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Patologia - Neoplasias I Profa. Nathalie Canedo A) Introdução -Definição; *Massa anormal de tecido cujo crescimento excede e é descoordenado dos tecidos vizinhos e persiste mesmo após cessar o estímulo que causou a transformação; *Forma de crescimento que foge ao turnover normal das células do tecido; OBS: Há pequenas diferenças com relação ao processo de divisão celular na classificação da neoplasia em benigna ou maligna; *Cuidado do uso com o leigo: tumor - termo se refere a qualquer aumento de volume (lembrem do sinal cardinal nas inflamações), mas para o leigo é câncer; -Carcinógenos e fatores predisponentes; *Carcinógenos ambientais: substâncias presentes na planta vinca (utilizada em quimioterápicos); *Medicamentos e hormônios; *Agentes infecciosos e parasitários; *Radiações ionizantes e não-ionizantes: radicais livres, por exemplo; *Hábitos pessoais (dieta, tabagismo); *Fatores genéticos; *Outros; OBS: As DNAs polimerases apresentam uma taxa de erro e de reparo, entretanto se o erro não for reparado e ela proliferar, o erro será repassado às células-filhas, proliferando as células com erro; B) Exemplos de Neoplasias 1- Hepatocarcinoma; *Câncer de fígado maligno; *Causas; ->VHB e VHC; ->Aflatoxina: toxina liberada por um fungo presente no amendoim - mutação específica no gene da p53; *Traves de hepatócitos espessadas; *Núcleos irregulares, de formatos diferentes (pleomorfismo); *Núcleo hipercromático, muito basófilico (mais DNA); OBS: Em geral, quanto maior o pleoformismo, maior é o grau de malignidade da neoplasia - hipercromasia do núcleo também está associada com o grau de malignidade; 2- Carcinoma nasofaríngeo; *Câncer maligno do epitélio da nasofaringe; *Vírus Epstein-Barr (EBV); *Nucléolo evidente também é indicativo de malignidade; 3- Sarcoma de Kaposi; *Origem mesenquimal; *Herpes vírus humano tipo 8 (HHV8); *Formação de fendas vasculares com hemácias dentro; *Comum em indivíduos imunodeprimidos, HIV, transplantados; OBS: Imunossupressão está relacionada com grau de malignidade da neoplasia; OBS: Muitas vezes a descoberta do agente etiológico da neoplasia facilita o conhecimento do grau de malignidade do tumor; 4- Câncer de cérvice uterina; *Papiloma vírus humano (HPV); *Células com aumento do núcleo (de forma similar à da célula basal); *Halo claro perinuclear (efeito citopático - por HPV): atipia coilocitótica (“coilos”, buraco); *Espessamento do epitélio: acantose; *Invaginações em dedo de luva: papilomatose; OBS: O diagnóstico final de HPV só pode ser feito com realização de hibridização in situ; 5- Linfoma gástrico (MALT); *Câncer maligno de linfócitos; *Helicobacter pylori: agente estimulante para o desenvolvimento do linfoma - tratamento com antibióticos reduz parte do tumor; *Lesão linfoepitelial é uma das formas de diferenciar o linfoma gástrico de uma inflamação crônica (gastrite); 6- Carcinoma epidermoide; *Câncer de tecido epitelial - pode ocorrer no pulmão também; *Radiação ultravioleta; *Presença de pérolas de queratina indica que apesar da neoplasia, ainda há grau de diferenciação da neoplasia; *Origem no epitélio escamoso; OBS: Em geral, neoplasias diferenciadas apresentam menor grau de malignidade, menos agressivas; 7- Carcinoma basocelular; *Câncer de tecido epitelial; *Ninho de células que parecem com as da camada basal; *Crescimento restrito, menos infiltrativo e facilmente retirado - pouco agressivo; *Origem no epitélio escamoso; *Radiação ultravioleta; *Comportamento diferenciado em relação ao anterior; 8- Melanoma; *Câncer de melanócitos; *Metastatiza muito - para diversos órgãos; *Radiação ultravioleta; *Melanócitos muito pleomórficos; ->Melanoma anaplásico (sem forma): foge ao padrão habitual da neoplasia original, muito indiferenciadas, mais agressivo, com células gigantes (que não sofreu divisão, com muitos núcleos); 9- Carcinoma escamoso de laringe; *Fumo, bebida alcoólica (agente desengordurante - destruição do epitélio); *Origem de epitélio escamoso; 10- Mesotelioma maligno pleural; *Asbesto: silicato do gênero anfibólio - causa processo inflamatório; *Cresce ao redor do pulmão e pode invadir o tecido tumoral; *Alto grau de malignidade: aspecto heterogêneo, hemorragia, necrose, pleomorfismo; 11- Carcinoma escamoso brônquico; OBS: O epitélio brônquico não tem epitélio escamoso, mas sim respiratório - para que ele ocorra é necessária metaplasia; *Asbesto, fumo, arsênico, níquel, crômio; *Surge na mucosa, cresce para dentro formando lesão vegentante (invasiva); 12- Carcinoma papilífero de tireoide; *Radiação ionizante (comum no pós-guerra); *Núcleos vazados (desenhado com canetinha em volta) e fendas nucleares com eixo fibrovascular (igual grão de café): importantes para definir o tratamento e diferenciar de outros tumores da tireoide; 13- Carcinoma urotelial de bexiga; *Fumo, anilina (corante alimentar): caem na corrente sanguínea, são filtrados e acumulam na bexiga, ficando lá por um tempo mais prolongado; C) Oncogênese *Danos não-letais em genes regulatórios do ciclo celular normal, reparo do DNA, efeito do vírus, micro RNAs e alterações epigenéticas são a base do aparecimento e desenvolvimento do câncer; -Biologia do crescimento tumoral; *Origem monoclonal: única célula alterada irá gerar uma massa de crescimento anormal; *Célula sofre alteração genética ou epigenética, divide-se, ocorrem divisiões à nível exponencial, que podem metastatizar para outras regiões; *À medida que o tumor cresce, as células apresentam maior heterogeneidade celular (subclones), por conta das falhas do mecanismo de reparo e pelas alterações presentes; -Dogma central da biologia molecular; *Implica em alterações genéticas e na forma que esse DNA é expresso; -Ciclo celular; *Composto de 4 fases; ->S: síntese de DNA; ->M: mitose, divide o DNA; ->G1: etapas de controle do ciclo celular - espaço entre a mitose e a próxima síntese; ->G2: etapas de controle do ciclo celular - espaço entre a síntese e a próxima divisão; ->G0: fora do ciclo; *Níveis de controle; ->Proteínas ciclinas sintetizadas de forma cíclica e sua concentração é alterada dependendo da fase do ciclo; ->Ciclinas agem como co fatores de CDKs (quinase ciclina dependentes - proteínas constitutivas); ->CDKs só se ativam se estiverem ligadas em suas respectivas ciclinas, são específicas; ->Neoplasias podem ser diagnosticadas com a descoberta do tipo de ciclina que encontra-se alterada; ->Ciclinas aparecem de forma ordenada no ciclo celular; ->Complexo quinase ciclina dependente é regulado por inibidores específicos; ->Ponto de restrição ou de não retorno: se ultrapassado, obrigatoriamente a célula irá ciclar; -Mecanismos; *Apoptose; *Participantes do mecanismo de ação do retinoblastoma (bloqueia a proliferação); ->Ciclina D + CDK4/CDK5; ->Ciclina E + CDK2: fosforila o retinoblastoma, que solta o E2F-1, deixando acessível à ação da DNA polimerase; ->E2F-1: fator de transcrição, que se liga à região promotora - proteína muito ávida, em grande quantidade; ->Retinoblastoma (pertence a classe de gêneros supressores de tumor): proteína que se liga ao E2F-1, junto com outras substâncias, formando um complexo, que permite uma barreira física, impedindo a ligação da DNA polimerase; -Genes regulatórios do ciclo celular; *Proto-oncogenes: indutores de proliferação e diferenciação celular na célula normal; ->Por exemplo, ciclinas, E2F-1, fatores de crescimento; ->Basta um alelo alterado para a célula proliferar muito (dominante); *Oncogenes: indutores de proliferação e diferenciação celular na célula alterada; ->Por exemplo, oncoproteínas (fatores de crescimento, receptores de FC, transdutores de sinal, ativadoras da transcrição do DNA, reguladoras do ciclo celular, ligadora à proteína p53, p21 GTPase, anti-apoptose); OBS: Apoptose acontece quando há mais proteínas apoptóicas do queanti-apoptóicas; *Genes supressores de tumor (anti-oncogenes): inibem a proliferação celular, induzem a entrada na apoptose e agem no reparo do DNA; ->Regulam a transcrição di DNA e do ciclo celular; ->Regulam a transdução de sinal e a diferenciação; ->Atuam como receptores de superfície celular; ->Ligação da E-caderina (citoesqueleto); ->Recptor transmembrana (TGF-beta); ->Ação da tirosina-fosfatase; ->Diferente do que ocorre no proto-oncogene, deve ter inativação dos dois alelos para que ocorra inibição do processo de proliferação (recessivo); -Classe de genes reguladores normais; São os principais alvos do dano genético *Proto-oncogenes promotores do crescimento; *Genes supressores do tumor que inibem o crescimento/proliferação; *Genes que regulam a morte celular programada (apoptose); *Genes envolvidos no reparo de DNA; D) Alterações Genéticas na Oncogênese *RAS é um transdutor de sinal, que recebe o sinal de um receptor de fator de crescimento e ativa com a troca de um GDP em um GTP, ativando a via das MAPK e fosforilando genes importantes para o ciclo celular - é um proto-oncogênese - eventualmente, o gene que codifica a RAS sofre mutações (vira oncongênese) em exóns que a deixa sempre ativa, independentemente do fator de crescimento; ->Existe uma terapia alvo que interfere diretamente no RAS para mutações em somente determinado exóns; ->Assim, tem que fazer uma codificação do DNA para saber qual foi a mutação; -Alterações em proto-oncogênes (ativadora); 1- Mutação pontual; ... * 2- Amplificação do gene... *L-myc; *Carcinoma de pequenas células pulmonares e linfoma; 3- Translocação cromossômica; *Quebra de braço de cromossomo, um se insere no outro; … *Doubles minutes: mini cromossomos do gene amplificado; … -Alterações em genes supressores de tumor (inativadora); *Modelo de dois danos da tumorigênese; ->Esporádico; ->Familiar: maior chance de ocorrer, pois já tem um alelo inibido - retinoblastoma familiar (mutação do gene supressor de tumor RB1 - perda de função) - tumor de Wilms renal (inativação de gene supressor de tumor WT1 [fator de transcrição] envolvido na proliferação e diferenciação celular); E) Apoptose -Genes que regulam a apoptose; *Gene p53 (supressor de tumor) tem um papel crítico na manutenção da integridade do genoma; *Normalmente tem baixa expressão em todas as células… 1- p53; *Orquestra múltiplas vias da supressão tumoral; *Parada do ciclo celular; *Reparo do DNA; *Apoptose; *Inibição da angiogênese tumoral (fator inibidor); *Inibição das metástases por inibição de produção de metaloproteinases (trans-ativação de genes que bloqueiam a degradação da MEC e a repressão…); Dímeros de timiridina … Síndrome de Li-fraumeni (câncer de mama, gliomas, leucemia, e outros); Genes envolvidos no reparo do DNA; Instabilidade microssatélite; … Apenas gêmeos idênticos têm a mesma distribuicão de microssatélites; Neoplasia maligna *Infiltrativa; Riane Wanzeler de Oliveira M4 – 2016.2 Página 1
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