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Adrenal Anatomia: Cada glândula adrenal consiste em duas partes funcionais distintas. (1) O córtex, corresponde de 80 a 90% da glândula e é derivado de tecido mesodérmico. Este é a fonte dos hormônios corticosteróides. (2) A medula corresponde os outros 20 a 30% da glândula e é derivada das células neuroectodérmicas dos gânglios simpáticos. Esta é a fonte do dos hormônios catecolaminérgicos. No entanto, células corticais podem ser encontradas na região da medula e vice-versa. Esta relação torna possível a influência parácrina dos produtos de um grupo celular sobre o outro. As glândulas adrenais têm um elevado fluxo sanguíneo. O sangue arterial entra nos capilares sinusóides no córtex e depois drena pra as vênulas medulares. Este arranjo expõe a medula concentrações elevadas de corticosteróides. O CORTÉX As três camadas corticais se diferem quanto à aparência, da seguinte forma: A zona glomerulosa (mais externa) é muito fina e consiste e pequenas células que têm numerosas mitocôndrias alongadas. A zona fasciculada (média) é a mais larga e consiste de células colunares que formam longos cordões. O citoplasma contém gotículas de lipídios e suas mitocôndrias são grandes. A zona reticular (mais interna) contém redes de células interconectantes e estas contêm menos gotículas de lipídios que a camada anterior. Quando estimuladas pelo hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) o tamanho e o número de células nas zonas reticuladas e fasciculadas aumentam. Estas alterações se relacionam aos efeitos do ACTH na síntese dos hormônios esteróides. Cada camada secreta um dos três tipos de corticosteróides. Os principais hormônios secretados pelo córtex adrenal são: 1. Glicocorticóides, cortisol e corticosterona, que têm efeitos no metabolismo protéico e de carboidratos; 2. Um mineralocorticóide (aldosterona), que é vital para a manutenção do equilíbrio de sódio, potássio e o volume extracelular; 3. Precursores dos esteróides sexuais, andrógenos e estrógenos, que contribuem para o estabelecimento e manutenção das características sexuais secundárias. A MEDULA A medula adrenal representa um grande gânglio simpático especializado, em que os corpos celulares neuronais não têm axônios; em vez disso, eles descarregam seus hormônios catecolaminérgicos diretamente na corrente sanguínea, portanto esses funcionam como células endócrinas ao invés de células nervosas. Estas células são organizadas em cordões e grupos, em relação intima com vênulas e com terminais nervosos de fibras pré-ganglionares colinérgicas do sistema nervoso simpático. Dentro das células cromafins estão numerosos grânulos aos dos terminais nervosos simpáticos pós-ganglionares, que contêm os hormônios catecolaminérgicos, adrenalina e noradrenalina (neurotransmissor que em algumas situações pode atuar como hormônio), além de lipídios, proteínas, -endorfinas, neuropeptídio Y, ATP e outros nucleotídeos Síntese dos hormônios adrenocorticais Todos os hormônios adrenocorticais são sintetizados partir do colesterol por passos enzimáticos seqüenciais, que consistem de clivagem da cadeia lateral e hidroxilação de locais importantes do núcleo esteróide. O cortisol especialmente requer um grupo 11-hidroxil; a aldosterona, um grupo 18-hidroxil; e andrógenos, um grupo 17-hidroxil para suas atividades respectivas. As enzimas mitocondriais e microssomais envolvidas são as oxigenases P-450. O colesterol é ativamente captado do plasma pelas células adrenais. Após a transferência para a célula por endocitose, o colesterol move-se para os vacúolos citoplasmáticos, dentro dos quais a maior parte do colesterol é esterificada e então armazenada. Apenas uma pequena quantidade de colesterol é sintetizada pelo organismo a partir da acetil-CoA. 1. HORMONIOS GLICOCORTICOIDES, MINERALOCORTICÓIDES E ANDROGENOS 1.1 SÍNTESE DE CORTISOL Os hormônios esteróides não são armazenados diretamente. Em vez disso, demandas secretórias aumentadas requerem síntese rápida a partir do colesterol armazenado. 1.2 SÍNTESE DE ANDRÓGENOS E ESTRÓGENOS (zona reticulada) 1.3 SÍNTESE DE MINERALOCORTICOIDES (zona glomerulosa) 1.4 Metabolismo dos adrenocorticosteróides A maioria do cortisol (80%) circula no plasma ligado a uma -globulina chamada transcortina. Esta é também clivada por uma enzima encontrada nos leucócitos, um processo que pode aumentar a concentração de cortisol (que apresenta efeitos antiinflamatórios) e locais de inflamação. O cortisol está em equilíbrio com seu análogo biologicamente inativo, a cortisona. A cortisona circulante é considera como um pró-hormônio para o cortisol, e a cortisona exógena é uma reposição eficaz para indivíduos deficientes de cortisol. Enzima bidirecional 11-HSD tipo 1 presente no fígado, no osso, no músculo, no tecido adiposo e nas gônadas é capaz de reduzir cortisona a cortisol, usando NADPH. E a enzima unidirecional 11-HSD tipo 2 presente no rim e outros tecidos-alvo da aldosterona oxida o cortisol a cortisona usando o NAD. 1.5 Regulação das funções das zonas fasciculada e reticular A secreção de cortisol e andrógenos adrenais pela zona fasciculada é controlada pelos eixos hipotálamo-hipófise e hormônios liberadores de corticotropina (CRH – ACTH). O ACTH inicia sua ação regulatória se ligando ao seu receptor de membrana (evento que requer cálcio). Esta ligação é seguida por uma ativação de uma proteína G, que promove o aumento do nível de segundos mensageiros. Desta forma acaba ocorrendo fosforilação de vários mediadores protéicos da ação do ACTH. Uma proteína ativadora de esteroidogênese medeia a hidrólise imediata de ésteres de colesterol armazenados; uma proteína de transferência de esteróis transporta o colesterol liberado para a membrana mitocondrial externa; uma proteína reguladora aguda esteroidogênica ativada por ACTH (STAR) medeia a transferência do colesterol para a membrana mitocondrial interna, onde lê pode reagir com o P-450. Além disso, o CTH age no citoesqueleto pra fazer com que vacúolos contendo colesterol entrem em associação com o mitocôndria. E ainda ativa fatores de transcrição dos genes para P-450 e receptores de LDL. 1.5.1 Ações dos glicocorticóides O cortisol mantém a produção de glicose a partir de proteína; inibe a captação de glicose pela insulina; induz a síntese de NPY e de seus receptores aumentado o apetite; facilita o metabolismo de gordura; mantém a responsividade da árvore vascular, mas reduz a permeabilidade endotelial; modula a função do sistema nervoso central; inibe o sistema imune e as respostas inflamatórias; reduz a formação óssea e aumenta a reabsorção; mantém a função muscular e reduz a massa muscular; aumenta a filtração glomerular e a depuração de água; facilita a maturação do feto. Seu efeito geral é catabólico, antianabólico e diabetogênico. Trata-se de um hormônio permissivo, ou seja, não inicia mas permite que certos eventos ocorram. Por exemplo: não estimula por si só a glicogenólise, porém aumenta o estímulo da glicogenólise pelo glucagon. 1.5.2 Ações dos andrógenos adrenais Os esteróides adrenais, DHEA-S, DHEA e androstenediona, são andrógenos relativamente fracos. Sua importância fisiológica é a sua posterior conversão em andrógenos potentes como a testosterona e o estradiol. 1.6 Regulação das funções da zona glomerulosa Quando o sódio corporal é diminuído isso gera uma hipovolemia. S células justaglomerulares do rim respondem a esta alteração secretando a enzima renina, que age no substrato, o angiotensinogênio (uma -globulina de origem hepática), para formar a angiotensina I. Esta será clivada a angiotensina II, um vasodilatador que se liga a receptores da membrana ns células da zona glomerulosa da adrenal, ativando um sistema de segundos mensageiros, via proteína G, para que ocorra síntese de aldosterona a partir do colesterol armazenado, além de estimular a proliferação dessas células. De forma inversa, quando o sódio ocorre em excesso ovolume de liquido extracelular se expande, a liberação de renina, a geração de angiotensina II e a secreção de aldosterona são todos suprimidos. Portanto, as células justaglomerulares e zona glomerulosa formam um sistema de retroalimentação negativa. Não há uma retroalimentação direta nas células justaglomerulares pela aldosterona. O potássio estimula liberação de aldosterona, despolarizando a membrana da célula adrenal. Como resultado, os canais de cálcio dependentes se abrem aumentando sua concentração intracelular, o que estimula a liberação dos grânulos. O papel do ACTH é a manutenção do débito tônico de aldosterona, ou seja, quando o ACTH é deficiente, a zona glomerulosa é menos capaz de responder a seu estímulo primário de angiotensina II. 1.6.1 Ações dos mineralocorticóides O rim é o principal local de atividade mineralocorticóide. A aldosterona estimula a reabsorção ativa de sódio a partir do filtrado glomerular, e a água é passivamente reabsorvida com o sódio. Assim o volume extracelular se expande. Portanto a excreção urinária de sódio é diminuída. A aldosterona aumenta o número de canais funcionais de sódio; aumenta o número de co-transportadores de Na-Cl; aumenta o número de Na+, K+ - APTase, na superfície basal, que bombeia o sódio para o plasma; estimula a atividade enzimática do ciclo de Krebs, que ajuda a gerar energia para a extrusão do sódio para o liquido intersticial; e estimula a secreção ativa de potássio com a reabsorção de sódio. 2. HORMONIOS CATECOLAMINERGICOS 2.1 Síntese e armazenamento de hormônios catecolaminérgicos Os hormônios catecolaminérgicos são sintetizados por uma série de reações. A primeira envolve a conversão de tirosina em DOPA, que em seguida é convertida em a dopamina. A dopamina então formada no citoplasma é captada pelos grânulos cromafins. Ocorre formação da noradrenalina a partir da dopamina. Em cerca de 15% do grânulos as reações terminam neste ponto e a noradrenalina é armazenada. No restante dos grânulos, a noradrenalina se difunde para o citoplasma onde é metilada passando a adrenalina. Esta é recaptada pelos grânulos e é armazenada. Essa captação de dopamina, noradrenalina e adrenalina pelos grânulos é um processo ativo que requer ATP e magnésio. 2.2 Regulação da secreção de hormônios catecolaminérgicos A secreção da medula adrenal é provocada por uma estimulação simpática, em que ocorre liberação de acetilcolina dos terminais nervosos. Esta despolariza a membrana da célula cromafim aumentando a permeabilidade o sódio, que por sua vez induz um fluxo de cálcio, o que estimula a exocitose dos grânulos secretórios. A percepção ou mesmo a antecipação do perigo ou lesão (ansiedade), trauma, dor, hipovolemia por hemorragia ou perda de líquido, hipotensão, anoxia, extremos de temperatura, hipoglicemia e exercício severo (eventos da reação “luta ou fuga”) causam secreção rápida de adrenalina. 2.3 Ação das catecolaminas Adrenalina, e em menor grau, noradrenalina, agem como hormônios para aumentar a glicogenólise no fígado e no músculo, e a lipólise em tecido adiposo. A adrenalina também diminui a captação de glicose estimulada pela insulina e aumenta a taxa metabólica basal. O AMPc e o Ca2+ são os segundos mensageiros. A adrenalina aumenta o nível plasmático de glicose, AGL e cetoácidos. 3. INTEGRAÇÃO DA RESPOSTA AO ESTRESSE O estresse é percebido por muitas áreas do sistema nervoso central, do córtex até o tronco cerebral. Grandes estresses ativam o CRH e os neurônios de ADH e neurônios adrenérgicos no hipotálamo. A ativação é mutuamente reforçadora, porque a noradrenalina aumenta a liberação de CRH e este eleva a descarga adrenérgica. A liberação de CRH e ADH estimula a liberação de ACTH e, por ultimo eleva os níveis plasmáticos de cortisol. Juntos esses hormônios aumentam a produção de glicose. As catecolaminas fazem isso ativando a glicogenólise e o cortisol ge mais lentamente fornecendo substratos aminoácidos para gliconeogênese. Juntos eles deslocam a glicose pra o SNC.A adrenalina aumenta também o suprimento de AGL para o coração e para os músculos e o cortisol facilita essa resposta lipolítica. Ambos os hormônios elevam a pressão sanguínea e o debito cardíaco e melhoram a distribuição de substratos para os tecidos para defesa imediata do organismo.
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