16 Quimiocinas

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Faculdade de Medicina da Universidade do Porto 
Regulação e Amplificação da reacção imunológica : 
 – Citocinas e Quimiocinas 16 -11- 06 
Imunologia 2006/2007 8 páginas 
 
 
� Citocinas: características gerais 
Citocinas – pequenas moléculas proteicas (<30kDa), produzidas por 
leucócitos e células estruturais, envolvidas na diferenciação das células 
imunocompetentes e na regulação dos mecanismos efectores das respostas 
imune e inflamatória. Têm, em regra, uma semivida plasmática curta o que 
condiciona a sua acção a uma distância curta, contudo, esta acção pode se 
fazer sentir por via autócrina, parácrina e até endócrina. 
O efeito de uma dada citocina resulta de uma cascata biológica de 
acontecimentos: 
 
 
 
 
Características das citocinas: 
– Pleiotropia – uma mesma citocina pode ter várias acções em contextos 
biológicos diferentes 
– Redundância – várias citocinas podem exercer a mesma acção 
– Sinergismo – várias citocinas podem cooperar para uma acção final 
comum 
– Antagonismo – a acção de uma citocina pode anular e contrariar o efeito 
de outra 
 
 
Produção da 
citocina 
Interacção com o 
receptor na célula-alvo 
Transdução 
do sinal 
 Estimulo 
Activação/Bloqueio 
de genes 
Efeito 
Biológico 
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� Classificação estrutural das citocinas: 4 famílias 
– Classe I – família das hematopoietinas (ex: IL-4) 
– Classe II – família do interferão 
– Classe III – famíla do factor de necrose tumoral (TNF) 
– Classe IV – família das quimiocinas 
� Receptores das citocinas: 5 famílias 
– Receptores da Superfamília das imunoglobulinas – apresentam 4 
domínios conservados de cisteína e um domínio sxws-triptofano-serina – 
figura 1A 
– Receptores da Classe I (hematopoietinas) – figura 1B 
– Receptores da Classe II (interferão) – figura 1C 
– Receptores da Classe III (TNF) – figura 1D 
– Receptores das quimiocinas – ligados a proteínas G 
 
 
 
 
 
 
 
Dentro dos receptores das citocinas da classe I, encontramos várias 
subfamílias: 
– Subfamília GM-CSF – apresentam uma cadeia β comum, responsável 
pela transdução do sinal, e uma cadeia α diferente, responsável pela 
interacção com a molécula. 
– Subfamília IL-6r – possuem uma unidade glicoproteica gp130. 
– Subfamília IL-2r – apresentam uma cadeia γ comum. 
Os receptores das citocinas apresentam sempre duas cadeias de domínios 
citoplasmáticos, cada uma das quais ligada a uma Janus Kinase (figura 2A). 
A ligação da citocina ao receptor provoca a sua dimerização, o que leva à 
junção das duas janus kinases (JAKs); estas vão-se activar reciprocamente 
e fosforilar o receptor (figura 2B). Os factores de transcrição (STATs) ligam-
A) B) C) D) 
 
Figura 1 – receptores das citocinas 
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se ao receptor dimerizado e fosforilado sendo, também eles, fosforilados 
pelas JAKs (figura 2C). Os STATs fosforilados dimerizam e são translocados 
para o núcleo onde vão induzir a transcrição de dados genes (figura 2D). 
 
 
 
 
 
 
 
 
� Classificação funcional das citocinas: 
Funcionalmente, as citocinas são classificadas consoante a sua participação 
na imunidade inata (ex. IL-1; IL-6; IFN-β) ou na imunidade adaptativa (ex. 
IL-2; IL-4; IL-5; IFN-γ). 
� Quimiocinas: características gerais 
Quimiocinas – superfamília de pequenas moléculas proteicas (8-16kDa) 
com elevada homologia, que controlam selectiva e especificamente a 
adesão, quimiotaxia e activação leucocitária, estando, por isso, envolvidas 
quer na inflamação, quer na homeostasia e desenvolvimento orgânico. São 
as responsáveis pela regulação de todo o processo dinâmico de trânsito 
celular. As quimiocinas são produzuidas essencialmente por monócitos e 
macrófagos, e também por células estruturais, células endoteliais e 
fibroblastos. 
� Classificação das quimiocinas: 
Estruturalmente, as quimiocinas possuem, no meio da molécula, ligações 
dissulfuradas, que fazem ponte entre dois pares de cisteínas. A classificação 
é feita tendo em conta o número de aminoácidos existentes no 1º e no 2º 
resíduos de cisteína; assim estão definidas quatro subfamílias: 
Figura 2 – transdução do sinal 
A) B) C) D) 
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– Subfamília α ou CXC– 1 aminoácido – a maioria são pró-inflamatórias e a 
quimiotaxia depende dos receptores a que se ligam. 
– Subfamília β ou CC– nenhum aminoácido – a maioria são pró-
inflamatórias e, tipicamente, induzem inflamação crónica e inflamação 
alérgica. 
– Subfamília δ ou CX3C– 3 aminoácidos - representada pela fractalcina, 
quimiotáctica para mononucleares. 
– Subfamília γ ou XC– 2 aminoácidos – representada pela linfotactina, 
quimiotáctica para linfócitos T e células dendríticas. 
� Receptores das quimiocinas: 4 famílias 
Os receptores das quimiocinas pertencem à superfamília dos receptores de 
sinalização intracelular acoplados a proteínas G (GTP-binding), com 7 
domínios transmembranares ligados por 3 ansas intracitoplasmáticas e 3 
ansas extracitoplasmáticas. Os receptores das quimiocinas partilham até 
90% da sequência de aminoácidos e dividem-se em quatro famílias 
(figura 3): 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
– Receptores da família α ou CXCR – são 5 subtipos (CXCR1-5), e estão 
envolvidos em funções diferentes – CXCR1-3 estão envolvidos na resposta 
inflamatória, enquanto CXCR4-5 ; dentro da família α das quimiocinas 
encontramos subtipos que se vão ligar aos diferentes CXCRs: 
Figura 3 – subfamílias das quimiocinas (x representa os aminoácidos entre os dois resíduos 
de cisteína) e seus receptores 
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– As CXC ELR+ (IL-8, GRO, NAP-2) ligam-se aos CXCR1 e CXCR2, 
expressos nos polimorfonucleares; tipicamente, induzem a 
inflamação aguda – chamada de leucócitos. 
– As CXC ELR- (IP-10, Mig, I-TAC – proteínas induzidas pelo 
interferão) ligam-se ao CXCR3, expresso em linfócitos T activados, 
monócitos e NK; tipicamente, induzem a inflamação crónica. 
– Os receptores CXCR4 e CXCR5 são ligandos para factores derivados 
do estroma, responsáveis por guiar as células B até ao gânglio 
linfático. 
– Receptores da família β ou CCR – são 9 subtipos (CCR1-9), e estão 
envolvidos essencialmente na inflamação (CCR1,2,3,5,8) e na regulação do 
trânsito celular (CCR4,6,7,9). 
– Receptores da família δ ou CX3CR – actuam na ancoragem dos leucócitos 
ao endotélio. 
– Receptores da família γ ou XCR – actua na chamada de células T. 
A expressão dos receptores das quimiocinas podem ser constitutiva ou 
induzida e o mesmo receptor pode ligar-se a várias quimiocinas (figura 4). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A ligação das quimiocinas aos receptores é uma ligação de alta afinidade e, 
da activação das proteínas G resulta o desenrolar de cascatas de segundos 
mensageiros intracelulares, culminando na entrada de cálcio, na 
mobilização de microtúbulos e na activação celular (figura 5). 
Figura 4 – redundância dos 
receptores das quimiocinas 
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� Quimiocina e a doença (alguns exemplos) 
– Os agonistas do CCR5 estão envolvidos na imunidade TH1 – alterações 
disfuncionais do CCR5 condicionam doenças auto-imunes. 
– Os agonistas do CCR8 estão envolvidos na imunidade TH2 – alterações 
disfuncionais do CCR8 condicionam doenças alérgicas. 
– Os ligandos para a IL-8 podem estar envolvidos em fenómenos de 
sépsis. 
– Os ligandos do CXCR3 estão envolvidos na inflamação crónica e na 
regeição aos transplantes. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Figura 6: associações entre quimiocinas, seus receptores e doenças 
Figura 5 – funcionamento dos receptores dasquimiocinas 
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� HIV: 
O receptor CXC-R4 é expresso nas células T naive, onde funciona como 
co-receptor para o HIV nas células CD4+ permitindo a sua infecção. 
O CC-R5 (receptor para as quimiocinas β) é expresso na linhagem 
macrofágica (as β quimiocinas actuam no recrutamento de monócitos e 
macrófagos) e funciona também como co-receptor para o HIV, mas 
para os macrófagos, que, neste caso, agem como reservatórios de 
vírus, permitindo a sua difusão pelo organismo. 
Indivíduos com polimorfismos CC-R5 (figura 7) que alteram a 
funcionalidade deste receptor apresentam uma extraordinária 
resistência à infecção por HIV e à progressão da doença. 
 
 
 
 
 
 
 
 
� Asma: 
A migração eosinofílica pulmonar característica da asma alérgica 
ocorre, essencialmente, à custa de quimiocinas produzidas pelas 
células epiteliais e pelos macrófagos (estas induzidas pelo interferão). 
A invasão por células TH2 deves-se à expressão de ligandos para os 
receptores CCR3,4,8 e CXCR4, levando a uma perpetuação da resposta 
inflamatória – resposta inflamatória crónica. 
A IL-3 encontra-se no centro de um conjunto de eventos relacionados 
na asma alérgica (figura 8), através da actuação: 
– sobre as células epiteliais aumentando a produção de muco e 
levando a produção de eotoxina, quimiotática para eosinófilos; 
 Figura 7: polimorfismos CC-R5 e resistência ao HIV 
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– sobre os fibroblastos, induzindo a produção de fibronectina; 
– sobre o músculo liso, induzindo broncoconstrição. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
� Esclerose Múltipla: 
A chamada de macrófagos e de células T depende igualmente da 
expressão de diversas quimiocinas. 
 
 
 
 
 
E pronto, já está!! Não foi assim tão difícil.... não é das coisas mais agradáveis do 
mundo mas também não é nenhum bicho de sete cabeças...... Espero que a aula te 
seja útil e que, já agora, te inscrevas para desgravar outra!! E, de preferência, fá-lo 
rapidamente!! Beijos grandes e boa sorte a todos, 
 Ana Isabel Penas 
 Figura 8 – fisiopatologia da asma 
 IL-3