Função Hepática

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Função Hepática
	
	
O fígado é composto por lóbulos recobertos de cápsula fibrosa. Os lóbulos são a unidade morfológica do fígado.
Ductos biliares: - Canalículos biliares
 	- Ductos intra hepáticos
 	- Ductos extra hepáticos (condução da bile para o duodeno)
Túbulos condutores + sistema de células secretoras = componentes glandulares exócrinos do fígado.
O fígado é considerado como a maior glândula isolada do corpo. Suas funções são realizadas pelos hepatócitos e célula de kupffer (função fagocitária).
Hepatócitos: Conseguem manter função metabólica durante toda a vida do organismo, determinando dessa forma, excelente capacidade regenerativa (cerca de 30 dias) mesmo com grande parte dele perdida (extirpação cirúrgica, por exemplo). Porém, quando houver exposição química/tóxica por tempo prolongado, o órgão tenderá a atrofiar, ter alterações funcionais, e ainda apresentar aumento do tecido conjuntivo fibroso intra hepático (cirrose).
Funções
Síntese e Armazenamento
- Hepatócitos sintetizam albumina, fibrinogênio, alfa e beta globulinas, lipoproteínas e colesterol.
- Hepatócitos armazenam glicogênio.
- Hepatócitos liberam a glicose guardada antes como glicogênio, quando houver demanda pelo organismo.
- Estoque lipídico do fígado é liberado quando houver demanada.
- Vitaminas A, D, K, complexo B; são armazenadas no fígado.
- Proteínas não são armazenadas no fígado. A medida que são produzidas são liberadas na corrente sanguínea.
- Produção de fatores da cascata de coagulação (menos fator de Von Willebrand e do Cálcio).
Secreção e Excreção
- Secreção da bile (sais biliares).
- Bilirrubina: Confere a pigmentação das secreções exócrinas dos hepatócitos.
Biotransformação
- Hormônios, metabólitos, toxinas, medicamentos; são compostos biotransformados pelo fígado, que fará o que é chamado destoxificação. Porém, nem sempre a toxicidade é neutralizada, algumas drogas podem apresentar toxicidade após serem biotransformadas.
- Produção de enzimas envolvidas na excreção de resíduos protéicos (amônia) na forma de uréia.
- Células de Kupffer = sua função fagocitária auxilia na atividade biotransformadora dos hepatócitos.
Metabolismo
- Envolvimento no metabolismo dos carboidratos, lipídeos e proteínas.
- Oxidação de gorduras e formação de corpos cetônicos = nos hepatócitos.
- ALT = Usada para avaliar funcionalidade.
- Metabolismo da vitamina D.
- Função hepática e secreção da bile são úteis na absorção de vitaminas lipossolúveis no trato intestinal.
Hematopoiese
- Durante a fase fetal.
- Produção de eritropoietinogênio.
- Pode voltar a produzir células sanguíneas se necessário.
Avaliação Laboratorial do Fígado
Doença hepática = causa lesão nos hepatócitos, colestase;
Insuficiência hepática = resulta da doença hepática (menor atividade, menor produção de substâncias) - aparece após perda de 70 a 80% de perda do órgão.
Testes: - Atividade sérica (enzimas que indicam lesão nos hepatócitos)
 - Atividade sérica de enzimas ligadas à colestase
 - Função hepática
Avaliação de Função Hepática
Bilirrubina (Normalidade): - Subproduto do metabolismo da hemoglobina e em menor proporção de compostos que contém porfirina.
Hemácia => Fagocitose => hemoglobina => globina => aminoácidos
 	 +
 	 Heme => ferro => reciclado
 	 +
 	 Protoporfirina => biliverdina
Biliverdina => transformada em bilirrubina pelos macrófagos => bilirrubina transportada até o fígado (pela albumina) e vai para os hepatócitos => Bilirrubina + ligandina => Bilirrubina se solta da ligandina e se conjuga ao ácido glucurônico (grupo dos açúcares) => Glicuronídeo de bilirrubina => enzima converte em Diglicuronídeos (bilirrubina conjugada na bile) 
Bilirrubina conjugada => reabsorvida => se liga à PTNS => Bilirrubina delta ou biliproteína => permanece no sangue
 +
Bilirrubina conjugada => secretada nos canalículos biliares => excretada na bile => transformada em urobilinogênio 
Urobilinogênio => excretado
+
Urobilinogênio => cerca de 10% reabsorvido => corrente sanguínea => circula pelos rins => excretado na urina +
 => removida do sangue pelos hepatócitos => excretado novamente
Bilirrubina (Anormalidades): - Hiperbilirrubinemia (aumento da concentração sérica de bilirrubina)
- Aumento da produção de hemoglobina devido ao maior grau de hemólise, menor taxa de absorção ou conjugação de bilirrubina pelos hepatócitos e ao prejuízo ao fluxo biliar.
 - Hemólise intravascular: Lise de hemácias no sangue e a hemoglobina livre forma um complexo com heptoglobina.
 - Hemólise extravascular: Macrófagos removem e destroem as hemácias em taxa acelerada.
- O aumento na taxa de hemólise resulta em maior quantidade de bilirrubina não conjugada, excedendo a capacidade de metabolização; dessa forma, haverá acúmulo de bilirrubina no sangue (hiperbilirrubinemia pré hepática).
- Pouca absorção ou conjugação de bilirrubina pelos hepatócitos pode se dar pelo menor fluxo de liberação de bilirrubina nos hepatócitos, da redução intensa da quantidade de hepatócitos por destruição dos mesmos, e ainda por distúrbios na absorção ou conjugação de bilirrubina pelos hepatócitos. Denomina-se hiperbilirrubinemia hepática.
- Aumento na bilirrubina sérica quando há menor ingestão de alimentos devido a concorrência dos ácidos graxos pela ligandina.
- Distúrbios no fluxo biliar (hiperbilirrubinemia pós hepática) => Intra ou Extra hepáticos => Geralmente por obstrução total ou parcial do sistema biliar. Esta obstrução gera colestase e acúmulo de bile no sistema biliar.
 - Obstrução por: - Inflamação ou neoplasia no sistema biliar ou tecidos adjacentes, cálculos biliares;
 - Regurgitação da bilirrubina conjugada para o sangue;
 - Tumefação de hepatócitos (obstrui canalículos);
 - Obstrução da parte anterior do intestino delgado = extravasamento de bile na cavidade abdominal.
- Obstrução ou colestase => GGT e ALP são indicadores sensíveis a esta alteração
 => Bilirrubinúria (bilirrubina na urina) pode aparecer primeiro em cães.
- Mensuração apenas da bilirrubina total pode levar ao erro diagnóstico pela longa vida da biliproteína. Em colestase, a quantidade estará aumentada devido ao acúmulo. Quando a colestase for resolvida, demorará cerca de 2 semanas ainda para que a concentração diminua (bilirrubina urinária apresentará normalidade).
- Mensurar bilirrubina total, conjugada e não conjugada (direta e indireta).
- Aumento da bilirrubina conjugada => Colestase ou extravasamento de bile.
- Aumento da bilirrubina não conjugada => Hemólise e má absorção hepática de bilirrubina.
- Na avaliação de bilirrubina sérica considerar que:
 - Cães: - Possuem baixo limiar renal para bilirrubina
 - Bilirrubinúria antes da hiperbilirrubinemia
 - Tipo conjugada
 - Equinos: - Hiperbilirrubinemia decorrente de hemólise, menor quantidade de hepatócitos, menor fluxo sanguíneo hepático e colestase.
 - Má alimentação => aumento de bilirrubina sérica
 - Tipo não conjugada
 - Ruminantes: - Animais com deficiência hepática não apresentam
aumento na bilirrubina
 - Hiperbilirrubinemias se devem normalmente à hemólise
- Icterícia pré-hepática: - Hemólise excessiva
 - Urina e fezes escuras
 - Retirar causa hemolítica
- Icterícia hepática: - Conjugação parcial da bilirrubina
 - Redução da capacidade enzimática
 - Obstrui canalículos biliares levando à colestase
- Icterícia pós hepática: - Obstrução de vias biliares
 - Acúmulo de bilirrubina conjugada
 - Esteatorréia, fezes claras, bilirrubinúria acentuada
Ácidos Biliares
- Pequena quantidade poderá ser encontrada no sangue.
- Sintetizados nos hepatócitos a partir do colesterol.
- Ácido cólico e Ácido quenodesoxicólico => ácidos biliares primários que são conjugados em aminoácidos (taurina principalmente) tornando-se mais hidrossolúveis, sendo secretados posteriormente no sistema biliar.
- Alimentação: Estímulo por fatores hormonais e neuro hormonais => contração vesícula biliar e transferência de ácidos biliares para o intestino delgado => transforma ácidos biliares primários em secundários => ácido cólico se torna ácido desoxicólico e ácido quenodesoxicólico se torna ácido litocólico.
- Ácidos biliares emulsificam a gordura, permitindo desta forma, a digestão e a absorção de gordura e vitaminas lipossolúveis.
- No íleo, a maior parte dos ácidos biliares retorna ao sangue.
- Fígado remove ácidos biliares da circulação portal, dessa forma, pequena quantidade apenas deles é encontrada em análise (normalidade).
- Causas de aumento de concentração sérica: Desvio da circulação portal (sangue é desviado dos hepatócitos impossibilitando a remoção dos ácidos biliares); Diminuição intrínseca da capacidade de absorção dos ácidos biliares pelos hepatócitos; Menor excreção de ácidos biliares pelo sistema biliar e consequentemente regurgitação à circulação sistêmica (normalmente por colestase).
- Os ácidos biliares são úteis na comprovação de aumento de ALP ou GGT e no teor sérico de bilirrubina anormal ou o contrário. A mensuração pode ser útil na diferenciação entre hiperbilirrubinemia hemolítica e hiperbilirrubinemia hepática ou pós hepática.
- A concentração sérica dos ácidos biliares totais aumenta com a necrose ou colestase hepática.
Albumina
- Hipoalbuminemia após perda de 60 a 80% da função hepática.
- Compõe parte das principais proteínas.
- Albumina: - 35 a 50% das PTNS totais séricas.
 - Sintetizada no fígado
 - Proteína mais osmoticamente ativa (75% da atividade osmótica plasma)
 - Hipoalbuminemia gera extravasamento de líquidos por perda de pressão osmótica, causando ascite e edemas
 - Proteína de ligação e transporte de substâncias séricas como a tiroxina e a bilirrubina não conjugada
Globulinas
- Insuficiência hepática resulta em menor síntese e menor concentração sérica de globulinas.
- Normalmente há mais baixa na albumina do que de globulinas.
- Em hepatopatia grave => menor depuração de proteínas estranhas pelas células de Kupffer => essas proteínas são transportadas ao fígado pela circulação portal => células de Kupffer entram em contato com o sistema imune => gera resposta imune com hiperglobulinemia.
 - Alfa globulinas: - Transporte de tiroxinas, lipídios, insulina, hemoglobina, na inibição da tripsina, quimiotripsina e trombina.
 - Decréscimo na hepatopatia má nutrição, síndrome nefrótica
 - Aumento nas doenças inflamatórias agudas
 - Beta globulinas: - Aumentam com a presença de inflamação aguda
 - Compostas por complementos C3 e C4, hemopexina, transferrina, ferritina, proteína C reativa
 - Gama globulinas: - Composição: imunoglobulinas e suas frações: IgG, IgA, IgM e IgG.
Glicose
- Quando absorvida no intestino delgado, é transportada para o fígado através da circulação portal; chegando aos hepatócitos que a transformam em glicogênio.
- Hepatócitos sintetizam glicose por meio da gliconeogênese e liberam a glicose armazenada através da glicogenólise.
- Aumento quando houver menor absorção hepática de glicose, resultando em hiperglicemia pós prandial prolongada.
- Diminuição quando houver menor atividade de gliconeogênese ou glicogenólise nos hepatócitos.
Uréia
- Sintetizada nos hepatócitos
- Insuficiência hepática: menor quantidade de hepatócitos => baixa taxa de conversão de amônia em uréia
Colesterol
- Excretado principalmente via bile
- Colestase: aumento colesterol (hipercolesterolemia)
- Síntese ocorre no fígado
- Aumento colesterol = por colestase
- Diminuição colesterol = diminuição na síntese
- Níveis séricos podem se manter normais em animais com insuficiência hepática
Fatores de Coagulação
- Síntese de fatores: I, II, V, IX e X
- Obstrução de fluxo biliar: menor absorção de vitamina K => falha na produção de fatores II, VII, IX e X
- Aumento no tempo de protrombina e aumento de tempo de tromboplastina parcial ativada.
Dosagem de Proteínas Séricas Totais
- Método químico: Biureto (colorimetria) - soro
- Método físico: Refratômetro - soro 
- Eletroforese
Alterações PTNS séricas: - Idade e desenvolvimento (após ingestão de colostro as proteínas estarão em quantidade elevada)
 - Hormônios (testosterona, estrógenos, hormônio do crescimento - aumentam proteínas // tiroxina e corticóides - diminuem ptns)
 - Gestação e lactação (durante a gestação e lactação diminuição da albumina e aumento das globulinas)
 - Nutrição (pouca ingestão de PTNS - hipoproteinemia e hipoalbuminemia)
 
Enzimologia
- Enzimas tecido específicas
- Aumenta atividade enzimática quando houver extravasamento pelas células lesadas ou aumento na produção enzimática = devido a lesão ou estímulo no órgão
- Substrato - enzima - produto = medição da reação => determinação de quantidade enzimática
- Relação atividade e concentração enzimática = soro mal manuseado = erro no resultado
- Interpretação: - Enzimas extravasamento: - ALT, GLDH, AST, SDH
 (horas para detecção)
 - Enzimas de indução: - ALP (aumento produção)
 (dias para detecção)
- Especificidade tecidual: - Presença ou ausência de enzima no tecido
 - Concentração da enzima nos tecidos
 - Destino da enzima após extravasamento ou secreção
 - Meia vida da enzima
- Enzimas não determinam tipo ou grau de lesão
- Soro para análise: - Separar rapidamente do plasma
 - Evitar hemólise, lipemia
Enzimas para detecção de lesão nos hepatócitos
Alanina Amino Transferase (ALT ou TGP)
- Enzima de extravasamento
- Concentrada nos hepatócitos
- Sugere necrose de hepatócitos ou lesão celular
- Comparar com CK (muscular)
- Hipoxia, alterações metabólicas com acúmulo de lipídeos, toxinas bacterianas, inflamação, neoplasia hepática, medicamentos, substâncias químicas tóxicas
- Glicocorticóides e drogas anticonvulsivantes promovem aumento de ALT
- Baixa massa de órgão = hepatócitos insuficientes, ALT não aumenta
- Meia vida em cães é de aproximadamente 60 horas
- Não funciona para detecção em equinos pois neles a quantidade de ALT é menor
Aspartato Aminotransferase (AST ou TGO)
- Aumento na concentração em tecidos musculares e nos hepatócitos
- Enzima de extravasamento
- Necrose ou lesão subletal de células musculares
ou hepatócitos
- Comparar com CK (pode retornar ao normal antes da AST)
- Meia vida de aproximadamente 5h em cães, 1 a 2h em gatos e 50h em equinos
Sorbitol Desidrogenase (SDH)
- Enzima de extravasamento
- Hepato- específica
- Sugere lesão subletal ou necrose de hepatócitos
- SDH não é melhor que a ALT em cães e gatos
- SDH é utilizada mais em equinos e bovinos
- Meia vida menor de 2 dias
Glutamato Desidrogenase (GLDH)
- Enzima de extravasamento
- Hepato específica
- Necrose ou lesão subletal de hepatócitos
- Melhor para equinos e ruminantes
- ALT melhor em cães e gatos
- Não é muito sensível para a maioria das doenças hepáticas
Enzimas para detecção de colestase
(Indução por estase biliar ou medição de teor de substâncias endo e exógenas)
Fosfatase Alcalina (FA ou ALP)
- Enzima de indução
- Sintetizada no fígado, osteoblastos, epitélio intestinal e renal, placenta
- Hepatócitos respondem pela maior ativada
- Colestase em cães
- Meia vida de 72 horas no cão e 6 horas no gato
- Bilirrubina e ácidos biliares aumentados simultaneamente
- Glicocorticóides aumentam produção de ALP
- Neoplasias aumentam a produção de ALP
Gama Glutamiltransferase (GGT)
- Enzima de indução
- Lesão hepática aguda = Aumento na GGT
- Maior parte da concentração de GGT é oriunda do fígado
- Glicocorticóides em cães aumentam GGT
- Colestase = aumento na GGT é parecido com aumento da ALP sérica
- Equinoso e bovinos: Melhor para avaliar colestase
- Bezerros e cordeiros jovens: Devido a ingestão de colostro, apresentam altas concentrações de GGT até as primeiras 2 semanas de vida
Alterações Laboratoriais Típicas em Algumas Doenças Hepáticas
Shunt Portossistêmico
- Discreto aumento de ALP osteoblástica
- Aumento da concentração de ácidos biliares
- Anormalidade presente em testes de função hepática
- Anemia microcítica (por sequestro de ferro)
Necrose Hepática
- Focal ou multifocal = aumento na concentração de enzimas de extravasamento
- Difusa = - Aumento na concentração de enzimas de indução
 - Aumento da concentração de ácidos biliares
 - Alterações nos testes de função hepática
Hipoxia ou Lesão Tecidual Discreta
- Discreto ou moderado aumento na concentração de enzimas de extravasamento
- Aumento na concentração de enzimas de indução
- Aumento discreto na concentração de ácidos biliares
Lesões Focais
- Abcessos, infarto ou neoplasias localizadas
- Enzimas de extravasamento discreto aumento encontra-se presente
- Aumento na concentração de bilirrubina
Lipidose Hepática
- Mais comum em gatos
- Aumento na concentração de enzimas de extravasamento
- Aumento na concentração de ALP e GGT
- Aumento na concentração de bilirrubina e ácidos biliares
- Testes de função hepática apresentando anormalidades
Hepatopatia por Esteróide
- Glicocorticóides
- Concentração discretamente aumentada de enzimas de extravasamento
- Aumento acentuado na concentração de enzimas de indução
- Aumento na concentração de bilirrubina e ácidos biliares
Anormalidades Biliares
- Aumento na concentração de enzimas de extravasamento
- Aumento acentuado na concentração de enzimas de indução
- Aumento na concentração de bilirrubina e ácidos biliares
Doenças Hepáticas Progressivas Crônicas
- Aumento na concentração de enzimas de extravasamento e indução
- Bilirrubina e ácidos biliares também terão suas concentrações aumentadas em caso de doença avançada
Doença Hepática Terminal
- Aumento na concentração de enzimas de extravasamento e indução
- Aumento na concentração de bilirrubina
- Aumento acentuado na concentração de ácidos biliares
- Testes de função hepática apresentando anormalidades (aumento na concentração de amônia, diminuição na concentração de albumina, variação na concentração de globulinas)