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CARLOS FERNANDO SANTANA COSTA NEOPLASIA MAMÁRIA EM CANÍDEOS E FELÍDEOS DOMÉSTICOS CENTRO UNIVERSITÁRIO FMU SÃO PAULO 2008 CARLOS FERNANDO SANTANA COSTA NEOPLASIA MAMÁRIA EM CANÍDEOS E FELÍDEOS DOMÉSTICOS Trabalho de conclusão de curso apresentado ao programa de graduação em Medicina Veterinária, das Faculdades Metropolitanas Unidas, como requisito parcial para obtenção do título de médico veterinário. Orientadora: Profª Aline Machado De Zoppa CENTRO UNIVERSITÁRIO FMU SÃO PAULO 2008 Costa, NEOPLASIA MAMÁRIA EM FELÍDEOS E CANÍDEOS DOMÉSTICOS / Carlos Fernando Santana Costa. – São Paulo: Faculdades Metropolitanas Unidas, 2008. 47f; ilustração. 1. Neoplasia mamária. 2. cão. 3. Gatos I. Carlos Fernando Santana Costa. II. Neoplasia Mamária em canídeos e felídeos domésticos. Carlos Fernando Santana Costa NEOPLASIA MAMÁRIA EM CANÍDEOS E FELÍDEOS DOMESTICOS Trabalho de conclusão de curso apresentado ao programa de graduação em Medicina Veterinária, das Faculdades Metropolitanas Unidas, como requisito parcial para obtenção do título de médico veterinário. Orientadora: Profª Aline Machado De Zoppa Defendido e aprovado em _____ de dezembro de 2008, pela banca examinadora constituída pelos professores: __________________________________________________ Profa. Ms. Aline Machado de Zoppa FMU - Orientadora __________________________________________________ Prof. Ms. Carlos Ausgusto Donini FMU __________________________________________________ M. V. Jamara Alves Siqeira Hospital Veterinário - FMU Agradecimentos Agradeço a todos aqueles que de alguma forma ajudaram no desenvolver deste trabalho. A minha orientadora professora Aline Machado De Zoppa, por me auxiliar no desenvolver do projeto e pela sua paciência, dedicação e vocação em ensinar com prazer naquilo que faz. A minha esposa Jane Moreira Costa que esteve ao meu lado em todos os momentos, sempre me aconselhando e ajudando em tudo a seu alcance. E em especial, a minha mãe Edna Soares Santana Costa por sempre me incentivar e investir em meus estudos, pois afinal, sem ela não estaria aqui hoje. SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO............................................................................................................ 10 2. EPIDEMIOLOGIA..................................................................................................... 11 3. ETIOLOGIA................................................................................................................ 11 4. PATOGENIA............................................................................................................... 12 5. ASPECTO CLÍNICO.................................................................................................. 14 6. DIGNÓSTICO............................................................................................................. 15 6.1. Exame clínico............................................................................................................. 15 7. TRATAMENTO CIRÚRGICO................................................................................. 17 7.1. Conduta pré-operatória............................................................................................... 18 7.2. Anatomia cirúrgica..................................................................................................... 19 7.3. Técnica cirúrgica........................................................................................................ 19 7.4. Plastia em feridas incisadas após exérese de neoplasias cutâneas.............................. 20 7.5. Cuidados e complicações pós-operatórios.................................................................. 21 8. QUIMIOTERAPIA..................................................................................................... 21 8.1. Doses e duração.......................................................................................................... 24 8.2. Classificação dos quimioterápicos.............................................................................. 26 8.3. Protocolos quimioterápicos........................................................................................ 30 8.3.1. Para caninos............................................................................................................. 30 8.3.2. Para felinos.............................................................................................................. 33 8.4. Medidas de proteção em quimioterapia...................................................................... 35 9. TRATAMENTO DA DOR ONCOLÓGICA EM PEQUENOS ANIMAIS.......................................................................................................................... 36 10. ELETROQUIMIOTERAPIA................................................................................... 39 11. PROGNÓSTICO....................................................................................................... 42 12. PROFILAXIA............................................................................................................ 44 13. CONCLUSÃO............................................................................................................ 45 14. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA....................................................................... 46 LISTA DE QUADROS Quadro 1 Relação entre peso e superfície corporal em cães................................................ 24 Quadro 2 Relação entre peso e superfície corporal em gatos............................................... 25 Quadro 3 Esquema para administração de doxorrubicina em cães...................................... 30 Quadro 4 Esquema para administração de doxorrubicina e ciclofosfamida em cães........... 31 Quadro 5 Esquema para administração de doxorrubicina, vincristina e ciclofosfamida (VAC I) em cães................................................................................................... 32 Quadro 6 Esquema para administração de doxorrubicina, ciclofosfamida e vincristina (VAC II) em cães.................................................................................................. 33 Quadro 7 Esquema para administração de doxorrubicina em gatos..................................... 34 Quadro 8 Esquema para administração de doxorrubicina e ciclofosfamida em gatos......... 34 LISTA DE FIGURAS Figura 1 Paciente canino, Doberman, fêmea de 9 anos de idade apresentando um espessamento de pele com eritema e aspecto inflamatório nas mamas...................... 13 Figura 2 Imagem evidenciando o edema nos membros pélvicos no paciente canino, doberman, de 10 anos de idade................................................................................... 13 Figura 3 Paciente felino, sem raça definida, fêmea de 12 anos de idade com formação mamária de 10 centímetros de diâmetro, de consistência firme, aderida e ulcerada....................................................................................................................... 14Figura 4 Radiografia latero-lateral de região torácica de um paciente canino, fox paulistinha, fêmea de 15 anos com metástase pulmonar............................................ 17 Figura 5 Realização da plastia em V na mastectomia simples. Incisão em formato geométrico (triangulo)................................................................................................ 21 Figura 6 Dermorrafia utilizando plastia em V ou Y................................................................. 21 Figura 7 Aplicação de pulso elétrico com eletrodo de agulhas................................................. 41 Figura 8 Vasos linfáticos e linfonodo axilar próprio corados pelo azul de metileno................ 44 RESUMO COSTA, C. F. S. NEOPLASIA MAMÁRIA EM FELÍDEOS E CANÍDEOS [Mammary neoplasia in canines and felines]. 2008. 47f. Trabalho de conclusão de curso de graduação em Medicina Veterinária das Faculdades Metropolitanas Unidas, São Paulo, 2008. A neoplasia mamária é uma enfermidade que se desenvolve principalmente em fêmeas idosas não castradas. Estudos demonstraram que os tumores de mama em cães e gatos estão relacionados com a produção de hormônios femininos reprodutivos. Embora vários tipos de neoplasias possam se desenvolver em região mamária, os tipos mais comuns são os adenomas e os carcinomas mamários. Essas formações podem não ser notadas pelos proprietários por um longo período de tempo, ou até mesmo serem achadas no exame clínico de uma consulta. O diagnóstico é realizado através da somatória de anamnese, exame físico e exames complementares, porém somente o exame histopatológico da formação confirma o diagnóstico. Embora a intervenção cirúrgica seja atualmente o tratamento mais utilizado para neoplasias mamárias, ainda há a quimioterapia e radioterapia, que podem ser associados ao tratamento cirúrgico com a finalidade de evitar recidivas em casos de neoplasias muito agressivas. Estudos recentes comprovaram a eficácia da eletroquimioterapia, que pode ser escolhida quando os tratamentos convencionais não estão obtendo respostas favoráveis. No entanto, sabe-se que a castração precoce, antes da puberdade, reduz muito a probabilidade de desenvolvimento de neoplasias mamárias no animal senil. Palavras chave: neoplasia mamária, cães, gatos ABSTRACT COSTA, C. F. S. MAMMARY NEOPLASIA IN CANINES AND FELINES [Neoplasia mamária em canídeos e felídeos]. 2008. 47f. Trabalho de conclusão de curso de graduação em Medicina Veterinária das Faculdades Metropolitanas Unidas, São Paulo, 2008. The mammary neoplasia is a disease that develops primarily in older females not castrated. Studies have shown that breast tumors in dogs and cats are related to the production of female reproductive hormones. While several types of cancer can develop in the breast region, the most common types are the tumors and breast carcinomas. These formations can desapercebido pass by the owners for a long period of time, or even be found in a clinical examination of a consultation. The diagnosis is made through a summation of history, physical examination and diagnostic tests, but only the test of histopathologic training will confirm the diagnosis. Although the intervention surgery is currently the most widely used treatment for breast cancer, there is still the chemotherapy and radiotherapy, which may be associated with surgical treatment in order to avoid relapses in cases of very aggressive cancers. Recent studies have shown great effectiveness of eletroquimioterapia, which can be chosen when conventional treatments are not getting favorable responses. However, it is known that early castration before puberty, reduces much the probability of developing breast cancer in animals senile. Key words: mammary neoplasia, dogs, cats INTRODUÇÃO A oncologia veterinária é uma especialidade do ramo que vêem desenvolvendo nos últimos tempos. Este se deve por razão da observação do número crescente dos casos de pacientes com doença oncológica pelas clínicas veterinárias. Acredita-se que esse aumento ocorreu por causa da melhoria nos tratamentos de doenças e na dieta mais balanceada dos animais de companhia somado a um melhor acesso a serviços médicos veterinários. Com isso, os animais passam a obter uma maior expectativa de vida, que por conseqüência, aumenta a incidência do desenvolvimento de doenças geriátricas, principalmente as neoplasias. Dentre as neoplasias que se desenvolve nos animais, uma das mais comuns é a neoplasia de glândula mamária. Embora a remoção cirúrgica da formação quase sempre é a primeira escolha no tratamento, há uma variedade de terapias, que é escolhido através da situação clínica de cada animal. Este trabalho tem por objetivo mostrar, através de levantamento bibliográfico, quais os procedimentos novos disponíveis para o diagnóstico e tratamento de neoplasia mamária em pequenos animais. A grande maioria dos casos atendidos na clínica cirúrgica, durante o estágio obrigatório, foi de tumores de mama, o que despertou o interesse no estudo do assunto com maior profundidade e de apresentar este trabalho. 2. EPIDEMIOLOGIA Tumores mamários são muito comuns em cães e gatos, sendo que em cães a grande maioria são benignos, e em gatos, geralmente apresentam-se de forma agressiva e maligna (MORRIS; DOBSON, 2007, p. 185). Aproximadamente trinta e cinco à cinqüenta por cento dos tumores mamários caninos e noventa por cento dos tumores mamários felinos são malignos (FOSSUM, 2008, p.729). É o segundo tumor mais comum em cães, e o mais comum em cadelas, acometendo com maior frequência animais idosos (média de dez anos), inteiros ou que foram esterilizados após o terceiro estro. Em felinos, ocorre com menos frequência, mas ainda é o terceiro mais comum dentre todos os tumores. Atinge os felinos idosos (média de dez a doze anos), inteiros e a raça siamês têm um maior risco que as outras raças (BOJRAB, 2005, p. 425). Animais que recebem progestágenos, com o objetivo de suprimir o estro são mais susceptíveis à doença (cerca de setenta por cento das cadelas com tratamento prolongado com progestágenos apresentaram tumor de mama benigno). De modo geral, tumores mamários são raros em machos e animais jovens de ambos os sexos (NELSON; COUTO, 2006, p. 847). 3. ETIOLOGIA Estudos indicam que a neoplasia mamária está relacionada com a produção de hormônios femininos estrógenos e progesterona nas espécies canina e felina. O risco em adquirir a neoplasia mamária está relacionado ao número de ciclos estrais das cadelas, isto é, sabe-se que a probabilidade de adquirir o tumor mamário quando castradas antes do primeiro cio (antes da puberdade), diminui drasticamente a quase zero por cento. Gatas inteiras tem mais chance de desenvolver o tumor quando comparado com gatas castradas antes da puberdade. Quarenta a setenta por cento dos tumores mamários caninos, apresentaram receptores de estrógenos e/ou progesterona, mas os tumores malignos tendem a ser negativos para presença desses receptores. Em gatas, há baixa concentração de receptores de progesterona e dez por cento dos tumores apresentam-se positivos para receptores de estrógenos. Devido a essa relação dos hormônios reprodutivos com o desenvolvimento de tumores mamários, sabe-se que o uso de progestágenos, como por exemplo, o acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol e acetato de cloromadinona, pode aumentar os riscos de adquirir a neoplasia mamária benigna. Em gatos, o uso de progesteronapode aumentar o risco de desenvolvimento de formações benignas ou malignas (MORRIS; DOBSON, 2007, p. 185). 4. PATOGENIA A glândula mamária é constituída de ductos epiteliais e alvéolos situados entre tecido conectivo estromal. Ao redor dos alvéolos encontram-se as células mioepiteliais, sendo que, tumores que se desenvolvem de tecidos epiteliais são caracterizados como, simples (apenas elementos epiteliais) ou complexos (elementos epiteliais e mioepiteliais). Podem ocorrer outros tumores em região de glândula mamária, embora não sejam estritamente mamários como, por exemplo, lipoma ou mastocitoma. Outras doenças encontradas na região, que fazem parte do diagnóstico diferencial, são a hiperplasia lobular e a hiperplasia fibroepitelial da glândula mamária (MORRIS; DOBSON, 2007, p. 185). Os tumores são caracterizados como benignos (semelhante ao tecido de origem) ou malignos (diferenciado do tecido de origem). Dentre os tumores benignos mais encontrados destacam-se, os adenomas simples, adenomas complexos (tumores benignos mistos – fibroadenomas) ou mesenquimais benignos. Os adenomas simples podem ser classificados como lobular, quando originados do epitélio alveolar ou como papilomas intraductais caso seja derivado do epitélio do ducto. Tumores benignos, geralmente não são invasivos e nem sofrem metástases, no entanto há tendência de desenvolver tumores múltiplos e de recidivas ocorrerem no mesmo grupo ou em grupos diferentes de glândulas mamárias, após a excisão do tumor primário (JONES et al., 2000, p. 1214). Dentre os tumores malignos, o mais frequente são os carcinomas, mas também podem ser encontrados alguns tumores mistos (carcinossarcomas) e com menor frequência os sarcomas (MORRIS; DOBSON, 2007, p. 186). Os adenocarcinomas podem ser classificados como papilares, tubulares, lobulares, cirrosos, adenocantomas, medulares. Esses tipos podem estar acompanhados de proliferação concomitante de células mioepiteliais cercadas por uma matriz condromucinosa, nesse caso é denominado carcinoma complexo, sendo que na ausência dessa característica é denominado carcinoma simples (JONES et al., 2000, p. 1216). Alguns tumores mamários malignos não apresentam recorrência ou se espalham após cirurgia (FOSSUM, 2008, p.730). Os carcinomas inflamatórios são carcinomas pouco diferenciados com um extenso infiltrado celular mononuclear e polimorfonuclear. Em alguns casos, torna-se difícil diferenciar uma mastite de um carcinoma inflamatório no exame físico ou por citologia. Esses tumores crescem rapidamente, invadindo os vasos linfáticos subcutâneos e causando intenso edema, inflamação e dor. O animal apresenta anorexia, prostrado e perda de peso. O tumor normalmente é pouco demarcado, firme, geralmente ulcerado, e pode acometer as duas cadeias mamárias (Figura 1). Pode ocorrer secundariamente a oclusão ou a infiltração linfática, extensos linfedema dos membros (Figura 2). A coagulação intravascular disseminada e a metástase torácica são comuns em cães com esse tipo de tumor (FOSSUM, 2008, p.730). Figura 1 - Paciente canino, doberman, fêmea de 9 anos de idade apresentando um espessamento de pele com eritema e aspecto inflamatório nas mamas. Fonte: http://www.ufrgs.br/favet/revista/342/artigo670.pdf Acessado em 12/11/2008. Figura 2 - Imagem evidenciando o edema nos membros pélvicos no paciente canino, doberman, de 10 anos de idade. Fonte: http://www.ufrgs.br/favet/revista/34-2/artigo670.pdf Acessado em 12/11/2008. 5. ASPECTO CLÍNICO Os tumores se desenvolvem com maior frequência em mamas inguinais e mamas abdominais caudais em cadelas, sendo que em gatas as mamas torácicas são mais acometidas. Podem ser únicos ou múltiplos, normalmente palpáveis como nódulos discretos ou formações dentro das glândulas mamárias. Podem aderir a pele superficial, a musculatura e estar ou não ulcerados (MORRIS; DOBSON, 2007, p. 187). O tamanho é muito variável de poucos milímetros a muitos centímetros e concomitante, os linfonodos inguinais e/ou axilares podem estar aumentados, caso uma metástase tenha ocorrido (NELSON; COUTO, 2006, p. 847). Em muitos casos, uma formação pequena está presente há vários anos, e de repente, aumenta rapidamente de tamanho. Este aumento está associado ao estímulo do estro, e o rápido crescimento neoplásico ocorre ao mesmo tempo em muitas ocasiões, com o desenvolvimento de metástases que se espalham por via linfática (FEITOSA, 2008, p.321). Os tumores mamários em felinos não são tão bem delimitados quanto nos cães. São firmes e geralmente ulcerados (Figura 3). A mastectomia bilateral é recomendada para remover os tumores mamários em felinos, pois procedimentos menos radicais realizados nessas ocasiões levam a reincidência local (FOSSUM, 2008, p.730). Figura 3 - Paciente felino, sem raça definida, fêmea de 12 anos de idade com formação mamária de 10 centímetro de diâmetro, de consistência firme, aderida e ulcerada. Fonte: http://juhhazevedo.wordpress.com/2008/07/26/o-caso-da-bolinha/ Acessado em 12/11/2008. 6. DIAGNÓSTICO O diagnóstico baseia-se no conjunto de informações obtidas através de uma boa anamnese, exame físico (observação e palpação principalmente) e exames complementares tais como a citologia da formação e biópsias (FEITOSA, 2008, p.321). As raças caninas onde o tumor mamário é mais frequente incluem os poodle, fox terriers, airedales terriers, dachshund, e raças esportivas (pointer, retrievers, setters, spaniels) (FOSSUM, 2008, p.730). 6.1. Exame clínico Antes de realizar o exame físico das glândulas mamárias, é importante conhecer algumas informações sobre o animal, tais como espécie, raça, nome, registro hospitalar, idade, peso e eventuais particularidades. Na anamnese, procura-se resgatar todo o histórico reprodutivo do animal, perguntar sobre quantos partos a fêmea já teve, se os partos foram normais ou distócicos, sobre cirurgias anteriores ou exames realizados, sobre o aparecimento e duração dos sinais clínicos, uso ou não de anti-concepcionais, sobre tratamentos realizados e evolução (FEITOSA, 2008, p.322). Muitas vezes os proprietários vêm se queixando de uma ou várias formações em mamas, ou pode até mesmo ser um achado acidental durante exame físico de rotina (BIRCHARD; SHERDING, 1998, p. 235). O exame físico das glândulas mamárias inicia-se com a inspeção do paciente, onde se observa a coloração da pele, a presença de lesões, secreções, o número e o tamanho das mamas. A palpação fica mais fácil de ser realizada com o animais em decúbito lateral e deve iniciar-se das glândulas aparentemente sadias para as visivelmente alteradas. Todos os pares de glândulas devem ser palpados (FEITOSA, 2008, p.322). A maioria das formações são móveis, mas ocasionalmente estão fixadas ao músculo ou a fáscia subjacente. As formações podem ser sésseis ou pedunculadas, sólidas ou císticas, ulceradas ou cobertas por pele e pêlos. Os carcinomas inflamatórios normalmente são ulcerados. O aumento dos linfonodos axilares e inguinais pode ser palpado (FOSSUM, 2008, p.731). Presume-se ser uma neoplasia mamária através da associação da anamnese, histórico do animal e exame físico, no entanto devemos diferenciar de hipertrofia mamária e mastite. A citologia por aspiração com agulha fina da formação, pode indicar se a formação é ou não neoplásica, porém nem sempre é fácil a interpretação. Indica-se a citologia por aspiração com agulha fina para acessar linfonodos regionais em suspeita de metástases (MORRIS; DOBSON, 2007, p. 189). Normalmente, a biópsia que vai confirmar o diagnóstico é realizada junto com a excisão da formação como parte do procedimento de tratamento. Antes da excisão cirúrgica, um exame radiográfico da região torácica em três projeções (latero-lateraldireita e esquerda e ventro-dorsal), têm que ser realizado para observar a presença de metástase pulmonar (Figura 4) (NELSON; COUTO, 2006, p. 847). No exame histopatológico, cada formação deve ser avaliada histologicamente, pois diferentes tipos de tumores podem ocorrer em um mesmo animal (FOSSUM, 2008, p.731). Caso haja alguma suspeita de acometimento de linfonodos inguinais a ultra-sonografia abdominal será indicada para procura de metástases em linfonodos sublombares e vísceras abdominais (BOJRAB, 2005, p. 426). Em casos de claudicação e/ou edema de membros é necessário realizar radiografia da área afetada em busca de metástase óssea (BIRCHARD; SHERDING, 1998, p. 235). Exames laboratoriais como hemograma completo, perfil bioquímico e urinálise, embora não sejam específicos para neoplasia mamária, trazem informações importantes para identificar problemas geriátricos e síndromes paraneoplásicas concomitantes (FOSSUM, 2008, p.731). Figura 4 - Radiografia latero-lateral de região torácica de um paciente canino, fox paulistinha, fêmea de 15 anos com metástase pulmonar. Fonte: Imagem do arquivo do HOVET-FMU, 2008 7. TRATAMENTO CIRÚRGICO Em gatos devido à maioria das neoplasias serem agressivas recomenda-se tratamento radical (MORRIS; DOBSON, 2007, p. 189). A excisão permite o diagnóstico histológico e pode ser realizada com objetivo de ser curativa, melhorar a qualidade de vida ou alterar a progressão da doença. Os carcinomas inflamatórios devido a sua agressividade, a cirurgia não tem valor como medida paliativa ou para controle da doença. A escolha da técnica cirúrgica vai depender do tamanho do tumor, localização, consistência, estado do paciente e preferência do cirurgião. Se a excisão completa não for possível com uma única cirurgia, um segundo procedimento deve ser realizado três a quatro semanas após a retirada dos pontos de sutura da primeira intervenção cirúrgica, esse período permite a reparação e o relaxamento da pele que foi esticado (FOSSUM, 2008, p.731). A ovariectomia pode ser realizada na mesma intervenção cirúrgica para excisão do tumor, no entanto deve ser realizada antes da mastectomia, com o objetivo de evitar que células tumorais caiam na cavidade tumoral. Embora a ovariectomia não vá prevenir futuro desenvolvimentos de tumores mamários, evita doenças uterinas (piometra, metrite) e elimina a influência de hormônios reprodutivos sobre os tumores existentes (FOSSUM, 2008, p.731). A lumpectomia ou mastectomia parcial é a excisão de uma formação e margem de tecido mamário grosseiramente normal, esta é indicada para procedimentos de biópsia, ou formações menores do que meio centímetro de diâmetro, encapsuladas e não invasiva., No entanto, o extravasamento de leite e linfa do tecido mamário para dentro da ferida, pode causar inflamação pós-operatória e desconforto. A mastectomia simples é a excisão de uma glândula inteira que contenha o tumor esta indicada quando acomete a região central da glândula ou maior parte dela. Esse procedimento evita complicações pós-operatórias causadas por extravasamento de leite e linfa. A mastectomia regional compreende a excisão da glândula acometida e das glândulas adjacentes, quando múltiplos tumores aparecem nas glândulas adjacentes na cadeia mamária ou quando às formações se encontram entre duas glândulas (FOSSUM, 2008, p.731). Para realização da mastectomia unilateral completa devemos considerar anatomia presumida da drenagem linfática da glândula mamária acometida. Os linfonodos inguinais são excisados como parte da mama inguinal, no entanto, os linfonodos axilares somente serão removidos se estiverem aumentados ou demonstrarem células neoplásicas ao exame citológico (BOJRAB, 2005, p. 426). A mastectomia bilateral pode ser realizada quando várias formações estiverem presentes nas duas cadeias mamárias. Há necessidade de se planejar o fechamento da pele, pois em alguns casos pode ser extremamente difícil ou impossível, tornando a mastectomia unilateral mais aconselhável (FOSSUM, 2008, p.731). 7.1. Conduta pré-operatória Formações ulceradas e infectadas devem ser tratadas com compressas quentes e antibióticos por vários dias antes da cirurgia, com o objetivo de reduzir a inflamação e permitir uma avaliação mais precisa da margem de segurança do tumor. A antibioticoterapia somente é indicada para pacientes muito debilitados ou aqueles com evidências de infecção. A tricotomia deve ser realizada em todo o abdômen ventral e o tórax caudal. É muito frequênte formações serem identificadas após a tricotomia (FOSSUM, 2008, p.732). 7.2. Anatomia cirúrgica Na espécie canina normalmente estão presentes cinco pares de glândulas mamárias. Nos felinos, há apenas quatro pares de glândulas. As artérias e veias epigástricas superficiais caudais irrigam as glândulas caudais, e originam-se da artéria pudenda externa, próximo ao linfonodo inguinal superficial. A mama torácica cranial é irrigada pelos quarto, quinto e sexto vasos e nervos cutâneos lateral e ventral e ramos dos vasos torácicos laterais. As mamas torácicas caudais são irrigadas pelos sexto e sétimo vasos e nervos cutâneos e ramos dos vasos epigástricos superficiais craniais, estes por sua vez irrigam a mama abdominal cranial e a pele sobre o músculo reto abdominal. Os linfonodos axilares drenam as três glândulas craniais e os linfonodos inguinais drenam as duas glândulas caudais, entretanto há comunicações linfáticas entre as glândulas e através da linha média (FOSSUM, 2008, p.732). 7.3. Técnica cirúrgica Faz-se uma incisão elíptica ao redor da(s) glândula(s) mamária(s) acometida(s), no mínimo um centímetro distante do tumor, evitando incisar o tecido mamário. Controla-se a hemorragia superficial com eletrocoagulação, pinças hemostáticas e/ou ligaduras. Realiza-se uma excisão em bloco elevando uma das extremidades da incisão e dissecando o tecido subcutâneo da fascia peitoral até o reto abdominal. Remove-se o tecido adiposo e o(s) linfonodo(s) inguinal(is) junto com a glândula mamária inguinal. O linfonodo axilar não está incluído na ressecção em bloco das glândulas torácicas. Retira-se a fascia quando o tumor acometer o tecido subcutâneo. Quando houver acometimento da musculatura abdominal, a excisão deve incluir uma porção da parede abdominal (FOSSUM, 2008, p.733). A dissecção com a tesoura é realizada até que os vasos principais da glândula sejam encontrados, a artéria epigástria superficial cranial e a artéria epigástrica superficial caudal são ligados. Lava-se a ferida cirúrgica e avalia-se o remanescente. Divulciona-se a pele das bordas da ferida e avançamos em direção ao centro da ferida, utilizando suturas móveis. Se o espaço morto for muito grande pode-se fixar um dreno para evitar formação de seroma. O tecido subcutâneo poderá ser aproximado com suturas contínuas ou descontinuas, utilizando- se fio de sutura absorvível monofilamentoso 3-0 ou 4-0. Realiza-se a sutura de pele com fio inabsorvível monofilamento 3-0 ou 4-0, ou com grampos. Uma bandagem circunferencial para comprimir o espaço morto e absorver os fluídos pode ser utilizada. Tais bandagens devem ser trocadas diariamente nos primeiros dois a três dias, ou quantas vezes forem necessárias para manter a ferida seca. Deve-se avaliar a ferida quanto à presença de inflamação, edema, seroma, deiscência de sutura e necrose (FOSSUM, 2008, p.734). 7.4. Plastia em feridas incisadas após exérese de neoplasias cutâneas Como na maioria das vezes, a intervenção cirúrgica é o método de tratamento mais eficiente nas neoplasias, pode ocorrer falha cutânea resultante do procedimento cirúrgico o que requer o manejo aberto da ferida e/ou a sua reconstrução. Perdas cutâneas extensas após procedimentos cirúrgicos, podem causar ao animalum comprometimento anâtomo-funcional de uma região do corpo além da perda da estética, por esse motivo a cirurgia reconstrutiva, que utiliza flaps, enxertos e plastias cutâneas, muitas vezes, representa oportunidade única para o reparo cirúrgico após a ressecção de lesões de pele, tumores ou quando é necessária uma reconstrução mais extensa. A cirurgia reconstrutiva é utilizada para fechar os defeitos secundários de traumatismos, corrigir ou melhorar anormalidades congênitas ou após remoção de neoplasia, proporcionando uma disposição estética e restabelecimento da função do tecido lesionado. Entre os recursos disponíveis, pode-se preferir fechar os defeitos grandes ou irregulares com incisões de relaxamento ou técnicas de plastia, como por exemplo, V-Y plastia (Figura 5 e 6) ou Z-plastia. A plastia em duplo M que pode ser considerada duplo V, reduz o comprimento da excisão e a quantidade de tecido removido comparada à excisão fusiforme. A plastia em V pode ser usada para reparar o defeito da pele deixado pela mastectomia bilateral de glândulas torácicas. É importante ressaltar, que as plastias têm por intenção retirar a neoplasia com margem de segurança, diminuindo as chances de recidivas e melhorar o prognóstico, sendo assim, a reconstrução cirúrgica deve agir de modo a corrigir anatômica e fisiologicamente o tecido, preservando estruturas importantes. Logo, a cirurgia reconstrutiva pode ser indicada em feridas incisas, sendo uma técnica efetiva de fácil execução e baixo custo quando comparada a cicatrização por segunda intenção. (MONTEIRO et al., 2007, p.40). Figura 5 – Realização da plastia em V na mastectomia simples. Incisão em formato geométrico (triangulo). Fonte: MONTEIRO, Vanda L. C., 2007. Figura 6 – Dermorrafia utilizando plastia em V ou Y. Fonte: MONTEIRO, Vanda L. C., 2007. 7.5. Cuidados e complicações pós-operatórios As complicações pós-operatórias associadas à mastectomia incluem a formação de seroma, a deiscência de suturas e o edema de um ou de ambos os membros pélvicos. O seroma pode ser tratada através do uso de compressas úmidas e mornas. A deiscência de sutura será tratada como feriada séptica, e cicatrizada por segunda intenção. O edema de membros pélvicos será manejado com compressas mornas, diuréticos e o tempo, pois deve-se a ausência temporária de drenagem linfática (BOJRAB, 2005, p. 429). 8. QUIMIOTERAPIA A quimioterapia é o tratamento farmacológico dos tumores que envolve aplicação sistêmica ou regional de fármacos capazes de destruir as células neoplásicas ou interromper a proliferação destas. No entanto, estes fármacos não são seletivos na destruição exclusiva de células tumorais, já que a maioria desses agentes farmacológicos atuam em um ou mais estágios do ciclo celular. As células e os tecidos com maiores taxas de divisão são mais afetados. A administração dos quimioterápicos leva em consideração um equilíbrio dinâmico entre atividades citotóxicas tumoral máxima e a toxicidade aceitável para os tecidos normais do paciente (RODASKI; NARDI, 2008, p. 20). A quimioterapia pré-operatória é utilizada quando o tratamento quimioterápico é a primeira escolha. É indicada para reduzir o tamanho dos tumores localmente invasivos, permitir a ressecção mais segura da neoplasia, e evita o uso de cirurgias mutiladoras. É vantajosa no tratamento imediato das micrometástases provavelmente presentes no momento do diagnóstico, não retardando o tratamento sistêmico até a conclusão de um esquema de radioterapia de várias semanas ou até que haja recuperação total da ressecção cirúrgica do tumor primário. A quimioterapia adjuvante é empregada após a eliminação loco-regional do tumor pela cirurgia ou radioterapia. Normalmente é utilizada para o controle de micrometástases em potencial, em pacientes que apresentam riscos de moderado a grande, de recidivas ou metástase. A quimioterapia paliativa consiste na utilização de fármacos antineoplásicos como única forma de tratamento para uma neoplasia avançada. O paciente apresenta lesões metastáticas em vários locais, nos quais, o tratamento loco-regional através da cirurgia ou irradiação não permitirão o controle da neoplasia. Logo o objetivo desta terapia é apenas aumentar a sobrevida do paciente. A fase de indução da quimioterapia tem por objetivo provocar a remissão da neoplasia, geralmente, dura cerca de quatro semanas, onde o paciente recebe doses mais altas de quimioterápicos em um menor intervalo de tempo entre as seções. A fase de manutenção é a continuação de um protocolo quimioterápico, porém com menos intensidade, utilizada para manter a remissão neoplásica após uma terapia de indução (RODASKI; NARDI, 2008, p. 26). A via de administração oral é utilizada normalmente para quimioterápicos de boa absorção gastrintestinal e pouco irritativos a mucosa, em pacientes livres de episódios eméticos. A via intravenosa é a mais utilizada e a mais segura quanto a obtenção de níveis séricos do fármaco e sua absorção. No entanto, necessita de cuidados especiais, principalmente com os fármacos vesicantes, ou seja, capazes de ocasionar inflamação intensa e necrose tecidual quando aplicados no espaço extravascular. Nesta via podemos administrar medicações em bolus ou sob infusão contínua, sendo a escolha dependente do fármaco e do vaso sanguíneo escolhido. Quando optar-se por infusão contínua deve-se diluir o fármaco em cloreto de sódio 0,9%. As vias intramuscular e subcutânea têm seu uso restrito devido a dermatotoxicidade local provocada pela maioria dos agentes quimioterápicos e pela absorção mais lenta (RODASKI; NARDI, 2008, p. 27). A resposta parcial à quimioterapia vai ocorrer quando houver redução igual ou superior a cinqüenta por cento do tecido tumoral. Esta resposta pode ser subdivida em mínima (redução inferior a cinqüenta por cento do tamanho do tumor), e máxima (redução superior a cinqüenta por cento, porém sem regressão completa). Para que haja resposta completa, o tumor deve desaparecer nos exames físicos e nas avaliações através dos exames radiográficos, ultrassonográficos, de tomografia e ressonância magnética, num período mínimo de quatro semanas. A doença é considerada progressiva quando há um aumento do volume do tumor igual ou maior a vinte e cinco por cento, ou quando há o surgimento de novas lesões. Considera-se a doença estável quando não há nenhuma alteração do tecido tumoral ou quando o tamanho for menor que a resposta parcial. No entanto a doença estável nem sempre indica que o tumor não responde ao tratamento, pois muitos tumores volumosos podem sofrer necrose ou fibrose com destruição acentuada das células tumorais viáveis, mas com pouca ou nenhuma modificação das suas dimensões (RODASKI; NARDI, 2008, p. 27). A resistência dos quimioterápicos pode ter origem nas mutações espontâneas ou provocadas, sendo que quanto maior o tumor, maior é a probabilidade de surgirem células quimiorresistentes. A resistência a múltiplos fármacos ocorre quando um tumor torna-se resistente a vários quimioterápicos estruturalmente distintos. Atualmente foi identificado um gene causador de resistência a múltiplos fármacos e seu produto protéico (glicoproteína P), que causa eliminação de vários quimioterápicos do espaço intracelular dos tecidos neoplásicos (RODASKI; NARDI, 2008, p. 28). A poliquimioterapia é a utilização de mais de um agente citostático combinados. As células cancerosas são capazes de sofrer mutações, e desenvolver resistência aos quimioterápicos. Para retardar esse mecanismo de resistência e obter melhores respostas ao tratamento é indicada a utilização de mais de um quimioterápico no tratamento. A poliquimioterapia pode ser uma tentativa de tratamento antitumoral a todas as células resistentes, sem aumentar a toxicidade aos tecidos normais. A poliquimioterapiasomente não é indicada para tratamento de tumores, cujo agente é comprovadamente eficaz quando usado de forma isolada, como por exemplo, a utilização de sulfato de vincristina utilizado isoladamente para o tratamento de tumor venéreo transmissível. Para a poliquimioterapia são escolhidos medicamentos de diferentes classes, a fim de atingir as subpopulações de células oncóticas em divisão e repouso. A associação de quimioterápicos exerce efeito aditivo ou sinérgico. O efeito aditivo é a somatória dos benefícios obtidos com o emprego isolado do fármaco, e o sinergismo ocorre quando um fármaco potencializa o efeito farmacêutico do outro. Com isso pode-se diminuir as doses e conseqüentemente diminuir os efeitos tóxicos e colaterais. Normalmente devemos escolher fármacos com toxicidades distintas, de forma a evitar a sobreposição ou a adição de problemas (RODASKI; NARDI, 2008, p. 23). 8.1. Doses e duração Para que ocorra maior destruição das células tumorais, os quimioterápicos devem ser administrados em dose máxima toleradas e durante o menor tempo possível. A posologia desses medicamentos é baseada na dose máxima tolerada e precisa ser ajustada ao estado do paciente, ao estadiamento da doença ou à disfunção orgânica (RODASKI; NARDI, 2008, p. 21). A padronização para administração dos quimioterápicos é em superfície corpórea, descrita em miligramas por metro quadrado (mg/m2). Existem muitos nomogramas de fácil consulta para converter quilograma em metro quadrado (Quadro 1 e 2). Animais obesos, ou com grande acúmulo de líquidos no terceiro espaço (efusões pleurais ou acite) devem ter doses reajustadas (RODASKI; NARDI, 2008, p. 22). Quadro 1 - Relação entre peso e superfície corporal em cães. kg m2 kg m2 kg m2 kg m2 kg m2 kg m2 0,5 0,06 11 0,49 22 0,78 33 1,03 44 1,25 60 1,55 1 0,10 12 0,52 23 0,81 34 1,05 45 1,26 62 1,58 2 0,15 13 0,55 24 0,83 35 1,07 46 1,28 64 1,62 3 0,20 14 0,58 25 0,85 36 1,09 47 1,30 66 1,65 4 0,25 15 0,60 26 0,88 37 1,11 48 1,32 68 1,68 5 0,29 16 0,63 27 0,90 38 1,13 49 1,34 70 1,72 6 0,33 17 0,66 28 0,92 39 1,15 50 1,36 72 1,75 7 0,36 18 0,69 29 0,94 40 1,17 52 1,41 74 1,78 8 0,40 19 0,71 30 0,96 41 1,19 54 1,44 76 1,81 9 0,43 20 0,74 31 0,99 42 1,21 56 1,48 78 1,84 10 0,46 21 0,76 32 1,01 43 1,23 58 1,51 80 1,88 Fonte: RODASKI; NARDI, 2008 Quadro 2 - Relação entre peso e superfície corporal em gatos. kg m2 kg m2 kg m2 kg m2 kg m2 0,1 0,022 1,6 0,137 4,0 0,252 6,4 0,345 8,8 0,426 0,2 0,034 1,8 0,148 4,2 0,260 6,6 0,352 9,0 0,433 0,3 0,045 2,0 0,159 4,4 0,269 6,8 0,360 9,2 0,439 0,4 0,054 2,2 0,169 4,6 0,277 7,0 0,366 9,4 0,445 0,5 0,063 2,4 0,179 4,8 0,285 7,2 0,373 9,6 0,452 0,6 0,071 2,6 0,189 5,0 0,292 7,4 0,380 9,8 0,458 0,7 0,079 2,8 0,199 5,2 0,300 7,6 0,387 10,0 0,464 0,8 0,086 3,0 0,208 5,4 0,307 7,8 0,393 0,9 0,093 3,2 0,217 5,6 0,315 8,0 0,400 1,0 0,100 3,4 0,226 5,8 0,323 8,2 0,407 1,2 0,113 3,6 0,235 6,0 0,330 8,4 0,413 1,4 0,125 3,8 0,244 6,2 0,337 8,6 0,420 Fonte: RODASKI; NARDI, 2008 O intervalo entre as aplicações depende da toxicidade dos quimioterápicos nos tecidos normais, sendo que, nos fármacos imunossupressores, a leucopenia e a trombocitopenia podem ser observadas através de hemogramas realizados entre o nono e o décimo dia após inicio de tratamento. O intervalo necessário para assegurar a recuperação efetiva da atividade da medula óssea ou de outros efeitos tóxicos também pode permitir a recuperação e o repovoamento das células tumorais residuais. Com objetivo de amenizar os problemas de toxicidade com um único medicamento e de diminuir as chances do surgimento de células tumorais resistentes, é indicada a poliquimioterapia (RODASKI; NARDI, 2008, p. 23). Um proprietário bem informado e interessado é de grande importância na decisão para o tratamento com quimioterapia, pois devem estar cientes das opções terapêuticas, da toxicidade dos fármacos e dos benefícios esperados com o tratamento. Apesar de não ser possível prever com exatidão a evolução de qualquer tumor maligno, pode-se tranqüilizar o proprietário ao enfatizar que cada mês que passa, depois do tratamento bem sucedido da neoplasia primária, aumentam as chances de cura do paciente, além de diminuir a possibilidade de recorrência do tumor. É importante lembrar sempre que o objetivo da quimioterapia ou de outra modalidade de tratamento para os pacientes oncológicos portadores de tumores malignos é prolongar o tempo de sobrevida com qualidade de vida (RODASKI; NARDI, 2008, p. 29). 8.2. Classificação dos quimioterápicos Os quimioterápicos atuam sobre um ou mais componentes do ciclo celular, promovendo efeitos como evitar a síntese do DNA através do bloqueio da disponibilidade dos precursores de nucleotídeos de purina e pirimidina, causar lesão no DNA com a formação de ligações cruzadas com os grupos alquílicos instáveis, impedir a transcrição do DNA através da ligação direta do medicamento ao DNA e interromper o processo de mitose através da ligação da tubulina, impedindo a formação do fuso mitótico. Sendo assim o tempo de duração entre um ciclo celular e outro é importante para programar as várias sessões do tratamento. O ciclo celular não é constante e exato para os tecidos ou animais, este depende de condições como idade e estimulação hormonal. O ciclo de vida de uma célula é dividido em duas fases, uma interfase (período sem divisão) e uma fase mitótica (período de divisão). Na interface ocorre a replicação do material genético, que na fase de mitose é distribuído igualmente para as células filhas. O ciclo celular é subdivido por meio de estágios. O estágio G1 representa o período se caracteriza por uma intensa síntese de RNA e proteínas, aumento do citoplasma celular. Nesta fase o citoplasma dividido durante a mitose, se refaz. Este período pode durar horas, meses ou anos, em tecidos de rápida renovação o estágio G1 é curto. O estágio S representa o período de síntese, que se inicia com o aumento da quantidade de DNA polimerase e RNA e duplica o seu DNA. O DNA da célula é dividido ao meio e cada nucleotídeo serve de molde para a síntese de uma nova molécula de DNA. O estágio G2 representa o período de tempo adicional para o crescimento celular, neste momento a célula realiza uma completa replicação do DNA antes da mitose. Ocorre uma discreta síntese de RNA e proteínas essenciais para o inicio da mitose. O estágio M (mitose) é o processo de divisão celular, dividido em quatro fases, a prófase, metáfase, anáfase, telófase. E o estágio G0 corresponde a fase adicional de repouso celular (RODASKI; NARDI, 2008, p. 36). Os quimioterápicos são classificados conforme a sua especificidade pelo ciclo celular, sua estrutura química e sua função em nível celular. Podem ser inespecíficos de fase (atuam sobre as células independendo da fase) ou específicos de fase (atuam em uma ou mais fases do ciclo celular). Esses fármacos são divididos em várias categorias, constituído de agentes alquilantes, antimetabólicos, fármacos naturais, antibióticos antitumorais, hormônios e antagonistas hormonais, enzimas e outros fármacos (RODASKI; NARDI,2008, p. 37). Os agentes alquilantes interagem com o DNA pré-formado, com RNA e com as proteínas. O principal efeito é sobre as células na fase G1 ou mitose, e em doses altas pode haver efeito citotóxico em G0. Esse grupo é constituído pelos derivados da mostarda nitrogenada (clorambucil, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano), os derivados da etilamina (tiotepa), alquil sulfonados (bulsulfano), nitrosuréias (carmustina, lomustina, semustina), triazenos (dacarbazina) e sais metálicos (cisplatina e carboplatina) (RODASKI; NARDI, 2008, p. 38). Os alcalóides (fármaco natural) extraídos da planta Pervinca (Vinca Rósea Linn), são agentes específicos do ciclo celular, que inibem o processo de mitose, pois possuem a capacidade de ligar-se a tubulina e bloquear o efeito da proteína de polimerizar-se em microtúbolos. Com a destruição do aparelho mitótico a divisão celular é interrompida na metáfase (são fármacos específicos de estágio M). Nessa categoria encontra-se a vincristina, vimblastina e os derivados sintéticos. Formações tratadas com esses fármacos tem predisposição à resistência, devido aos alcalóides serem alvos preferenciais para a glicoproteína P (RODASKI; NARDI, 2008, p. 39). Os antibióticos são sintetizados através da fermentação de fungos com atividade antimicrobiana, com propriedades citotóxicas. São antibióticos antitumorais como a doxorrubicina e a daunorrubicina, no entanto seu uso clínico é limitado por seu efeito colateral, uma toxicidade cardíaca dose dependente e irreversível. A epirrubicina é um fármaco que vem sendo estudado como um agente de menor efeito colateral e maior atividade antitumoral. Esses antibióticos são capazes de se intercalarem com o DNA prejudicando a síntese de DNA e RNA. O comprometimento da produção de DNA é responsável pela enzima topoisomeraze II ou pela produção de radicais livres. Esses citostáticos atuam no estágio S do ciclo celular (RODASKI; NARDI, 2008, p. 40). Os medicamentos mais utilizados nos protocolos para o tratamento quimioterápico de neoplasia mamária em cães e gatos incluem a ciclofosfamida, o sulfato de vincristina e a doxorrubicina. A ciclofosfamida é um quimioterápico que atua inibindo a síntese e divisão do DNA, sendo um fármaco de ciclo celular não especifico, mais utilizado em associação com outros fármacos. É utilizada em vários protocolos para o tratamento de linfomas, leucemias, hemangiosarcomas, sarcomas de tecidos moles, sarcomas de células cinoviais, tumores orais, neoplasias mamárias, carcinomas de tireóide e tumor venéreo transmissível. Em felinos é associado a doxorrubicina para o controle de micrometástases, após exérese de neoplasia mamária. Sua metabolização ocorre no fígado pela ação da enzima fosfomidase, o que deve ser considerado quando o animal for portador de hepatopatias e bilirrubina total elevada. Sua excreção é urinária, sendo que sua dose deve ser reduzida quando a concentração sérica de creatinina do animal ultrapassar 2mg/dl. Seus efeitos colaterais são principalmente hematológicos, gastrintestinais, urológicos e dermatológicos. Dos efeitos hematológicos, a leucopenia ocorre entre o oitavo e o décimo quarto dia após o inicio da terapia, a recuperação medular ocorre dez dias após o NADIR (tempo transcorrido entre a aplicação do quimioterápico e a ocorrência do menor valor de contagem de leucócitos). O uso crônico da medicação pode provocar severa imunossupressão, levando até a aplasia de medula óssea. Os principais efeitos gastrintestinais incluem êmese, diarréia e anorexia. Dos efeitos colaterais urológicos, a cistite hemorrágica estéril ocorre pela irritação direta da mucosa vesical provocada pela acroleína, esse efeito é mais freqüente em cães, após administração intravenosa. Com o uso crônico pode levar a desenvolvimento de tumores de bexiga urinaria. Apesar de não frequente alguns pacientes podem apresentar alopecia e pigmentação, como efeito colateral dermatológico. Esse fármaco é contra-indicado para animais com severa imunossupressão e aqueles que apresentaram hipersensibilidade a tratamentos anteriores. Não deve ser administrado a animais gestantes, filhotes e durante os oito primeiros dias após a cirurgia. Evita-se o medicamento em pacientes que desenvolveram cistite hemorrágica (RODASKI; NARDI, 2008, p. 43). O Sulfato de vincristina atua impedindo a metáfase, ao se ligar com proteínas dos microtúbulos (estes são necessários para formação dos fusos mitóticos e mitose celular). A vincristina se adere também as plaquetas, leucócitos e outros tecidos ricos em tubulinas. Inibe a utilização do acido glutâmico, comprometendo a síntese das purinas, no ciclo do acido cítrico e formação de uréia. Esse fármaco pode ser associado a ciclofosfamida e prednisona para tratar linfossarcomas, leucemia linfocítica crônica, leucemia linfoblástica aguda, sarcomas de tecido mole, mastocitomas e adenocarcinomas mamários de cães e gatos. É excretado principalmente na bile, com metabolização hepática, o que requer reajustes nas doses quando utilizada em pacientes hepatopatas. Seus principais efeitos colaterais envolvem alterações hematológicas, neurológicas, gastrintestinais e dermatológicas. A toxicidade é dose-dependente em cães, a mielossupressão (leucopenia) é baixa, pois as células do sangue raramente sofrem alterações. A supressão da medula óssea pode ocorrer quando o fármaco for associado a L-asparaginase, pode ocorrer neutropatia periférica, observando-se paresia, diminuição da propriocepção, íleo adinâmico e constipação. Anorexia, náusea, êmese, estomatite, disfagia, alopecia também podem estar presentes. Quando aplicado fora do vaso sanguíneo promove necrose tecidual, devido a sua ação vesicante. Maior cautela quando aplicação desse fármaco for realizada em animais com doenças hepáticas, leucopenia, infecção bacteriana ou doença neoromuscular pré-existente (RODASKI; NARDI, 2008, p. 93). A doxorrubicina é um antibiótico antitumoral (antraciclina) derivado de culturas de Streptomyces peucetius. Impede a síntese do DNA e RNA, sendo um agente de ciclo celular não específico. Pode ser usado em tratamentos monoquimioterápicos ou poliquimioterápicos. As enfermidades mais tratadas com esse medicamento são os linfomas, sarcomas osteogênicos, carcinoma testicular, hemangiosarcoma, carcinoma de tireóide, carcinoma de células escamosas e adenocarcinoma mamário. Esse medicamento é metabolizado no fígado e excretado principalmente na bile (50%), fezes e urina. Promove vários efeitos colaterais, o que requer um maior monitoramento dos pacientes que recebem administração desse quimioterápico. Seus principais efeitos colaterais envolvem alterações hematológicas, gastrintestinais, cardiocirculatórias, dermatológicas e renais. Ocorre leucopenia, anemia, e trompocitopenia, com nadir de sete a dez dias e recuperação medular vinte e um dias após a ultima aplicação. Um hemograma completo deve ser efetuado no décimo dia após o inicio da terapia e antes de cada sessão. Quando os neutrofilos estiverem em uma concentração menor que 2000/ul, a terapia deve ser suspensa até que o número de células sanguíneas volte ao normal. Pode ocasionar anorexia, náusea, êmese, colite e perda de peso. A cardiotoxicidade em cães é representada por uma cardiomiopatia congestiva, dose-dependente. Essa toxicidade se caracteriza por liberação de radiais livres, provocando arritmias, taquiarritmias, congestão cardíaca e morte. A doxorrubicina causa degranulação de mastócitos nos tecidos cardíacos, liberando histamina que provoca lesão no miocárdio e conseqüentemente causa disfunção cardíaca. Tais lesões podem progredir por muitas semanas após a descontinuidade do fármaco. Essa complicação pode ser diagnosticada através da avaliação ultra-sonográfica, no entanto, o melhor método de monitoração dessa toxicidade é através de biopsia de miocárdio, que não érealizada em medicina veterinária. Pode ocorrer alopecia, principalmente em poodle e cockers. Esse fármaco tem ação vesicante, que requer cuidados na sua administração. A nefrotoxicidade ocorre principlamente em gatos com alterações do tipo glomerulopatia e fibrose intersticial. Em cães promove alteração na cor da urina, que fica avermelhada. É contra-indicado o uso desse quimioterápico em pacientes com mielossupressão ou com cardiomiopatia pré-existente. Com objetivo de previnir os efeitos colaterais são realizadas aplicações prévias de anti-histamínicos e corticóides, principalmente quando as aplicações são repetidas. Nos casos de comprometimento hepático, suspende-se ou diminui-se a dose do quimioterápico (RODASKI; NARDI, 2008, p. 113). 8.3. Protocolos quimioterápicos O tratamento quimioterápico para neoplasia mamária em cães e gatos pode ser utilizado de forma pré-operatória, pós-operatória ou paleativa, dependendo do tamanho, infiltração, e tipo do tumor. Existem inúmeros protocolos propostos em literatura para o tratamento da neoplasia mamária canina e felina, de acordo com RODASKI; NARDI (2008, p. 181), os protocolos mais utilizados incluem o uso da doxirrubicina, ciclofosfamida e vincristina. 8.3.1. Para caninos Doxorrubicina (monoquimioterapia): Posologia: Doxorrubicina: - 30mg/m2 (intravenosa), para cães com mais de dez quilos; - 25mg/m2 (intravenos), para cães com menos de dez quilos; Difenidramina: - 1mg/kg (intramuscular), antes da administração de doxorrubicina; Sufametoxazol trimetoprina: - 10 a 20mg/kg (por via oral), a cada doze horas, durante oito dias. Esquema para administração ver Quadro 3. Quadro 3 – Esquema para administração de doxorrubicina em cães. Dia Doxorrubicina 1º X 22º repetir a aplicação de doxorrubicina, prosseguir a administração a cada três semanas, num total de três a seis sessões. Fonte: RODASKI; NARDI, 2008 Observações: A doxorrubicina tem que ser administrada após a aplicação de difenidramina; Realiza-se hemograma completo, previamente a cada tratamento. Em cães com o número de neutrófilos inferior a 2000 células/ul, suspender a quimioterapia por três a cinco dias e se o paciente estiver febril administrar antibiótico sufametoxazol trimetoprina; Realiza-se auscultação cardíaca antes de cada sessão de doxorrubicina. O exame de ecocardiograma deve ser realizado antes do inicio do tratamento e outro após quatro ciclos. A cardiotoxicidade é dose dependente acima de 250mg/m2. Doxorrubicina e ciclofosfamida Posologia: Doxorrubicina: - 30mg/m2 (intravenosa), para cães com mais de dez quilos; - 25mg/m2 (intravenosa), para cães com menos de dez quilos; - 1mg/kg (intravenosa), para cães com menos de dez quilos; Ciclofosfamida: - 50 a 150mg/m2 (intravenosa); ou 50mg/m2 (por via oral), a cada 24 horas durante 4 dias. Difenidramina: - 2mg/kg (intravenosa), dose máxima de 30mg. Sufametoxazol trimetoprina: - 10 a 20mg/kg (por via oral), a cada doze horas, durante oito dias. Esquema para administração ver Quadro 4. Quadro 4 – Esquema para administração de doxorrubicina e ciclofosfamida em cães. Dia Doxorrubicina Ciclofosfamida 1º X 2ºao 5º X 22º Repetir todo o ciclo, a cada três semanas, num total de 3 a 6 sessões. Fonte: RODASKI; NARDI, 2008 Observações: Este protocolo não é indicado para pacientes com cardimiopatias; Realiza-se exames de avaliação cardíaca antes de cada sessão; Realizar exame de hemograma completo, incluindo plaquetas, urinálise e provas bioquímicas, antes de cada sessão; Se o número de granulócitos for inferior a 3000 células/ul suspender a quimioterapia por cinco a sete dias. Administrar o antimicrobiano caso o paciente esteja febril; Este protocolo pode ser indicado como quimioterapia adjuvante após a realização da cirurgia. Vincristina, Doxorrubicina e Ciclofosfamida (VAC I) Posologia: Doxorrubicina: - 30mg/m2 (intravenosa); Vincristina: - 0,7mg/m2 (intravenosa); Ciclofosfamida: - 50 mg/m2 (por via oral), a cada 24 horas. Esquema para administração ver Quadro 5. Quadro 5 – Esquema para administração de doxorrubicina, vincristina e ciclofosfamida (VAC I) em cães. Dia Doxorrubicina Vincristina Ciclofosfamida 1º X X 8º ao 11º X 15º ao 17º X 22º Repetir todo o ciclo, num total de 6 sessões. Fonte: RODASKI; NARDI, 2008 Observações: Esta quimioterapia não é indicada para pacientes com problemas cardíacos; Realiza-se avaliação cardíaca antes de cada sessão; Realiza-se exame de hemograma completo incluindo contagem de plaquetas antes de cada sessão. Vincristina, Doxorrubicina e Ciclofosfamida (VAC II) Posologia: Vincristina: - 0,7mg/m2 (intravenosa); Doxorrubicina: - 30mg/m2 (intravenosa), para cães com mais de dez quilos; - 25mg/m2 (intravenosa), para cães com menos de dez quilos; - 1mg/kg (intravenosa), para cães com menos de dez quilos; Ciclofosfamida: - 200mg/m2 (por via oral ou intravenosa); Sulfametoxazol trimetoprima: - 10 a 20mg/kg (por via oral), a cada 12 horas durante oito dias. Esquema para administração ver Quadro 6. Quadro 6 - Esquema para administração de doxorrubicina, ciclofosfamida e vincristina (VAC II) em cães. Dia Doxorrubicina Ciclofosfamida Vincristina 1º X X 8º X 15º X 22º Repetir todo o ciclo, num total de 4 a 6 sessões. Fonte: RODASKI; NARDI, 2008 Observações: Este protocolo não é indicado para pacientes com cardimiopatias; Realiza-se exames de avaliação cardíaca antes de cada sessão; Este protocolo pode ser indicado como quimioterapia adjuvante após a realização da cirurgia; A doxorrubicina tem que ser administrada após a aplicação de difenidramina (1mg/kg, intramuscular); Esta terapia também é indicada como quimioterapia paliativa nos casos de presença de metástases ou tumores não ressecáveis. 8.3.2. Para felinos Doxorrubicina (monoquimioterapia): Posologia: Doxorrubicina: - 25mg/m2 (intravenosa) ou 1mg/kg (intravenosa), administrado em 15 a 30 minutos, após aplicação de difenidramina; Difenidramina: - 1mg/kg (intramuscular); Esquema para administração ver Quadro 7. Quadro 7 - Esquema para administração de doxorrubicina em gatos. Dia Doxorrubicina 1º X 28º repetir a aplicação de doxorrubicina, prosseguir a administração a cada quatro semanas, num total de quatro sessões. Fonte: RODASKI; NARDI, 2008 Observações: Este medicamento é nefrotóxico para felinos, recomenda-se avaliação da função renal, através da dosagem de uréia, creatinina serica e urinálise tipo I; A doxorrubicina tem que ser administrada após a aplicação de difenidramina; Realiza-se auscultação cardíaca, eletrocardiograma e ecocardiografia antes de cada sessão de doxorrubicina; Este protocolo é indicado como quimioterapia adjuvante em carcinomas mamários com objetivo de combater micrometástases em potencial. Doxorrubicina e ciclofosfamida Posologia: Doxorrubicina: - 25mg/m2 (intravenosa) ou 1mg/kg (intravenosa); Ciclofosfamida: - 100 a 150mg/m2 (intravenosa ou por via oral); Esquema para administração ver Quadro 8. Quadro 8 - Esquema para administração de doxorrubicina e ciclofosfamida em gatos. Dia Doxorrubicina Ciclofosfamida 1º X 3ºao 5º X 22º Repetir todo o ciclo, a cada três semanas, num total de três sessões. Fonte: RODASKI; NARDI, 2008 Observações: Este protocolo não é indicado para pacientes com cardimiopatias; Realizam-se exames de avaliação cardíaca antes de cada sessão; Realiza-se exame de hemograma completo, incluindo plaquetas, urinálise e provas bioquímicas, antes de cada sessão; Este protocolo podeser indicado como quimioterapia adjuvante após a realização da cirurgia; A doxorrubicina pode causar nefrotoxicidade em gatos. 8.4. Medidas de proteção em quimioterapia A exposição continua com agentes antitumorais esta associada com anormalidades cromossômicas, alterações hematológicas, lesões hepática e a maior incidência de deformidades fetais e aborto, sendo que alguns obtêm potenciais carcinogênicos. A porta de entrada desses agentes pode ser pelo contato direto com a pele, ingestão acidental e através de alimentos ou cigarros contaminados. A liberação desses agentes no ar ocorre através de aerossóis, quando se abre as ampolas na transferência de soluções e nas retiradas de ar das seringas. O manipulador também pode se expor através de fracionamento de comprimidos, tabletes, entre outros. Com o objetivo de promover proteção ambiental e pessoal nas unidades de preparação e administração desses citostáticos, o instituto nacional de câncer nos Estados Unidos, em 1975, criou diretrizes para manipulação segura desses agentes (RODASKI; NARDI, 2008, p. 287). O armazenamento deve ser feito em áreas seguras, identificadas e com acesso limitado aos técnicos treinados para manipulação desses fármacos. Esses ambientes devem obter o controle de luminosidade, temperatura, ventilação e umidade. Os fármacos devem ser armazenados em embalagens plásticas seguras ou em caixas apropriadas para evitar o extravasamento (RODASKI; NARDI, 2008, p. 289). As metodologias para preparação dos agentes antiblásticos devem ser fixadas nos locais de manipulação. Para evitar que o operador seja contaminado através da inalação ou de contato direto com a pele ou mucosas é necessário que se manipule os fármacos em capela de fluxo laminar vertical classe II, evitando assim contaminação ambiental e pessoal. O operador deve estar adequadamente protegido com avental longo de material descartável e com baixa permeabilidade, estes aventais devem ser descartados dentro da área de preparação (os aventais laváveis podem expor os funcionários da lavanderia aos efeitos deletérios dos quimioterápicos). Usar óculos de proteção, gorros, máscara com filtro (a máscara cirúrgica não oferece proteção adequada para prevenir a contaminação com os quimioterápicos) e luva de látex (devem ser livres de talco, pois essas partículas, contaminadas pelos citotásticos, podem ser inaladas facilmente). A diluição e aspiração dos quimioterápicos devem ser realizadas, respeitando o equilíbrio das pressões de dentro e fora do frasco, com objetivo de dispersar aerossóis no local de trabalho, para isso é indicado o uso de um quimiodispensador entre a seringa e a ampola, o qual promove um equilíbrio de pressão e evita a liberação de aerossóis. O excesso de medicação que eventualmente for aspirado deve retornar ao próprio frasco do quimioterápico. Quando utilizar ampolas, estas devem ser inclinadas em direção oposta ao corpo, envoltas em gaze ou algodão umedecidos em álcool e finalmente quebradas, promovendo absorções de aerossóis pela gaze com álcool e diminui a possibilidade de ocorrer lesões na pele com o vidro da ampola. Todo material utilizado para preparação dos fármacos e proteção de quem os manuseia deve ser descartado em embalagens apropriadas, seladas e devidamente identificadas, e encaminhadas para a incineração. Finalmente a lavagem das mãos após a preparação dos quimioterápicos remove resíduos destes, evitando contaminação pessoal e ambiental (RODASKI; NARDI, 2008, p. 290). 9. TRATAMENTO DA DOR ONCOLÓGICA EM PEQUENOS ANIMAIS Trabalhos atuais foram realizados com o objetivo de conscientizar médicos veterinários de que a dor de origem neoplásica é um fator biológico, que pode causar conseqüências estressantes ao animal, levando à imunossupressão, retardo na cicatrização de feridas, aceleração de processos patológicos e desfavorecer seu prognóstico. A dor é responsável por desencadear eventos para defesa da vida do indivíduo, exercendo função protetora, porém em certas ocasiões pode causar sofrimento extremo a um animal. Estudos comprovam os benefícios do uso de analgésicos, liberando substâncias deletérias do organismo e melhorando a recuperação do mesmo reduzindo a morbidade e a mortalidade (YOSHIOKA et al, 2007, p. 26). A dor é classificada em dor aguda e dor crônica. A dor aguda é aquela que desaparece durante um período esperado de recuperação do organismo. Já a dor crônica é aquela existente a mais de três meses, ou que ultrapassa o período usual de recuperação esperada para a causa desencadeante da dor. Muitas vezes na dor crônica o fator casual pode já não estar mais atuante ou não ser passível de remoção, sendo um exemplo importante à dor oncológica. A dor pode não ser causada propriamente pelo tumor, podendo ser secundária a evolução da própria patologia, aos procedimentos terapêuticos e de procedimentos de diagnóstico. A dor se diferencia em três tipos nos pacientes humanos com câncer: somática, viceral e neuropática. A dor somática pode ser causada por metástases ósseas, dor pós-cirúrgica ou dor músculo-esquelética, esse tipo de dor geralmente é localizada. A dor viceral é resultado da inflamação, compressão, distensão ou estiramento da víscera em decorrência do crescimento do tumor. A dor neuropática é resultado do acometimento do sistema nervoso central ou periférico ou ambos, devido à compressão ou infiltração do tumor, ou da lesão causada pela cirurgia, radiação ou quimioterapia. A importância da distinção do tipo de dor é fundamental para o estabelecimento da melhor estratégia de seu tratamento (YOSHIOKA et al, 2007, p. 28). O animal com dor apresenta alteração em seu comportamento incluindo agressividade ou submissão, isolamento ou desinteresse com relação ao ambiente, perda do comportamento de saudação, depressão, estupor, agitação, inquietação, anorexia, insônia, alteração da expressão facial e vocalização. No exame físico pode-se encontrar sinais como salivação, midríase, taquicardia e taquipnéia, ou achados mais específicos que ajudam a localizar a origem da dor, como edema, claudicação, sensibilidade à palpação e à manipulação, bem como identificação de áreas com hiperalgesia (resposta dolorosa exagerada a um estímulo nocivo) ou alodinia (dor provocada por estímulos que normalmente não a causariam). A postura do corpo pode estar alterada para proteger uma região lesada o animal pode recusar-se a deitar. No entanto, é necessário considerar o estado geral desses animais, pois animais muito debilitados são incapazes de expressar esses comportamentos, nesses casos não deve ser interpretado como paciente que não tem dor (YOSHIOKA et al, 2007, p. 30). A avaliação da dor é importante tanto para o controle da causa dolorosa, quanto para o controle da dor e do sofrimento. O proprietário tem que estabelecer uma escala de quantificação da dor que o animal sente em sua residência, visando avaliação álgica longitudinal e ajustes constantes nas doses necessárias ao controle do paciente. Os instrumentos para mensurar a dor podem ser uni ou multidimensionais. Destacam-se entre as escalas unidimensionais, a Escala Visual Numérica, graduada de zero a dez, a Escala Visual Descritiva e a Escala Visual Analógica. No entanto, a experiência dolorosa é um evento muito mais amplo, que não se resumindo apenas a intensidade (YOSHIOKA et al, 2007, p. 30). O tratamento é baseado no tipo de dor que o animal apresenta, utilizando fármacos que inibem os impulsos aferentes no cérebro ou medula espinhal (opióides), outros que interrompem diretamente a condução do impulso (anestésicos locais), ou prevenindo a sensibilização do nociceptor que acompanha o processo inflamatório (antiinflamatórios não- esteróides). A farmacoterapia analgésica baseia-se em uma seqüência terapêutica que se tornou conhecida como escala analgésica.A escala analgésica deve ser instituída sempre que a queixa de dor for crônica. Esse protocolo é baseado em três passos principais, esses passos representam uma seqüência crescente na potência dos analgésicos utilizados. A mudança de um passo para o outro ocorre devido a uma analgesia inadequada, decorrida pelo aumento da dor quando há progressão da doença e aos efeitos colaterais dos medicamentos. O primeiro passo inclui o uso de analgésicos antiinflamatórios não-esteróides, indicado para o controle da dor de pequena e média intensidade, usados como analgésico para reduzir a resposta inflamatória da periferia. Estes podem ser suspensos devido aos seus efeitos adversos (ulceração do tratograstrintestinal, intolerância, inibição da agregação plaquetária, inibição da motilidade uterina, reações de hipersensibilidade). Dentre os mais utilizados incluem o carprofeno, meloxicam, flunixim meglumine, paracetamol e dipirona. Estes são indicados para dor causada por metástases ósseas, dores musculares, infiltração de músculos. Se a dor não for aliviada e for moderada inicia-se o segundo passo da escala analgésica, que consiste em acrescentar aos antiinflamatórios, os analgésicos conhecidos como opióides fracos (codeína, proproxifeno e tramadol), estes atuam na maioria das células nervosas, promovendo hiperpolarização, inibição da deflagração do potencial de ação e inibição pré-sináptica da liberação de neurotransmissor. O terceiro passo consiste em administrar medicamentos opióides potentes. A morfina é o opióide potente de primeira escolha. Indicado no tratamento da dor do câncer com intensidade de moderada a severa. O fentanil é um fármaco sintético e aproximadamente cem vezes mais potente do que a morfina, porém apresenta duração ultra- curta (uma a duas horas), a principal vantagem na utilização deste fármaco é por ser administrado por via intravenosa e apresentar efeito quase imediato (YOSHIOKA et al, 2007, p. 34). Com o objetivo de amenizar os efeitos colaterais dos fármacos analgésicos, faz-se a associação destes medicamentos com fármacos adjuvantes, sendo que os mais comuns utilizados são os antiácidos, antieméticos, ansiolíticos, antagonista H2, hipnóticos, laxativos, neurolépticos. Os neurolépticos são úteis principalmente quando se usa morfina, atuando como antiemético e antialucinógeno (YOSHIOKA et al, 2007, p. 36). 10. ELETROQUIMIOTERAPIA A eletroquimioterapia é a combinação da quimioterapia com a eletroporação, indicada como tratamento localizado de diversos tipos de tumores sólidos, sejam eles cutâneos ou subcutâneos. A eletroporação, definida como um fenômeno de quebras elétricas reversíveis na membrana celular, isto é, aumento da permeabilidade da membrana da célula, através de formação de poros hidrofílicos. Esse processo tem por objetivo facilitar a entrada de moléculas, que normalmente não são permeáveis à membrana celular, para dentro da célula. Atualmente, esse método tem sido amplamente utilizado em medicina veterinária para o transporte de fármacos para dentro das células, no tratamento de diversas neoplasias (RANGEL et al., 2008, p. 30). A eletroquimioterapia se caracteriza por seu baixo custo, ser pouco invasiva, efeito antitumoral extensivo e imediato, assim como no controle da disseminação de metástase. É considerada uma terapia simples, com curta duração nas seções do tratamento, baixas doses do quimioterápico e efeitos adversos insignificantes, além de ser uma alternativa para aqueles tumores, na qual a excisão cirúrgica é de difícil localização. Essa terapia é indicada para neoplasias de diversas origens em cães e gatos, como melanoma em mucosas, fibrossarcoma, hemangioma, hemangiossarcoma, neurofribroma, tumor perianal, sarcoma felino e adenocarcinoma mamário. A eletroquimioterapia aumenta a resposta imune aos tumores auxiliando na regressão tumoral (ROCHA et al., 2008, p.30). Quando uma célula é submetida a um campo elétrico, uma diferença de potencial transmembrana é induzida em sua membrana, que ao atingir determinados valores, pode-se observar um aumento em sua permeabilidade. A intensidade do campo induzido determinara a área de eletroporação, e o tempo de duração e o número de pulsos definirão o tamanho do poro. A eletroporação esta relacionada com o padrão de amplitude, a duração, a freqüência, o número e a forma do pulso elétrico aplicado. Os poros formados pelo pulso elétrico podem ser reversíveis, mantendo a viabilidade das células após aplicação, no entanto se os valores de amplitude e duração excederem determinados padrões de pulso elétrico suportáveis pela membrana, os poros se tornam irreversíveis, desencadeando a morte da célula. Os poros formados pela eletroporação permitem que moléculas de peso molecular com valores acima de trinta mil Da, normalmente não permeáveis, penetrem na célula. Os poros se formam simultaneamente à aplicação do campo elétrico, porém, seu fechamento pode demorar de alguns segundos a minutos. No tecido exposto a eletroporação ocorre outro fenômeno, como a diminuição do fluxo sanguíneo no local do tumor, o que possibilita um maior tempo de penetração do fármaco pelos poros formados, com isso proporciona uma maior concentração de fármaco dentro das células neoplásicas (RANGEL et al., 2008, p. 31). O processo consiste em potencializar a ação de um fármaco que quando utilizado sozinho há uma baixa ou nenhuma permeabilidade na membrana da célula, através do fenômeno de eletroporação. A bleomicina, um fármaco de alto poder citotóxico intrínseco, porém impermeável à membrana, teve, in vitro, seu efeito aumentado cerca de oito mil vezes com a eletroporação. Esse fármaco, sem a eletroporação entra na célula por meio de proteínas de membranas carreadoras, através do processo de endocitose, logo nessa ocasião o transporte do fármaco para dentro da célula dependerá da quantidade de exposição de tais proteínas na membrana celular, e da velocidade com que elas são endocitadas. Outro fármaco também utilizado na eletroquimioterapia é a cisplatina, que também é pouco permeável na membrana celular e, in vitro, teve seu efeito melhorado em cerca de oitenta vezes com a eletroporação. A administração dos fármacos antineoplásicos pode ser intratumoral, ou intravenosa. A administração intravenosa tem se mostrado mais eficiente em tumores com volumes maiores. Já em tumores menores e menos vascularizados é mais indicada a administração intratumoral. O intervalo entre administração do fármaco e a aplicação do campo elétrico deve ser o suficiente apenas para que a concentração do fármaco na neoplasia alcance seu valor máximo (RANGEL et al., 2008, p. 32). A eletroquimioterapia é composta de um gerador de pulsos elétricos e eletrodos. O gerador regula o tipo de onda, a frequência do pulso e a intensidade do campo elétrico, tendo como objetivo gerar campos elétricos controlados, enquanto que os eletrodos devem delimitar a área tumoral e regular o número e duração dos pulsos (ROCHA et al., 2008, p.27). Os eletrodos podem assumir diversas formas conforme a comodidade da aplicação, porém podem ser agrupados em dois tipos principais, os de placas e os de agulhas. O eletrodo de placa é composto de duas tiras de aço inoxidável com cantos arredondados com cerca de dez milímetros de largura estando separadas por uma distancia de seis a oito milímetros, estes são indicados para neoplasias superficiais. O eletrodo de agulha obtém disposição circular ou em paralelo com diversas agulhas de aço inoxidável, tais agulhas devem ser introduzidas na neoformação a uma profundidade de três a vinte milímetros (Figura 7). O eletrodo invasivo tem mais vantagens, pois é capaz de ultrapassar a camada subcutânea o que resulta em uma redução da voltagem necessária para alcançar a permeabilidade adequada. O tamanho e o tipo dos eletrodos devem ser usados com base na
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