocorre a produção da vitamina D ativada. 
 
Na pele, o 7­dehidrocolesterol torna­se pré vitamina D3 sob ação dos raios UV. O                           
Calor a transforma em vitamina D3. É transportada pela circulação sanguínea                     
acoplada à DBP, alcançando o Fígado, onde recebe sua primeira hidroxilação pela                       
enzima 25 hidroxilase. Segue, então, para o rim, onde recebe a segunda                       
hidroxilação pela enzima 1­alfa­hidroxilase presente no interior de mitocôndrias das                   
células do túbulo proximal.  
 
8) Quais as duas vias usadas pelo calcitriol? 
 
O calcitriol, sendo um hormônio lipídico, pode atuar sobre um receptor intracelular,                       
que aumenta a transcrição de transportadores de Ca++ e CaATPases para                     
aumentar a absorção de Ca++ pelo intestino. Ainda, pode atuar sobre um receptor                         
de membrana acoplado à PTNGq, que induz fosfolipase C a clivar PIP2 em DAG e                             
IP3. IP3 abre canais de Ca++ e este, juntamente com DAG, ativam PKC, uma                           
quinase que fosforila MAPK, quinases envolvidas na proliferação celular. 
 
9) Onde atua PTH na vitamina D? 
 
PTH aumenta a atividade da enzima 1­alfa­hidroxilase presente no interior de                     
mitocôndrias das células dos túbulos proximais renais. Isso aumenta a formação da                       
vitamina D3 ativada (calcitriol) 
 
10) Como o organismo regula a produção do calcitriol, caso haja muita                       
formação? 
 
Existe uma enzima, 24­hidroxilase, que possui uma menor afinidade à 25 OH D3.                         
Assim, em altas concentrações da vitamina D3 que foi hidroxilada no fígado,                       
decorrente, por exemplo, de alta exposição solar, essa enzima passa a atuar,                       
hidroxilando­a em um produto inativo e facilmente excretado pelos rins. Isso evita                       
uma grande ativação da vitamina D3 mesmo em maiores quantidades.  
 
11) Em que etapa da formação do calcitriol entra a vitamina D2 (sintética)? 
 
A vitamina D2 segue a mesma via de hidroxilação no fígado e rins. Assim, é                             
possível a produção do calcitriol mesmo que não haja a exposição à luz solar, etapa                             
que ocorre na pele.  
 
12) Como o protetor solar e a melanina interferem na formação da vitamina D3 
 
O protetor solar dificulta a chegada dos raios UV à pele, o que reduz a formação de                                 
vitamina D3 a ser hidroxilada. Maior quantidade de melanina atua como uma                       
proteção natural aos raios UV. Se torna necessário maior tempo de exposição para                         
formação de 7­dehidrocolesterol em vitamina D3.  
 
13) Quais vias de sinalização estão envolvidas na produção de PTH? 
 
A secreção do PTH é estimulada pela diminuição da concentração plasmática de                       
Ca++, notada por um sensor de Ca++ na membrana das células da paratireoide. A                           
baixa de Ca++ induz a ativação da via PTN Gs, que leva ao aumento da atividade                               
da adenilatociclase e a consequente produção de AMPc. Isso desencadeia a                     
liberação dos grâulos de secreção contendo PTH.  
Uma exceção aos demais hormônios, a via da PTNG q, por meio da clivagem do                             
PIP2, com a indução da liberação de Ca++ pelo IP3, inibe a exocitose das vesículasde secreção contendo paratormônio. 
 
14) Descreva a via anabólica do PTH sobre os osteócitos. 
 
A via anabólica do PTH tem por objetivo promover aumento da matriz (massa)                         
óssea e diminuição das trabéculas (apenas em situações crônicas, de atividade                     
prolongada). A ação anabólica do PTH promove aumento do número de                     
osteoblastos, diminuição da apoptose (por meio da fosforilação da BAD e inibição                       
de caspases) e atuará sobre uma molécula com efeitos proliferativos e em                       
beta­catenina com efeito antiapoptótico. 
 
15) Descreva a via catabólica do PTH sobre os osteócitos. 
 
A via catabólica do PTH tem por objetivo promover aumento da reabsorção óssea.                         
Isso ocorre por meio do aumento da diferenciação, ativação e número de                       
osteoclatos. Quando ocorre a diminuição da concentração de Ca2+, haverá ativação                     
de PTH e vitamina D3, elevando seus níveis. Além disso, a baixa de Ca2+ pode                             
aumentar também a atividade da enzima 1­alfa hidroxilase, que é fundamental no                       
processo de ativação da vitamina D3. A ação do paratormônio será mais rápida,                         
visto que para sua ativação basta a liberação dos grânulos contendo o PTH, o que                             
estimulará o remodelamento ósseo, a partir da ativação de osteoclastos, por meio                       
dos osteoblastos. O mecanismo de ação do PTH será no osso e no rim.                           
Primeiramente, estimulará a osteólise osteocítica no osteócito, depois aumentará a                   
reabsorção renal de Ca2+, por meio do aumento da atividade dos canais de Ca2+ e,                             
por fim, a osteólise osteoclática, devido a ativação de osteoblastos, que estimulam a                         
liberação de RANK­L, que se ligará ao RANK, receptor presente nos precursores de                         
osteoclastos e osteoclastos maduros, que são os responsáveis pela osteólise                   
osteoclástica. Essa ação sobre a reabsorção óssea será indireta, pois o osteoclasto                       
não tem receptor para PTH. 
 
16) Qual a função da OPG? 
 
OPG é uma glicoproteína que atua inibindo a ligação de RANK­L ao receptor RANK                           
do osteoclasto. Ao inibir RANK­L, ela diminui a diferenciação, maturação e ativação                       
do precursor de osteoclasto em osteoclastos, que atua na reabsorção óssea. Sendo                       
assim, a ação da OPG reduz a reabsorção óssea por impedir a diferenciação,                         
maturação e ativação dos osteoclastos. Sua importância é de evitar uma super                       
ativação de RANK 
  
17) Como a doença de Van Buchem aumenta a síntese óssea? 
 
No osteócito, é possível encontrar um gene, denominado de gene SOST. O produto                         
desse gene é responsável por ativar esclerostina, que promove redução da síntese                       
óssea ao impedir a ligação que permite a cascata de sinalização para aumento da                           
síntese óssea. Na doença de Van Buchem, não há gene SOST no osteócito, sendo                           
assim, não há inibição da via de síntese óssea. Com isso, há uma elevação da                             
síntese óssea que pode provocar má formações ósseas, principalmente, da                   
mandíbula e crânio. 
 
18) O que RANK + RANKL promovem? 
 
RANK­L é uma citocina ligante de RANK, expressa em osteoblastos, linfócitos T e                         
B. Pode ser também transmembrana ou secretada e desempenha ação                   
osteoclastogênica. RANK, é uma glicoproteína transmembrana, expressa em vários                 
tipos celulares (precursores de osteoclastos, osteoclastos maduros, células               
dendríticas e células epiteliais). A ligação RANK­L + RANK promove a diferenciação                       
de precursores de osteosteoclastos, maturação e ativação de osteoclastos maduros.                   
De forma mais abrangente, ela permite aumento de osteoclatos e                   
consequentemente, aumento da reabsorção óssea (pela ação do osteoclasto). 
 
19) Qual a função da calcitonina? 
 
A calcitonina desempenha um papel importante, que é o de inibir a reabsorção                         
óssea. Essa função tem destaque no período da gravidez e lactação, visto que                         
impede reabsorções excessivas de cálcio. Na gravidez e lactação, a perda de cálcio                         
por conta da demanda é alta, porém, essa perda não pode ser excessiva, visto a                             
importância do cálcio em diversos processos metabólicos. 
 
20) Quais são as vias de sinalização da calcitonina? 
 
A calcitonina apresenta 2 receptores diferentes: o HCTR­1 e o HCTR­2. A ligação                         
da calcitonina a esses receptores desencadeará duas vias de sinalização distintas:                     
uma via PKA e outra via PKC. O receptor HCTR­1 ao se ligar a calcitonina                             
promoverá aumento do AMPc, que ativa a via da PKA, promovendo assim,                       
diminuição da motilidade do osteoclasto e redução da reaborção óssea. A respeito                       
do receptor HCTR­2, haverá ativação da fosfolipase C, que ativará a via da PKC,                           
permitindo aumento da calcificação e consequentemente, redução da reabsorção                 
óssea. 
 
21) Qual o papel do CGRP? 
 
CGRP, peptídeo relacionado ao gene da calcitonina, pode ser formado a partir de                         
uma clivagem adicional da calcitonina. Esse peptídeo desempenha funções                 
importantes, com destaque em indivíduos do sexo masculino, como a vasodilatação,                     
ação inflamatória, reparo tecidual, aumento da frequência cardíaca, imuno                 
modulação e transmissão sensorial. Além disso, é conhecido como o mais potente                       
vasodilatador endógeno.