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história do sildenafil e derivados

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*
SILDENAFIL E DERIVADOS
1980: Grupo de pesquisadores da Pfizer
Busca de fármacos para doenças cardiovasculares (angina)
NITRATOS
Fonte exógena de óxido nítrico
NO
GTP
GMP cíclico
Cálcio
intracelular
Relaxamento da musculatua lisa
*
SILDENAFIL E DERIVADOS
MECANISMO
????
PDE5
Aumento dos níveis de GMP cíclico
ESTRATÉGIA TERAPÊUTICA
ALVO
ESCOLHIDO
Enzima presente na musculatura lisa vascular que catalisa a quebra de GMP cíclico
*
SILDENAFIL E DERIVADOS
Fosfodiesterases (PDEs) são enzimas que catalizam a clivagem hidrolítica dos nucleotídeos cíclicos, controlando os seus níveis intracelulares.
*
SILDENAFIL E DERIVADOS
Busca de um inibidor da PDE-5
Estudos de modelagem entre o Zaprinast e o GMPcíclico (similaridade estrutural)
Relatos da propriedade inibidora de PDE-5 para um derivado heterocíclico desenvolvido como anti-alérgico (Zaprinast).
O composto apresentava IC = 9,4 para PDE-1 e 58μM para PDE-3
Após a identificação de PDE-5 em plaquetas de coelhos, pesquisadores da Pfizer determinaram a concentração inibitória média (IC50=2,0 μM ), resultado modesto porém promissor
*
SILDENAFIL E DERIVADOS
Visão 3D do zaprinast e do GMPc sobrepostos
isósteros
zaprinast
GMPc
*
SILDENAFIL E DERIVADOS
IC50(PDE-5)=5,7nM
IC50(PDE-5)=18nM
IC50(PDE-5)=2,1nM
IC50(PDE-5)=1,9nM
IC50(PDE-5)=92nM
IC50(PDE-5)=3,6nM
*
SILDENAFIL E DERIVADOS
Busca de um inibidor da PDE-5
UK-92480
COMPOSTO SELECIONADO
Representação esquemática da PDE-5
IC50=3,5nM 
(seletivo)
*
SILDENAFIL E DERIVADOS
ESTUDOS PRÉ-CLÍNICOS
Efeito vasodilatador, diminuição da agregação plaquetária, inibição da formação de trombo 
Aprovação do UK-92480 em ensaios clínicos.
1989:
1991:
Início dos ensaios clínicos
Voluntários sadios
Estudos de dose única até 200mg
Resultados
Meia vida curta (4 horas)
Doses bem toleradas
Em doses maiores foram observados:
Redução modesta da PA
 Efeitos adversos relacionados com vasodilatação (dor de cabeça)
Distúrbios transitórios na percepção da coloração visual
*
SILDENAFIL E DERIVADOS
ESTUDO DA INTERAÇÃO DO UK-92480 X NITRATOS
Confirmação do mecanismo de ação do UK-92480
Aumento no efeito vasodilatador e anti-hipertensivo dos nitratos
Resultados
CONTRA-INDICADO EM PACIENTES SOB USO DE NITRATOS
*
1992:
Ensaios clínicos
Voluntários sadios
Estudos de dose múltipla
Objetivos: Avaliar a farmacocinética, farmacodinâmica e tolerância.
Resultados
Administração de doses de até 75mg, 3x ao dia, 10 dias consecultivos:
Dor de cabeça
Indigestão
Dor muscular
Relatos de ereção peniana (inicialmente não foi significativo)
SILDENAFIL E DERIVADOS
*
SILDENAFIL E DERIVADOS
1993 – CONCLUSÕES:
Pouco promissor no tratamento da angina pois:
- Meia-vida curta (administração 3x ao dia em tratamento crônico)
- Interação com nitratos
MUDANÇA DE ALVO
DISFUNÇÃO ERÉTIL
EXPLORAÇÃO DE EFEITOS COLATERAIS
Apoiada na observação de que a ereção peniana foi uma reação adversa comum nos estudos de fase I
Óxido nítrico foi associado como um mediador chave no mecanismo de ereção peniana.
*
SILDENAFIL E DERIVADOS
Aumento e prolongamento da vasodilatação
durante o estímulo sexual 
PROPOSTA PROMISSORA
Administração oral de um composto que impede a degradação de GMP cíclico
Final de 1993: Início dos estudos clínicos para disfunção erétil
Voluntários: homens saudáveis, com DE, sem doença cardiovascular aparente ou outros fatores de risco.
*
MECANISMOS DE EREÇÃO PENIANA
Thomas, J. A.; Jpn. J. Pharmacol. 2002, 89, 101
Óxido Nítrico: principal modulador bioquímico da ereção peniana
GTP
cGMP
GMP
GUANILATO
CICLASE (GC)
FOSFODIESTERASE 
(PDE)
ÓXIDO NÍTRICO
(NO)
(+)
  INFLUXO INTRATECIDUAL
 Ca+2
RELAXAMENTO DA MUSCULATURA LISA
INFLUXO DE SANGUE
(EREÇÃO)
EFLUXO DE SANGUE
(FLÁCIDO)
*
MECANISMOS DE EREÇÃO PENIANA
Thomas, J. A.; Jpn. J. Pharmacol. 2002, 89, 101
Óxido Nítrico: principal modulador bioquímico da ereção peniana
*
ensaio clínico 
Aumento da resposta erétil
Bem tolerado
Relação dose-resposta
Alteração na percepção visual
SILDENAFIL E DERIVADOS
REGISTRO E COMERCILALIZAÇÃO DO VIAGRA
1997: ENSAIO COM SILDENAFIL EM MAIS DE 4500 INDIVÍDUOS;
21 ENSAIOS CLÍNICOS SEPARADOS QUE DEMONSTRARAM A EFICÁCIA DO SILDENAFIL EM DIFERENTES POPULAÇÕES;
PFIZER SUBMETEU O DOSSIÊ DE REGISTRO PARA O FDA E EMEA.
*
SILDENAFIL E DERIVADOS
Aprovação do sildenafil para o tratamento da disfunção erétil
FDA
Março 1998
EMEA
Setembro 1998
Viagra®
*
TRATAMENTO DA DISFUNÇÃO ERÉTIL
www. anvisa.gov.br
sildenafil (Viagra®)
vardenafil (Levitra®)
taladafil (Cialis®)
1,8
*
SILDENAFIL E DERIVADOS
*
Carbonato de lodenafil (Helleva®)
Janeiro 2008
Laboratório Cristália
SILDENAFIL E DERIVADOS
*
1-[4-ethoxy-3-(6,7-dihydro-1-methyl- 7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl) phenylsulfonyl]-4-methylpiperazine
*
NOMENCLATURA DE FÁRMACOS
SIGLA- É formada geralmente com as iniciais do laboratório, ou do pesquisador envolvido no projeto de pesquisa, seguida de um número. Não identifica a estrutura química, e deixa de ser usado logo que for escolhido um nome adequado(UK92480).
NOME QUÍMICO- Descreve a estrutura química do fármaco e escrito segundo as normas de nomenclatura de compostos químicos, só que dificulta o uso por ser muito complexo. Deve ser escrito em letras minúsculas. 1-[4-ethoxy-3-(6,7-dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1H-Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)phenylsulfonyl]-4-methylpiperazine
NOME REGISTRADO OU NOME PATENTEADO®- É o nome do medicamento podendo referir-se à formulação. É um nome individual escolhido pelo fabricante. Cada empresa que comercializa apresenta seu próprio nome de registro. Deve ser escrito com as iniciais maiúsculas. Viagra®
NOME GENÉRICO- É aquele pelo qual o fármaco é conhecido como substância isolada. Este nome é escolhido pelos Órgãos responsáveis. Deve ser escrito com a inicial minúscula. sildenafil