FEOCROMOCITOMA: Biossíntese, Metabolização e Condições Associadas

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FEOCROMOCITOMA
Biossíntese: Tirosina ( (tirosina hidroxilase) ( Dihidroxifenilalanina (DOPA) ( (dopa descarboxilase) ( Dopamina ( (dopaβ hidroxilase) ( Noradrenalina ( (feniletanolamina N-metiltransferase) ( Adrenalina (epinefrina). 
Metabolização: Norepinefrina e Adrenalina (( Ácido vanil mandélico); Dopamina (( Ácido homovanílico)
Efeitos:
Metabólicos - ↑glicogenólise, gliconeogênese, lipólise. Inibem secreção insulínica, estimulam glucagon
Cardiovasculares – inotrópico e cronotrópico +, constricção arteriolar
Adrenalina – dilatação dos vasos sanguíneos e músculos esqueléticos. ↓RVP ( ↓PAD. ↑FC + ↓RVP ( ↑DC
Secreção dominante de Adrenalina - ↑PAS, taquicardia, sudorese, flushing, apreensão
Secreção dominante de Noradrenalina (maioria dos supra-renais) - ↑PAS e PAD, ↑vasoconstrição periférica, menos taquicardia e palpitação
Condições basais: Adrenal secreta 80-85% de adrenalina e o restante de noradrenalina (exceto no stress). 
Feocromocitoma adrenal: adrenal secreta mais noradrenalina. 
Considerações gerais:
	A medula adrenal é um tecido nervoso transformado em glândula endócrina, cujos neurônios produzem catecolaminas. Elas são produzidas pelo tecido cromafim, presente na medula adrenal, paragânglios, plexos abdominais para-aórticos (aórtico, celíaco, renal, vesical, prostático e gonadal). Os feocromocitomas podem ser: 
Medula adrenal (90%) – esporádicos, <100g, <10cm, mas podem chegar a >3kg. Nos adultos, 80% são unilaterais e solitários (geralmente direito), 10% bilaterais (nas crianças 25% e nos familiares 50%).
( Regra dos 10: 10% malignos, familiares, extra-adrenal, bilaterais e múltiplos. 10% tem <20anos. 
Extra-renais (10% no adultos e 25% nas crianças) – 20-40g, <5cm. 10% no tórax, 1% na bexiga e <3% no pescoço // Paraganglioma ( podem originar-se da base do crânio até a bifurcação das artérias ilíacas, ou no órgão de Zuckerkandl (ao nível da art. mesent. inferior): localização mais comum e único paraganglioma que contém enxima feniletanolamina N-metiltransferase. 
FEOCROMOCITOMA: tumor de células cromafins, secretor de catecolaminas e neuropeptídeos diversos, cuja manifestação clínica mais comum é a hipertensão arterial. Acomete ambos os sexos, entre 30-50 anos. É causa de 1% dos hipertensos diastólicos. Importante porque é causa curável de HA. 10% são malignos, indicado por metástase ou invasão de tecidos circundantes (importante diagnóstico precoce), e podem indicar sd. genéticas (25% têm forma hereditária). Em alguns casos promove crises adrenérgicas associadas à ↑morbimortalidade. Pode ser fatal se não diagnosticado e tratado corretamente. 
	Morfologia: encapsulado, altamente vascular, carecem de inervação, cinza-pálido ao corte, padrão histológico lobular, células formando trabéculas ou pequenos alvéolos, pitilhados por sinusóides de paredes finas, sem definição citológica de malignidade. 
	Microscopia eletrônica: vesículas com epinefrina e norepinefrina (produção predominante), mas pode produzir ACTH, fator natriurético atrial, VIP, somatostatina, etc.
	Metastático: acomete linfonodos, ossos, pulmão, fígado, cérebro, epiplon e cordão espinhal. 
	Fatores prognósticos de malignidade: grande volume, extensão local durante cirurgia, padrão aneuplóide ou tetraplóide do DNA e invasão vascular. A hiperplasia medular adrenal difusa ou nodular precede e acompanha o FC e não é detectada por screening bioquímico de dosagem de catecolaminas na urina de 24hs. 
	Patologias associadas: NEOPLASIAS ENDÓCRINAS MÚLTIPLAS (sd. Genéticas complexas com herança autossômica dominante, hiperplasia ou neoplasia de 2 ou mais glândulas endócrinas; MEN familial – parenre de 1º grau com pelo menos 1 dos 3 órgãos principais acometidos). Classificação:
Neoplasia endócrina múltipla (NEM) tipo 1 e 2, e suas variantes
( Tipo 2: CA medular de tireóide (80%), NEM 2A (9%), NEM 2B (3%), CA medular de tireóide familiar (1%)
	( NEM 2A – CA medular de tireóide (95%) + feocromocitoma (50) + hiperparatireoidismo primário (10-20)
	( NEM 2B – CA medular de tireóide (90%) + feocromocitoma (40-50) + neuromas de mucosa (100%) e ganglioneuromatose intestinal e fenótipo marfanóide (65%)
Síndrome de Von Hippel Lindau - hemanigioblastomas de retina e SNC + feocromocitoma (10-30%) + tumores (CA e cistos) renais e pancreáticos
Neofibromatose tipo 1 (mutação de gene supressor de tumor ( cistos e TU cerebrais, renais, oculares, pancreáticos e espinhais) – neurofibroma + manchas café com leite + feocromocitoma (1-5%) bilateral e extra-adrenal (frequentemente). 
Complexo de Carney 
DIAGNÓSTICO:
Clínico
Ocorre em todas as idades, mais comum entre jovens e meia idade, com ligeira predileção feminina. 
Hipertensão arterial – mais comum. Persistente (60%), paroxística ou persistente com superposição de paroxismos. Em geral severa e ocasionalmente maligna. Ausente em 10%. 
Crises paroxísticas – > 50% dos pacientes e são semelhantes em cada um. Com o tempo, aumentam em freqüência, duração e gravidade. Em hipertensão mantida coincide com maior liberação de catecolamina pelo tumor. Crise de início súbito, associada a: cefaléia, sudorese profusa (epinefrina + β receptores), palpitações, apreensão, palidez (ou rubor), sensação de morte iminente. PA elevada, taquicardia, hipotensão ortostática (causas: as mesmas da PA normal). Dor abdominal, náuseas vômitos, constipação ( ação de neurohormônios nos receptores gastrointestinais α e β, promovendo relaxamento do corpo da víscera, mas contração de esfíncteres. A constipação resulta do relaxamento da musculatura GI (adrenalina-β2)
10% dos casos – PA normal: as catecolaminas estão altas, mas a PA normal ( diferenças individuais na sensibilidade dos vasos periféricos às catecolaminas; “down regulation”: redução da sensibilidade dos receptores ao excesso de catecolaminas; vasoconstrição mantida e sudorese persistente, secundária redução de volemia, tendendo a baixar a PA; o FC pode produzir substâncias vasodilatadoras. 
( Labilidade da PA: descarga de catecolaminas, redução do volume plasmático e dano nos reflexos simpáticos
( Episódios paroxísticos de qualquer espécie: sudorese, palpitação, flushing, palidez desencadeados por emoções, trauma, cirurgia, palpitação abdominal, ingestão de alimentos com tiamina (queijos) e outros – pensar em FC
Menos freqüentes – ansiedade, nervosismo, tremores, alterações psíquicas, fraqueza, exaustão, hiperventilação, perda de peso (hipermetabolismo), constipação intestinal, arritmias, dor torácica
Modificação do quadro por secreção de produtos biologicamente ativos como: dopamina, neuropeptídeos, encefalinas, VIP, eritropoietina (policitemia), renina, ACTH (Sd. Cushing), IL-6 (febre), PTH, amina vasoativa (hipotensão postural)
Rastreamento:
Pacientes com sintomas típicos – paroxismos de HA + cefaléia, palpitação e sudorese
Jovens com crise de hipertensão (com hipotensão postural) 
História de FC familiar ou NEM (2A, 2B // Von Hippel-Lindau // Neurofibromatose)
Incidentalomas adrenais 
Hipertensão com tumor abdominal
Hipertensão lábil, resistente a tto clínico convencional e associado a perda de peso
Crises hipertensivas induzidas por anestesia, manipulação cirúrgica ou medicação. 
Hipertensão com resposta paradoxal aos beta-bloqueadores (importante pista)
Bioquímico
	Ensaio para catecolaminas e metabólitos urinários (adrenalina, noradrenalina, normetanefrinas, metanefrinas, VMS, HVA). Se a PA está flutuante, deve-se coletar a urina quando a PA estiver elevada. Para a coleta da urina 24h o paciente deve estar em repouso, sem medicação (ou checando as medicações que possam interferir nas dosagens) ou contrastes. O clearence de creatinina deve ser feito na mesma amostra para garantir a fidedignidade/suficiência da amostra. O frasco de vidro ou plástico deve conter ácido conservante e ser refrigerado após a coleta. 
	
Metanefrinas urinárias totais (metanefrina + normetanefrina) = o aumento atinge, frequentemente, 3x a faixa normal. É umexcelente exame de screening com poucos falsos positivos. Sensibilidade >80% - 97%. 
Catecolaminas urinárias livres (norepinefrina, epinefrina e dopamina) = são reservadas para pacientes com metanefrinas normais e forte suspeita clínica. Pode ser a unida dosagem urinária alterada. Deve ser realizada em amostras de 24h e repetidas em 2 ocasiões devido a natureza episódica da liberação das catecolaminas. O limite superior é 100-150μg/24h. Na maioria, o índice no FC > 250μg
Norepinefrina e epinefrina séricas = realizada quando os valores urinários são normais, limítrofes ou pouco elevados. A dosagem é padronizada com somatório de nora e epinefrina: o diagnóstico de FC é >2000pg/ml. Um valor <500pg/ml afasta diagnóstico. (Colher o sangue 30 minutos após punção venosa, com paciente em repouso absoluto, sem medicações que possam alterar as dosagens). 
Ácido vanil mandélico (VMA) = deve ser evitado sempre que possível. É pedido como avaliação inicial, mas tem grande variabilidade na sensibilidade (28-81%), com alta freqüência de falsos positivos e negativos. 
Dopamina e ácido homovanílico = suspeita de tumor maligno. 
Drogas que elevam valores:
Metanefrinas: inibidores da MAO, labetalol, drogas com catecolaminas (ex. descongestionante nasal)
Catecolaminas: catecolaminas exógenas, labetalol, metildopa, estresse intenso
VMA: dieta (baunilha, café, chocolate, bananas), AC. nalidíxico, tetraciclina
Drogas que diminuem valores:
Metanefrinas: propanolol, metilglucamina (constraste radiológico)
Catecolaminas:clonidina (inibição simpática)
VMA: inibidores da MAO, metildopa, clofibrato
Teste de supressão com clonidina:
Clonidina – alfa1 agonista de ação central, que inibe liberação de catecolamina neuralmente mediada, mas sem influencia na liberação autonômica e periférica de catecolaminas. Diferencia o FC das elevações por estresse. Deve ser usado quando os resultados das dosagens bioquímicas iniciais forem duvidosos, com valores plasmáticos de norepinefrina 500-2000pg/ml. Valores normais do teste:
Norepinefrina (NE) < ou = 500pg;ml ou diminuição de 50% do nível de NE (97% sensibilidade)
Nível mínimo de catecolaminas totais <500pg/ml (96% de especificidade)
Concentração plasmática total de catecolaminas < 500pg/ml (92% de acurácia)
Mede-se a CP antes e após (1, 2 hs) à administração oral de 0,3mg de Clonidina. A resposta é positiva (FC) quando ocorre queda mínima ou ausência de queda nos valores da CP. A resposta é negativa (sem FC) quando há diminuição das CP <500pg/ml. Em indivíduos normais a estimulação dos alfa-adrenoreceptores centrais inibe a liberação de CT. O efeito indesejável é a profunda e prolongada hipotensão. 
Teste do glucagon: 
Realizado em pacientes com PA normal (preferencialmente), medindo as catecolaminas plasmáticas antes e após (1, 2 e 3 minutos) à administração EV de 1mg de glucagon. A resposta é positiva (FC) quando há aumento dos níveis de CP >2000pg/ml. Como pode ocorrer elevação da PA durante o teste, pode-se administrar, antes, um hipotensor do tipo bloqueador alfa adrenérgico ou de canais de cálcio. 
Topográfico (diagnóstico por imagem) – localização do tumor
	Só deve ser realizado em pacientes com diagnóstico bioquímico positivo, ou em negativos, desde que sejam parentes de pacientes com FC familiar, pacientes ou familiares com Sd. De Von Hippel Lindau ou com NEM tipo 2. Nesses casos realiza-se apenas a RM de abdome.
	Deve ser feito na seguinte ordem, interrompendo a procura quando houver resultado positivo:
RNM de abdome (imagem típica de hipersinal em T2, na maioria dos casos)
RNM de tórax
RNM de pelve
Mapeamento do corpo inteiro com metaiodobenzilguanidina (MIBG) – principalmente para FC não adrenal e metastático. Se o exame for positivo, repetir RM ou TC da área indicada pelo mapeamento. 
Outros procedimentos: RM de região cervical e base de crânio ou cateterismo de veia cava com coleta de sangue de vários pontos de drenagem para identificar gradientes de catecolaminas. 
Patologias associadas
	Em todos os pacientes portadores de FC, além da RM de abdome, devem-se realizar os exames: calcitonina, cálcio e fósforo, fundo de olho (angiomas de retina) e tomografia de crânio (suspeita de NEM – TU SNC). 
TRATAMENTO
Definitivo ( Retirada cirúrgica do tumor, após estabilização pré-operatória, por meio de um adequado bloqueio alfa e beta-adrenérgico. 
Clínico ( 
Alfa bloqueadores
Fenoxibenzamina: não-específico, de ação prolongada (mais eficaz) – 20mg/dia VO, podendo aumentar10-20mg/dia a cada 2-3dias (média 60-80mg/dia). Tem como EC: hipotensão postural no início do tto, mas geralmente desaparece quando um bloqueio alfa apropriado é obtido (vasodilatação na presença de volemia). É prevenida com adequada ingestão de sódio e infusão IV salina, se necessário. Deve ser suspensa 48h antes da cirurgia. 
Prazosina: alfa-1 seletivo, de ação mais curta. Induz menos taquicardia reflexa, permite ajuste mais rápido da dose e menor associação à hipotensão no pós-operatório (retirar 8h antes da cirurgia). Doses usuais: 2-5mg/dia, 3 a 4x ao dia. 
Outros alfa1 seletivos: terazosina (1 a 20mg/dia) e doxazosina (1 a 16mg/dia). Bloqueio alfa antes da cirurgia, mantido durante, pelo menos, 10 a 14 dias. 
Beta bloqueadores >> persistência ou surgimento de taquicardia, palpitação ou arritmias na vigência de um bloqueio alfa-adrenérgico completo (risco de agravamento da hipertensão e outros sintomas decorrentes da estimulação alfa-adrenérgica). Iniciar com doses baixas (10mg, 3-4x/dia) aumentando até o controle da FC. 
Alfametilmetatirosina: bloqueia a síntese de catecolaminas (inibe tirosina hidroxilase). Indicada nos tumores inoperáveis ou naqueles com metástases. 
Outras drogas >> bloqueadores do canal de cálcio: não provocam hipotensão excessiva ou ortostática (usados em normotensos com ocasionais episódios de hipertensão) // inibidores da ECA
Manuseio pré, per, e pós-operatório
Tto da crise hipertensiva: nitroprussiato de sódio (0,5ª 1g/kg/min) em infusão contínua, EV. Nifepidina (10mg, SL)
Controle adequado da PA no per-operatório: nitroprussiato ou fentolamina
Administração parenteral de plasma, sangue total e outros líquidos (no pré e per operatório): vasoconstricção mantida ( contração do volume IVascular ( hipotensão postural, elevação do hematócrito
Complicações no pós-operatório: 
Hipotensão ou choque hipovolêmico após retirada do tumor, conseqüente ao desaparecimento da vasoconstricção, hemorragia, súbito aumento da capacitância venosa, reposição volêmica inadequada, efeitos residuais de bloqueio alfa-adrenérgico pré-op. 
Persistência da hipertensão por >2semanas: suspeitar de tecido tumoral residual ou metástases, pp se acompanhada de sintomas de estimulação adrenérgica. 
Hipoglicemia: secundária a hiperinsulinemia de rebote (inibição das catecolaminas sobre secreção de insulina). Previne-se pela infusão de solução glicosada nas primeiras 24/48hs pós-operatório. Suspeitada em pacientes com recuperação anestésica lenta, persistente letargia ou sonolência após a extubação, hipotensão resistente à reposição volêmica e aos agentes pressóricos. 
Prognóstico
Normotensão após retirada do tumor: 75%
FC associado a NEM 2A e 2B: envolvimento da outra adrenal (50% dos casos após 10 anos da adrenalectomia inicial)
Recidiva de FC: 5-10% - dosar catecolaminas e/ou metabólitos urinários anualmente no mínimo por 5 anos após cirúrgia. 
Tumores malignos: sobrevida de 40% em 5 anos
Metástases: ossos, linfonodos, fígado, pulmões e cérebro.