Buscar

APLICAÇÃO DA REGRA DE LIPINSKI NO PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS

Esta é uma pré-visualização de arquivo. Entre para ver o arquivo original

APLICAÇÃO DA REGRA DE LIPINSKI NO PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS
Atualmente, as propriedades físico-químicas de fármacos demonstraram sua importância na absorção, distribuição e interação do fármaco com o receptor. Este fato ocasionou uma crescente preocupação pelos setores envolvidos com o planejamento de novos fármacos em otimizar as propriedades físico-químicas de entidades químicas. 
A primeira barreira a se ultrapassar para uma boa biodisponibilidade de um fármaco de uso oral é a absorção intestinal humana (HIA), o que se torna um grande desafio no desenvolvimento de um novo composto, visto que essa etapa envolve uma série de fatores biológicos e físico-químicos, que se relacionam diretamente aos parâmetros farmacocinéticos, como distribuição, absorção, metabolismo, excreção. Para uma boa absorção, o fármaco deve se dissolver e solubilizar no trato gastrintestinal para que seja absorvido pela membrana intestinal. Assim, características como solubilidade são importantes, pois, uma baixa solubilidade é prejudicial para uma boa absorção. 
Outra característica importante no estudo da HIA é a lipofilicidade (associada ao coeficiente de partição octanol-água) dos fármacos, que se relaciona diretamente a permeabilidade na membrana, ligação a proteínas e distribuição em diferentes tecidos. Substâncias lipofílicas promovem a passagem pela bicamada lipídica das membranas celulares, acessando o seu sítio de ação.
Neste contexto, uma abordagem teórica dos parâmetros farmacocinéticos de aproximadamente 2500 fármacos orais comercialmente ativos do banco de dados do WDI (World Drug Índex- Índice Mundial de Fármacos) aprovados para a Fase II dos ensaios clínicos foi elaborada por Lipinski e col. (1997) e consolidou no desenvolvimento da Regra dos Cinco (Ro5). Com a finalidade de prever a biodisponibilidade oral de fármacos, essa regra identifica parâmetros baseados em características físico-químicas dos compostos analisados, tais como peso molecular, lipofilicidade, sítios doadores e aceptores de ligação hidrogênio. Quando analisados em conjunto, estes parâmetros físico-químicos permitem inferir se os compostos analisados possuem problemas de absorção e permeabilidade, logo a Regra de Lipinski é empregada como um screenning rápido para entidades químicas favoráveis a serem pobremente absorvidas.
Em resumo, fármacos que estão dentro dos valores da Ro5 possuem absorção suficiente após administração oral. Por outro lado, compostos que aproximam ou excedem esses valores tem um maior risco de ter absorção insuficiente após a administração oral, resultando em baixa biodisponibilidade ou necessidade de uma via de administração alternativa. Normalmente uma pequena taxa de absorção ou permeação de uma entidade química é mais provável quando o número de grupos doadores de ligação de hidrogênio estiver entre 0- 5, o número de grupos aceptores de ligação de hidrogênio estiver na faixa de 0-10, peso molecular acima de 500, valor de clogP (coeficiente de partição octanol/água calculado) acima de 5 (ou MlogP maior que 4,15). Neste sentido, torna-se importante avaliar os seguintes parâmetros:
1.1. Peso molecular
O peso molecular (PM) determina a massa, tamanho, volume e densidade da entidade química e depende de quais e como os elementos estão presentes em sua estrutura. O aumento do peso molecular prejudica a solubilização em água e a difusão passiva pela membrana celular, acarretando em menor absorção.
O peso molecular está relacionado com o tamanho da molécula. Quanto maior o tamanho molecular maior é a cavidade formada em água em relação à solubilização do composto e, por conseguinte, ocorre a diminuição da solubilidade. O aumento do peso molecular diminui a concentração da substância na superfície do epitélio intestinal, reduzindo a absorção. O aumento do tamanho molecular também impede a difusão passiva através de cadeias laterais alifáticas da membrana celular. 
Segundo a Regra de Lipinski, os fármacos devem apresentar peso molecular menor ou igual a 500 Daltons para que apresentem uma boa biodisponibilidade oral.
1.2 Coeficiente de Partição
Quando uma substância (ou soluto) é adicionada a dois solventes imiscíveis, ela tende a se distribuir de acordo com sua afinidade por cada fase. A substância adicionada distribui-se entre os dois solventes imiscíveis de acordo com a lei da partição, a qual estabelece que “uma dada substância, em uma dada temperatura, distribui-se entre dois solventes imiscíveis em uma taxa de concentração constante”, e pode ser expressa matematicamente por logP = [fase orgânica] / [fase aquosa]. Nesse sentido, logP é o logaritmo do coeficiente de partição (P) da substância em uma concentração relativa do soluto nas fases orgânica ou apolar (n-octanol) e aquosa ou polar.
Esse valor expressa o grau de hidrofobicidade ou lipofilicidade de uma molécula influenciando na difusão passiva de fármacos pela bicamada fosfolipídica das membranas celulares, ou seja, na absorção intestinal, na ligação a proteínas e distribuição em diferentes tecidos. Sendo assim, quanto maior o valor de logP maior será a lipossolubilidade do fármaco, e quanto menor o logP, maior será sua hidrossolubilidade. LIPINSKI e col. (1997) estabeleceram que o valor ideal de logP para fármacos com boa biodisponibilidade oral deve ser menor ou igual a 5. A sigla clogP representa que o coeficiente de partição foi calculado computacionalmente.
1.3. Grupos doadores de ligação de hidrogênio 
Átomos de hidrogênio diretamente ligados a átomos de nitrogênio ou oxigênio na estrutura química de um fármaco determinam a possibilidade de formação de ligações de hidrogênio atuando neste caso, como doadores de hidrogênio e são considerados HBD. Kumar e col. (2009) mostraram que 0 (zero) a 5 (cinco) HBD são necessários para os fármacos apresentarem biodisponibilidade satisfatória e um número ótimo de interações receptor-fármaco via ligações de hidrogênio.
1.4 Grupos aceptores de ligação de hidrogênio
Átomos de oxigênio e nitrogênio presentes na estrutura de fármacos podem atuar como aceptores de hidrogênio em ligações de hidrogênio e são considerados HBA. Também são importantes em contribuírem com a solubilidade em água por meio de aceptores de hidrogênio que se ligam a moléculas de água e adicionam polaridade às estruturas. Além disso, possuem importante papel nas interações fámaco-receptor. Entre 0 a 10 HBA são necessários para que os fármacos possuam uma biodisponibilidade satisfatória e um número ótimo de interações fármaco-receptor via aceptores de hidrogênio.
Os HBD e HBA presentes nas estruturas dos fármacos possuem importante papel na solubilidade em água, transporte pela membrana, distribuição e interações com o receptor. Ligações de hidrogênio aumentam a solubilidade em água e devem ser quebradas em seguida para que a substância possa permear através da bicamada lipídica da membrana. Logo, o aumento do número de ligações de hidrogênio reduz a dissolução na fase aquosa da bicamada lipídica da membrana e conseqüentemente ocorre a permeação por difusão passiva.
A partir da discussão apresentada pode-se concluir que fármacos planejados objetivando o aumento da absorção devem apresentar os parâmetros como coeficiente de partição, peso molecular, presença de elementos capazes de realizar ligações de hidrogênio como aceptores ou doadores de hidrogênio dentro dos valores determinados pelas Regras de Lipinski para uma absorção adequada. Nesse sentido, a avaliação desses parâmetros possibilita uma previsão da absorção. Particularmente, a Ro5 foi proposta como um modelo preditivo qualitativo para as tendências de absorção oral. Esse último modelo estabelece limites para propriedades físico-químicas como logP, peso molecular, número de ligações de hidrogênio como doadores ou aceptores de hidrogênio. Os parâmetros da Ro5 são importantes porque podem auxiliar no desenvolvimento racional de fármacos.
Durante os últimos 20 anos, empresas farmacêuticas têm investido maciçamente em novas tecnologias para a identificação
de novos fármacos. A avaliação do grau de absorção de entidades químicas é de grande importância visto que ajuda a evitar o desperdício de fontes valiosas para o desenvolvimento de fármacos que estão destinados a falhar nas fases pré-clínica e clínica devido a insuficiente absorção. A fim de melhorar a produção de novos fármacos deve-se atuar na fase de otimização, ou seja, na análise de novas entidades químicas seguindo regras físico-químicas, estudos farmacocinéticos e considerações toxicológicas.
O ensaio de entidades químicas potenciais para avaliar permeabilidade, solubilidade, estabilidade e atividade biológica é um dos processos limitantes na descoberta de novos fármacos. Modelos in vitro podem ser aplicados para determinar a permeação dos compostos testados, porém quando comparado a Ro5, esta última apresenta características vantajosas como rapidez, facilidade, eficácia e custo zero para seu uso. Essas vantagens vão de encontro ao pensamento da indústria farmacêutica no que diz respeito às fases iniciais da descoberta de novos fármacos
PARTE EXPERIMENTAL
A aula objetiva aplicar os parâmetros envolvidos na Regra de Lipinski para o fármaco protótipo e o derivado proposto. Neste sentido será necessário:
1- Determinar os valores de logP, PM, HBD e HBA para o fármaco selecionado
2- Comparar os dados calculados de todos os parâmetros envolvidos na Ro5 com os valores ideais estipulados por essa regra.
3- Planejar um novo composto que esteja respeitando a regra Ro5.
Para a aula acessar o site:
1-molinspiration.com
2-Calculation of molecular properties and prediction of bioactivity
	3-calculate properties
		mLogP = LogP
		MW = peso molecular
		nON = HBA
		nOHNH = HBD

Teste o Premium para desbloquear

Aproveite todos os benefícios por 3 dias sem pagar! 😉
Já tem cadastro?