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* SILDENAFIL E DERIVADOS 1980: Grupo de pesquisadores da Pfizer Busca de fármacos para doenças cardiovasculares (angina) NITRATOS Fonte exógena de óxido nítrico NO GTP GMP cíclico Cálcio intracelular Relaxamento da musculatua lisa * SILDENAFIL E DERIVADOS MECANISMO ???? PDE5 Aumento dos níveis de GMP cíclico ESTRATÉGIA TERAPÊUTICA ALVO ESCOLHIDO Enzima presente na musculatura lisa vascular que catalisa a quebra de GMP cíclico * SILDENAFIL E DERIVADOS Fosfodiesterases (PDEs) são enzimas que catalizam a clivagem hidrolítica dos nucleotídeos cíclicos, controlando os seus níveis intracelulares. * SILDENAFIL E DERIVADOS Busca de um inibidor da PDE-5 Estudos de modelagem entre o Zaprinast e o GMPcíclico (similaridade estrutural) Relatos da propriedade inibidora de PDE-5 para um derivado heterocíclico desenvolvido como anti-alérgico (Zaprinast). O composto apresentava IC = 9,4 para PDE-1 e 58μM para PDE-3 Após a identificação de PDE-5 em plaquetas de coelhos, pesquisadores da Pfizer determinaram a concentração inibitória média (IC50=2,0 μM ), resultado modesto porém promissor * SILDENAFIL E DERIVADOS Visão 3D do zaprinast e do GMPc sobrepostos isósteros zaprinast GMPc * SILDENAFIL E DERIVADOS IC50(PDE-5)=5,7nM IC50(PDE-5)=18nM IC50(PDE-5)=2,1nM IC50(PDE-5)=1,9nM IC50(PDE-5)=92nM IC50(PDE-5)=3,6nM * SILDENAFIL E DERIVADOS Busca de um inibidor da PDE-5 UK-92480 COMPOSTO SELECIONADO Representação esquemática da PDE-5 IC50=3,5nM (seletivo) * SILDENAFIL E DERIVADOS ESTUDOS PRÉ-CLÍNICOS Efeito vasodilatador, diminuição da agregação plaquetária, inibição da formação de trombo Aprovação do UK-92480 em ensaios clínicos. 1989: 1991: Início dos ensaios clínicos Voluntários sadios Estudos de dose única até 200mg Resultados Meia vida curta (4 horas) Doses bem toleradas Em doses maiores foram observados: Redução modesta da PA Efeitos adversos relacionados com vasodilatação (dor de cabeça) Distúrbios transitórios na percepção da coloração visual * SILDENAFIL E DERIVADOS ESTUDO DA INTERAÇÃO DO UK-92480 X NITRATOS Confirmação do mecanismo de ação do UK-92480 Aumento no efeito vasodilatador e anti-hipertensivo dos nitratos Resultados CONTRA-INDICADO EM PACIENTES SOB USO DE NITRATOS * 1992: Ensaios clínicos Voluntários sadios Estudos de dose múltipla Objetivos: Avaliar a farmacocinética, farmacodinâmica e tolerância. Resultados Administração de doses de até 75mg, 3x ao dia, 10 dias consecultivos: Dor de cabeça Indigestão Dor muscular Relatos de ereção peniana (inicialmente não foi significativo) SILDENAFIL E DERIVADOS * SILDENAFIL E DERIVADOS 1993 – CONCLUSÕES: Pouco promissor no tratamento da angina pois: - Meia-vida curta (administração 3x ao dia em tratamento crônico) - Interação com nitratos MUDANÇA DE ALVO DISFUNÇÃO ERÉTIL EXPLORAÇÃO DE EFEITOS COLATERAIS Apoiada na observação de que a ereção peniana foi uma reação adversa comum nos estudos de fase I Óxido nítrico foi associado como um mediador chave no mecanismo de ereção peniana. * SILDENAFIL E DERIVADOS Aumento e prolongamento da vasodilatação durante o estímulo sexual PROPOSTA PROMISSORA Administração oral de um composto que impede a degradação de GMP cíclico Final de 1993: Início dos estudos clínicos para disfunção erétil Voluntários: homens saudáveis, com DE, sem doença cardiovascular aparente ou outros fatores de risco. * MECANISMOS DE EREÇÃO PENIANA Thomas, J. A.; Jpn. J. Pharmacol. 2002, 89, 101 Óxido Nítrico: principal modulador bioquímico da ereção peniana GTP cGMP GMP GUANILATO CICLASE (GC) FOSFODIESTERASE (PDE) ÓXIDO NÍTRICO (NO) (+) INFLUXO INTRATECIDUAL Ca+2 RELAXAMENTO DA MUSCULATURA LISA INFLUXO DE SANGUE (EREÇÃO) EFLUXO DE SANGUE (FLÁCIDO) * MECANISMOS DE EREÇÃO PENIANA Thomas, J. A.; Jpn. J. Pharmacol. 2002, 89, 101 Óxido Nítrico: principal modulador bioquímico da ereção peniana * ensaio clínico Aumento da resposta erétil Bem tolerado Relação dose-resposta Alteração na percepção visual SILDENAFIL E DERIVADOS REGISTRO E COMERCILALIZAÇÃO DO VIAGRA 1997: ENSAIO COM SILDENAFIL EM MAIS DE 4500 INDIVÍDUOS; 21 ENSAIOS CLÍNICOS SEPARADOS QUE DEMONSTRARAM A EFICÁCIA DO SILDENAFIL EM DIFERENTES POPULAÇÕES; PFIZER SUBMETEU O DOSSIÊ DE REGISTRO PARA O FDA E EMEA. * SILDENAFIL E DERIVADOS Aprovação do sildenafil para o tratamento da disfunção erétil FDA Março 1998 EMEA Setembro 1998 Viagra® * TRATAMENTO DA DISFUNÇÃO ERÉTIL www. anvisa.gov.br sildenafil (Viagra®) vardenafil (Levitra®) taladafil (Cialis®) 1,8 * SILDENAFIL E DERIVADOS * Carbonato de lodenafil (Helleva®) Janeiro 2008 Laboratório Cristália SILDENAFIL E DERIVADOS * 1-[4-ethoxy-3-(6,7-dihydro-1-methyl- 7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl) phenylsulfonyl]-4-methylpiperazine * NOMENCLATURA DE FÁRMACOS SIGLA- É formada geralmente com as iniciais do laboratório, ou do pesquisador envolvido no projeto de pesquisa, seguida de um número. Não identifica a estrutura química, e deixa de ser usado logo que for escolhido um nome adequado(UK92480). NOME QUÍMICO- Descreve a estrutura química do fármaco e escrito segundo as normas de nomenclatura de compostos químicos, só que dificulta o uso por ser muito complexo. Deve ser escrito em letras minúsculas. 1-[4-ethoxy-3-(6,7-dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1H-Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)phenylsulfonyl]-4-methylpiperazine NOME REGISTRADO OU NOME PATENTEADO®- É o nome do medicamento podendo referir-se à formulação. É um nome individual escolhido pelo fabricante. Cada empresa que comercializa apresenta seu próprio nome de registro. Deve ser escrito com as iniciais maiúsculas. Viagra® NOME GENÉRICO- É aquele pelo qual o fármaco é conhecido como substância isolada. Este nome é escolhido pelos Órgãos responsáveis. Deve ser escrito com a inicial minúscula. sildenafil
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