Prolactina: Síntese, Secreção e Patologias

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PROLACTINA
Síntese: A PRL é sintetizada nos lactótropos (20% da adenohipófise). Essas células e os somatótropos são derivados de uma célula precursora comum, sendo fracamente homóloga ao GH. A hiperplasia celular lactotrópica acentuada ocorre nos 2 ultimos trimestres da gestação e nos primeiros meses de lactação, sendo induzida pelo estrogênio. 
Secreção: 10-25 μg/l (mulheres) e 10-20 μg/l (homens). Secreção pulsátil (8-12x/24h), com picos durante o sono (algumas hs após início-1hr após acordar) e nível sérico máximo entre 4-6h. Controle secretório: controle central inibitório, já que a hipófise possui receptores dopaminérgicos tipo 2, que ao se ligarem na dopamina, refletem a supressão da liberação de PRL. Estimulada por neuro-hormônios hipotalâmicos. enquanto HT e glicocorticóides suprimem a secreção. 
	- níveis séricos elevados: exercícios, refeições, intercurso sexual, proc. cirúrgico mínimo, anestesia geral, IAM, estresse agudo, gestação (10x) e aleitamento materno (sucção estimula liberação por 30-45min), TRH (regula principalmente o TSH, mas IV libera prolactina em 15-30min), Ocitocina, VIP (peptídeo intestinal vasoativo), Serotonina. Agindo sob a hipófise há AÇO, estrogênios, opióide endógeno. 
	- declínio: GABA, GAP (GnRH associated peptide), Dopamina, 2 semanas pós-parto (s/ aleitamento materno).
Formas moleculares:
Monomérica: little prolactin – 23kDa ( maior atividade biológica. 80-90% da PRL total no soro normal ou em prolactinoma. 
Big prolactin: 48 a 56kDa ( ambas são encontradas em quase todos os indivíduos (<10% da PRL total)
Big-big prolactin: >100kDa ( complexo Ag-Ac de PRL monomérica e Ig. Quando ela predomina, há Macroprolactinemia, que apresenta 89% dos casos em mulheres, atingindo qualquer faixa etária. Deve ser suspeita quando hiperprolactinemia não vier com sintomas típicos, já que a ligação com Ig torna-a menos disponível para ligar-se a receptores específicos. 
Ação: Receptor de PRL (membro da família de receptores de citocina 1) na mama, promovendo proliferação do epitélio alvéolo-lobular (também por lactogênios placentários, progesterona e fatores de crescimento parácrinos). Induz e mantém lactação, diminui função reprodutora e suprime impulso sexual (evitar nova gravidez) ( suprime GnRH hipotalâmico, gonadotropinas hipofisárias, diminuindo estereoidogênese, bloqueia foliculogênese, hipoestrogenismo, anovulação, efeito luteolítico, redução da testosterona e da espermatogênese ( diminuem libido e fertilidade em pacientes com hiperprolactinemia. 
HIPERPROLACTINEMIA (Sd. Hiperprolactinêmica)
	Disfunção hipotálamo-hipofisária mais freqüente na prática endocrinológica. Predomina no sexo feminino. 
Fisiológica
Sono – revertida 1hr após despertar
Resposta ao estresse físico e psicológico – estimulação opióide endógena
Gravidez – estimulação estrógena: aumenta progressivamente até o termo
Amamentação – sucção: picos com 5-8x níveis basais, preparando o seio 
Estimulação do mamilo – ex. orgasmo sexual 
Farmacológica
Uso crônico de drogas neuroativas
Drogas que afetem a concentração de dopamina:
Antipsicóticos (clorpromazina, perfenazina e haloperidol) / Antieméticos ou reguladores da motilidade gástrica (metoclopramida e domperidona) ( bloqueadores dos recep. dopaminérgicos. 
Antihipertensivos: alfa-metildopa (inibe síntese de dopamina) / reserpina (depleção dopaminérgica) / verapamil (inibe produção central de DOPA)
Antagonistas H2 (cimetidina e ranitidina) – quando IV
Opióides: estimulo direto da secreção de PRL
Antidepressivos (imipramina ou fluoxetina): estimulo por via serotoninérgica
Estrógenos em altas doses: aumentam transcrição do gene da PRL e promovem hiperplasia de lactótrofos. 
Patológica
Lesões do hipotálamo ou da haste hipofisária – comprometem transporte de dopamina da eminência média para a hipófise. A hiperPRL raramente é >200ng/mL
Tumores hipotalâmicos; doenças inflamatórias ou granulomatosas; outras lesões expansivas
	
Tumores secretores de PRL
Adenomas hipofisários secretores de PRL ( são a causa mais freqüente de HP patológica, sendo constituídos de lactotrofos (prolactinomas). Podem ser mistos (PLURIHORMONAIS): 
		1º - secreção de GH/PRL – quadro clínico predomindante de acromegalia
		2º - secreção de ACTH/PRL – doença de cushing
		3º - secreção de TSH/PRL – hipertireoidismo TSH-dependente 
		( secretores de FSH ou LH/PRL – raros e podem ser indistinguíveis dos prolactinomas, exceto em crianças, nas quais pode causar puberdade precoce. 
		( carcinomas secretores de PRL são extremamente raros. 
		( PROLACTINOMA: 40-50% dos adenomas hipofisários, podendo ser micro (diametro <10mm) ou macroprolactinoma (>10mm). Há correlação positiva entre tamanho tumoral e nível de PRL sérica. O risco de um micro evoluir para o macro é baixo (3-7%)
Tumores hipofisários não funcionantes
	Cerca de 25% de todos os TU hipofisários. Associados à HP por massa tumoral muito grande que desconecta do hipotálamo. 
Lesões infiltrativas da hipófise e sela vazia
Outras causas
Hipotiroidismo ( A queda de T4 promove aumento do TSH e TRH (PRF), há aumento da sensibilidade dos lactótrofos a PRL e redução do tônus dopaminérgico. O hipotireoidismo primário de longa data pode levar ao aumento da hipófise por hipertrofia das células tireotróficas (diferencial com prolactinomas). A reposição com L-tiroxina normaliza o volume hipofisário. 
Síndrome dos ovários policísticos
Estimulação periférica neurogênica ( estimulação mamilar, lesões torácicas, lesões da medula espinhal: provocam o arco reflexo da estimulação mamilar
Falência renal ( reduz depuração da PRL periférica e aumenta a produção por desordem hipotalâmica na regulação de sua secreção. 
Cirrose hepática ( alteração da síntese de DOPA por falsos neurotransmissores
Insuficiência adrenal ( a redução dos clicocorticóides leva a um aumento na transcrição do gene PRL. 
Crise convulsiva ( ocorre desequilíbrio de neurotransmissores da região hipotálamo-hipófise. 
Secreção ectópica de PRL ( gonadoblastoma, teratoma ovariano, hipernefroma, CA broncogênico
QUADRO CLÍNICO:
Em mulheres na idade reprodutiva, as manifestações mais precoces e mais freqüentes são as 3 primeiras:
Amenorréia/oligomenorréia: geralmente é secundária, mas raramente é primária (antes da menarca). Quando persistente, pode reduzir densidade mineral óssea vertebral, principalmente se associada à hipoestrogenemia. 
Galactorréia: secreção de leite por mais de 6 meses pós-parto/suspensão da amamentação. É espontânea ou provocada pela expressão mamilar, uni ou bilateral, em 30-80% dos casos. Pode ser transparente, leitoso ou sanguinolento, persistir mesmo após a correção dos níveis de PRL ou em normoprolactinêmicas (idiopática). Ela não ocorre em todos porque a produção de leite requer ação conjunta de hormônios: ex. PRL, estrógenos, progesterona e insulina. Quando há ↑PRL, ocorre uma deficiência dos horm. sexuais. 
Infertilidade: quase sempre associadas a disturbios menstruais, mas podem ser única manifestação (raro) 
Anovulação
Outras (freqüentes): abortos espontâneos recorrentes, redução da libido, dispaurenia, ressecamento vaginal, osteopenia, risco aumentado de osteoporose, seborréia, hirsutismo moderado. 
Em homens a manifestação mais freqüente (90%) é a primeira: (melhoram com a normalização dos níveis)
Perda da libido e da potência sexual
Oligoespermia 
Redução do volume ejaculado. 
Galactorréia e/ou ginecomastia – 15 a 30%
Outras manifestações: reduzido crescimento de pêlos andrógeno-dependentes, hipotrofia muscular, aumento de gordura abdominal. 
Em ambos os sexos: ganho de peso, ansiedade, depressão, fadiga, instabilidade emocional e irritabilidade. 
Prolactinoma:
	Os sinais e sintomas podem decorrer de um tumor hipofisário em expansão.
Cefaléia – freqüente em macroprolactinoma e melhora após redução tumoral. 
Alterações visuais – freqüente em macroadenomas: diminui acuidade e campovisual (expansão supra-selar e compressão do quiasma óptico). Quando ele cresce lateralmente e invade o seio cavernoso ocorre oftalmoplegia. 
Hipopituarismo – macroadenomas comprimem hipófise ou desconectam com hipotálamo. A deficiência de GH é a mais freqüente, seguida por TSH, LH/FSH e ACTH. 
Infertilidade, Osteopenia, Perda da libido, Impotência, Ginecomastia, Amenorréia, Galactorréia
Hipogonadismo hiperprolactinêmico:
	O excesso de PRL prejudica a função reprodutiva. No hipotálamo ocorre supressão da pulsatilidade do GnRH pela elevação dos níveis centrais de dopamina e opióides, além de bloqueio do feedback positivo dos estrógenos na secreção de LH, abolindo seu pico ovulatório. Nas gônadas inibe a síntese de 17β-estradiol e da progesterona, prejudicando desenvolvimento do folículo. Regridem após normalização dos níveis de PRL. Também altera secreção de LH nos homens, compromete esteroidogênese testicular, e converte testosterona em dihidrotestosterona na periferia, prejudicando a espermatogênese. 
DIAGNÓSTICO:
Suspeita – anamnese detalhada (afastar uso de medicamento que eleva PRL), excluir causas fisiológicas, exames de rotina (excluir hipotireoidismo, IRC e cirrose hepática)
Dosagem de PRL basal – medida em várias amostras algumas horas após acordar, em repouso e ambiente tranquilo, de preferência após canulação de uma veia mantida pérvia com solução salina
>200ng/mL: sugere macroprolactinoma 
Hook effect – Efeito gancho: presença de níveis falsamente baixos de PRL, quando se empregam imunoensaios de 2 sítios. São usados 2 Acs que formam complexos-sanduíches com o Ag (PRL), Ac de fase sólida (captura) e de fase líquida (sinalizador). Ocorre em pacientes com grandes prolactinomas e hiperprolactinemia muito acentuada. Assim, a alta PRL se liga ao AC de captura mas o excesso impede a ligação do AC sinalizador, sem formar o complexo. Solução: diluir o soro 1:100). ( suspeitar de grandes adenomas com níveis desproporcionalmente baixos de PRL. 
>/= 100 e </= 200ng/mL: sugere outras causas (microprolactinoma, tumor hipofisário compressor, etc)
25 – 100ng/mL: sugere causas não tumorais, pseudoprolactinoma e macroprolactinemia
Ressonância magnética de hipófise – em todos os pacientes com níveis elevados constantes, já excluído hipotireoidismo, doenças crônicas e uso de drogas
Diagnóstico de imagem da região H-H 
Rx simples de sela túrcica – sinais indiretos: aumento do volume selar, erosão e destruição do assoalho selar, erosão das clinóides. 
TC – microprolactinomas: área hipodensa em relação à hipófise, mais nítidas após contraste iodado. Sinais secundários: erosão do assoalho selar, elevação do diagragma da sela, desvio da haste H-H 
RNM – área hipodensa em relação a hipófise normal, mais nítida após contraste (gadolíneo).
Paciente com suspeita clinico-laboratorial de micro (100-200ng/mL) – realizar TC e/ou RNM: excluir pseudo-prolactinoma (não secretor, mas interfere no aporte de dopamina do Hipot ( Hipóf: tto cirúrgico)
TRATAMENTO - Objetiva normalizar os níveis de PRL, regredindo os sintomas.
	Nos prolactinomas deve-se diminuir ou estabilizar o tamanho do tumor, aliviando efeitos de messa, preservando ou restaurando a função hipofisária e prevenindo evolução da doença. 
	As alternativas são: 
TTO medicamentoso (agonistas dopaminérgicos – ↓ secreção/síntese de PRL e proliferação dos lactótropos):
 
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	DROGA
	DOSE USUAL
	BROMOCRIPTINA
	2,5mg 2-3x/dia
5-7,5mg 1x/dia
	LISURIDA
	0,2mg 2-3x/dia
	PERGOLIDA
	0,05-2mg 1-2x/dia
	CABERGOLINA*
	0,25-0,5 mg 1-2x/semana
	QUINAGOLINA*
	0,075 – 0,25mg 1x/dia
	+ COMUNS
	RAROS
	Náuseas e vômitos (50%)
Cefaléia (29%)
Tonturas (26%)
Fadiga (18%)
Hipotensão postural
Dor abdominal
Constipação
Espasmo digital induzido pelo frio
Congestão nasal
	Reações psicóticas (1,3%)
Depressão
Rinoliquorréia
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* Bromocriptina (BRC) – curta duração. Iniciar 1,25mg a noite, com pequena refeição. Eficácia: 70-80% normalizam os níveis, 80-90% retornam menstruação ovulatória e 80% ↓tumor dos macroprolactinomas (2-6meses). Resistência de 5-18%. Os efeitos colaterais atingem 80% e pioram com doses >7,5mg, jejum e concomitante ao álcool. 
* Gabergolina – duração de ação de até 21dias. Iniciar com 0,25mg/semana. É mais tolerável e eficaz que a BRC, com grande utilidade nos casos de resistência aos demais. 
	Duração do TTO: Suspensão do tto a cada 12-24meses para avaliar se a HP persistirá. Os níveis normais após suspensão ocorreram em 10-25% dos pacientes (pp micro). Já em casos de grandes adenomas responsivos a BRC ou CAB, a suspensão deve ser gradual e interrompida em casos de aumento da PRL ou das dimensões tumorais. 
O TTO é obrigatório pelo risco de posterior extensão tumoral, hipopituarismo e alterações visuais. A farmacoterapia é a opção inicial com notável redução tumoral (>80%), mesmo quando há compressão do quiasma. Resultados melhores e mais rápidos com a GAB. 
Cirurgia hipofisária – transesfenoidal: macroadenomas. Tem ↓eficácia (26% cura a longo prazo) e depende do tamanho do TU e do neurocirurgião. Indicada: tolerância/resistência a drogas, complicações do TU (hemorragia, fístula liquórica ou rinoliquorréia), ausência de resposta imediata de TU comprimindo quiasma. 
Radioterapia – metas: prevenir futuro crescimento do TU (que possa comprometer estruturas do SNC) e reverter hiperprodução hormonal sem comprometer resto da função hipofisária. É reservada para resistência/ intolerância aos DA ou cirurgia não bem sucedida. A resposta é lenta (2-15 anos) e hipopituarismo (30-50%).