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Patologia Neoplasias I

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Patologia - Neoplasias I
Profa. Nathalie Canedo
A) Introdução
-Definição;
*Massa anormal de tecido cujo crescimento excede e é descoordenado dos tecidos vizinhos e persiste mesmo após cessar o estímulo que causou a transformação;
*Forma de crescimento que foge ao turnover normal das células do tecido;
OBS: Há pequenas diferenças com relação ao processo de divisão celular na classificação da neoplasia em benigna ou maligna;
*Cuidado do uso com o leigo: tumor - termo se refere a qualquer aumento de volume (lembrem do sinal cardinal nas inflamações), mas para o leigo é câncer;
-Carcinógenos e fatores predisponentes;
*Carcinógenos ambientais: substâncias presentes na planta vinca (utilizada em quimioterápicos);
*Medicamentos e hormônios;
*Agentes infecciosos e parasitários;
*Radiações ionizantes e não-ionizantes: radicais livres, por exemplo;
*Hábitos pessoais (dieta, tabagismo);
*Fatores genéticos;
*Outros;
OBS: As DNAs polimerases apresentam uma taxa de erro e de reparo, entretanto se o erro não for reparado e ela proliferar, o erro será repassado às células-filhas, proliferando as células com erro;
B) Exemplos de Neoplasias
1- Hepatocarcinoma;
*Câncer de fígado maligno;
*Causas;
->VHB e VHC;
->Aflatoxina: toxina liberada por um fungo presente no amendoim - mutação específica no gene da p53;
*Traves de hepatócitos espessadas;
*Núcleos irregulares, de formatos diferentes (pleomorfismo);
*Núcleo hipercromático, muito basófilico (mais DNA);
OBS: Em geral, quanto maior o pleoformismo, maior é o grau de malignidade da neoplasia - hipercromasia do núcleo também está associada com o grau de malignidade;
2- Carcinoma nasofaríngeo;
*Câncer maligno do epitélio da nasofaringe;
*Vírus Epstein-Barr (EBV);
*Nucléolo evidente também é indicativo de malignidade;
3- Sarcoma de Kaposi;
*Origem mesenquimal;
*Herpes vírus humano tipo 8 (HHV8);
*Formação de fendas vasculares com hemácias dentro;
*Comum em indivíduos imunodeprimidos, HIV, transplantados;
OBS: Imunossupressão está relacionada com grau de malignidade da neoplasia;
OBS: Muitas vezes a descoberta do agente etiológico da neoplasia facilita o conhecimento do grau de malignidade do tumor;
4- Câncer de cérvice uterina;
*Papiloma vírus humano (HPV);
*Células com aumento do núcleo (de forma similar à da célula basal);
*Halo claro perinuclear (efeito citopático - por HPV): atipia coilocitótica (“coilos”, buraco);
*Espessamento do epitélio: acantose;
*Invaginações em dedo de luva: papilomatose;
OBS: O diagnóstico final de HPV só pode ser feito com realização de hibridização in situ;
5- Linfoma gástrico (MALT);
*Câncer maligno de linfócitos;
*Helicobacter pylori: agente estimulante para o desenvolvimento do linfoma - tratamento com antibióticos reduz parte do tumor;
*Lesão linfoepitelial é uma das formas de diferenciar o linfoma gástrico de uma inflamação crônica (gastrite);
6- Carcinoma epidermoide;
*Câncer de tecido epitelial - pode ocorrer no pulmão também;
*Radiação ultravioleta;
*Presença de pérolas de queratina indica que apesar da neoplasia, ainda há grau de diferenciação da neoplasia;
*Origem no epitélio escamoso;
OBS: Em geral, neoplasias diferenciadas apresentam menor grau de malignidade, menos agressivas;
7- Carcinoma basocelular;
*Câncer de tecido epitelial;
*Ninho de células que parecem com as da camada basal;
*Crescimento restrito, menos infiltrativo e facilmente retirado - pouco agressivo;
*Origem no epitélio escamoso;
*Radiação ultravioleta;
*Comportamento diferenciado em relação ao anterior;
8- Melanoma;
*Câncer de melanócitos;
*Metastatiza muito - para diversos órgãos;
*Radiação ultravioleta;
*Melanócitos muito pleomórficos;
->Melanoma anaplásico (sem forma): foge ao padrão habitual da neoplasia original, muito indiferenciadas, mais agressivo, com células gigantes (que não sofreu divisão, com muitos núcleos);
9- Carcinoma escamoso de laringe;
*Fumo, bebida alcoólica (agente desengordurante - destruição do epitélio);
*Origem de epitélio escamoso;
10- Mesotelioma maligno pleural;
*Asbesto: silicato do gênero anfibólio - causa processo inflamatório;
*Cresce ao redor do pulmão e pode invadir o tecido tumoral;
*Alto grau de malignidade: aspecto heterogêneo, hemorragia, necrose, pleomorfismo;
11- Carcinoma escamoso brônquico;
OBS: O epitélio brônquico não tem epitélio escamoso, mas sim respiratório - para que ele ocorra é necessária metaplasia;
*Asbesto, fumo, arsênico, níquel, crômio;
*Surge na mucosa, cresce para dentro formando lesão vegentante (invasiva);
12- Carcinoma papilífero de tireoide;
*Radiação ionizante (comum no pós-guerra);
*Núcleos vazados (desenhado com canetinha em volta) e fendas nucleares com eixo fibrovascular (igual grão de café): importantes para definir o tratamento e diferenciar de outros tumores da tireoide;
13- Carcinoma urotelial de bexiga;
*Fumo, anilina (corante alimentar): caem na corrente sanguínea, são filtrados e acumulam na bexiga, ficando lá por um tempo mais prolongado;
C) Oncogênese
*Danos não-letais em genes regulatórios do ciclo celular normal, reparo do DNA, efeito do vírus, micro RNAs e alterações epigenéticas são a base do aparecimento e desenvolvimento do câncer;
-Biologia do crescimento tumoral;
*Origem monoclonal: única célula alterada irá gerar uma massa de crescimento anormal;
*Célula sofre alteração genética ou epigenética, divide-se, ocorrem divisiões à nível exponencial, que podem metastatizar para outras regiões;
*À medida que o tumor cresce, as células apresentam maior heterogeneidade celular (subclones), por conta das falhas do mecanismo de reparo e pelas alterações presentes;
-Dogma central da biologia molecular;
*Implica em alterações genéticas e na forma que esse DNA é expresso;
-Ciclo celular;
*Composto de 4 fases;
->S: síntese de DNA;
->M: mitose, divide o DNA;
->G1: etapas de controle do ciclo celular - espaço entre a mitose e a próxima síntese;
->G2: etapas de controle do ciclo celular - espaço entre a síntese e a próxima divisão;
->G0: fora do ciclo;
*Níveis de controle;
->Proteínas ciclinas sintetizadas de forma cíclica e sua concentração é alterada dependendo da fase do ciclo;
->Ciclinas agem como co fatores de CDKs (quinase ciclina dependentes - proteínas constitutivas);
->CDKs só se ativam se estiverem ligadas em suas respectivas ciclinas, são específicas;
->Neoplasias podem ser diagnosticadas com a descoberta do tipo de ciclina que encontra-se alterada;
->Ciclinas aparecem de forma ordenada no ciclo celular;
->Complexo quinase ciclina dependente é regulado por inibidores específicos;
->Ponto de restrição ou de não retorno: se ultrapassado, obrigatoriamente a célula irá ciclar;
-Mecanismos;
*Apoptose;
*Participantes do mecanismo de ação do retinoblastoma (bloqueia a proliferação);
->Ciclina D + CDK4/CDK5;
->Ciclina E + CDK2: fosforila o retinoblastoma, que solta o E2F-1, deixando acessível à ação da DNA polimerase;
->E2F-1: fator de transcrição, que se liga à região promotora - proteína muito ávida, em grande quantidade;
->Retinoblastoma (pertence a classe de gêneros supressores de tumor): proteína que se liga ao E2F-1, junto com outras substâncias, formando um complexo, que permite uma barreira física, impedindo a ligação da DNA polimerase;
-Genes regulatórios do ciclo celular;
*Proto-oncogenes: indutores de proliferação e diferenciação celular na célula normal;
->Por exemplo, ciclinas, E2F-1, fatores de crescimento;
->Basta um alelo alterado para a célula proliferar muito (dominante);
*Oncogenes: indutores de proliferação e diferenciação celular na célula alterada;
->Por exemplo, oncoproteínas (fatores de crescimento, receptores de FC, transdutores de sinal, ativadoras da transcrição do DNA, reguladoras do ciclo celular, ligadora à proteína p53, p21 GTPase, anti-apoptose);
OBS: Apoptose acontece quando há mais proteínas apoptóicas do queanti-apoptóicas;
*Genes supressores de tumor (anti-oncogenes): inibem a proliferação celular, induzem a entrada na apoptose e agem no reparo do DNA;
->Regulam a transcrição di DNA e do ciclo celular;
->Regulam a transdução de sinal e a diferenciação;
->Atuam como receptores de superfície celular;
->Ligação da E-caderina (citoesqueleto);
->Recptor transmembrana (TGF-beta);
->Ação da tirosina-fosfatase;
->Diferente do que ocorre no proto-oncogene, deve ter inativação dos dois alelos para que ocorra inibição do processo de proliferação (recessivo);
-Classe de genes reguladores normais;
São os principais alvos do dano genético
*Proto-oncogenes promotores do crescimento;
*Genes supressores do tumor que inibem o crescimento/proliferação;
*Genes que regulam a morte celular programada (apoptose);
*Genes envolvidos no reparo de DNA;
D) Alterações Genéticas na Oncogênese
*RAS é um transdutor de sinal, que recebe o sinal de um receptor de fator de crescimento e ativa com a troca de um GDP em um GTP, ativando a via das MAPK e fosforilando genes importantes para o ciclo celular - é um proto-oncogênese - eventualmente, o gene que codifica a RAS sofre mutações (vira oncongênese) em exóns que a deixa sempre ativa, independentemente do fator de crescimento;
->Existe uma terapia alvo que interfere diretamente no RAS para mutações em somente determinado exóns;
->Assim, tem que fazer uma codificação do DNA para saber qual foi a mutação;
-Alterações em proto-oncogênes (ativadora);
1- Mutação pontual;
...
*
2- Amplificação do gene...
*L-myc;
*Carcinoma de pequenas células pulmonares e linfoma;
3- Translocação cromossômica;
*Quebra de braço de cromossomo, um se insere no outro;
…
*Doubles minutes: mini cromossomos do gene amplificado;
…
-Alterações em genes supressores de tumor (inativadora);
*Modelo de dois danos da tumorigênese;
->Esporádico;
->Familiar: maior chance de ocorrer, pois já tem um alelo inibido - retinoblastoma familiar (mutação do gene supressor de tumor RB1 - perda de função) - tumor de Wilms renal (inativação de gene supressor de tumor WT1 [fator de transcrição] envolvido na proliferação e diferenciação celular);
E) Apoptose
-Genes que regulam a apoptose;
*Gene p53 (supressor de tumor) tem um papel crítico na manutenção da integridade do genoma;
*Normalmente tem baixa expressão em todas as células…
1- p53;
*Orquestra múltiplas vias da supressão tumoral;
*Parada do ciclo celular;
*Reparo do DNA;
*Apoptose;
*Inibição da angiogênese tumoral (fator inibidor);
*Inibição das metástases por inibição de produção de metaloproteinases (trans-ativação de genes que bloqueiam a degradação da MEC e a repressão…);
Dímeros de timiridina
…
Síndrome de Li-fraumeni (câncer de mama, gliomas, leucemia, e outros);
Genes envolvidos no reparo do DNA;
Instabilidade microssatélite;
…
Apenas gêmeos idênticos têm a mesma distribuicão de microssatélites;
Neoplasia maligna
*Infiltrativa;
Riane Wanzeler de Oliveira M4 – 2016.2	 Página 1

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