Baixe o app para aproveitar ainda mais
Prévia do material em texto
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 FAMENE NETTO, Arlindo Ugulino. IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO) INTRODUÇÃO AO SISTEMA IMUNOLÓGICO (Profª Karina Carla) O sistema imunológico (do latim: imuunis = insento de pagamento de impostos; logos = estudo, conhecimento), tambm conhecido como sistema imunitário, compreende todos os mecanismos pelos quais um organismo multicelular se defende de invasores internos, como bactrias, vrus ou parasitas. Por tanto, a imunologia a cincia que estuda o sistema imunitrio: suas clulas e rg os, sua fisiologia e patologia e suas reaes com os demais sistemas orgnicos. Existem dois tipos de mecanismos de defesa: os inatos ou n o especficos (imunidade inata), como a prote o da pele, a acidez gstrica, as clulas fagocitrias ou a secre o de lgrimas; e o sistema imunitrio adaptativo (imunidade adquirida), como a a o direcionada dos linfcitos e a sua produ o de anticorpos especficos. Imunidade Inata: primeira linha de defesa do nosso organismo, com a qual, j nascemos. Como exemplo de um dos integrantes desse sistema tem-se os macrófagos e neutrófilos, clulas fagocitrias com receptores de baixa especificidade (MHC – Complexo Principal de Histocompatibilidade – um complexo protico da clula fagocitria responsvel por apresentar o antgeno ao linfcito). Imunidade Adquirida: sistema imunitrio que se potencializa a partir da exposi o antgenos, sendo ela mais especfica. Como exemplo de integrantes, tem-se os linfócitos com receptores CD (Classes de Diferenciaes) muito mais especficos e seletivos. Esses receptores tambm determinam o grau de maturidade da clula. OBS: Antígeno toda partcula ou molcula capaz de iniciar uma resposta imune, a qual comea pelo reconhecimento pelos linfcitos e cumula com a produ o de um anticorpo especfico. Anticorpo (imunoglobulinas) s o glicoprotenas sintetizadas e excretadas por clulas plasmticas derivadas dos linfcitos B, os plasmcitos, presentes no plasma, tecidos e secrees que atacam protenas estranhas ao corpo ( antgenos), realizando assim a defesa do organismo (imunidade humoral). Depois que o sistema imunolgico entra em contato com um antgeno (proveniente de bactrias, fungos, etc.), s o produzidos anticorpos especficos contra ele. OBS²: Epítopo (determinante antigenico) s o sequncias de aminocidos presentes na estrutura protica do antgeno que reconhecida por receptores especficos nos anticorpos. Histrico Sculo XV: Chineses e turcos tentam induzir imunidade atravs da variola o. 1546: Girolamo Fracastoro, Univ. Pdua, diz "O contgio uma infec o que passa de um para outro...a infec o se origina de partculas muito pequenas - imperceptveis" 1798: Sir Edward Jenner, vacina o, o pai da imunologia, observou que os fazendeiros que contraram varola bovina ficavam protegidas da varola humana. Inoculou ent o um menino de 8 anos com a varola bovina e obteve resultados satisfatrios. A tcnica foi denominada de “vacina o” (de vaca). 1879-1881: Louis Pasteur, vacinas atenuadas. Estava estudando a bactria que causa a clera, cultivando-a e injetando em galinhas. Ao voltar de frias, ele usou uma cultura velha para injetar e, surpreendentemente, as galinhas adoeceram mas melhoraram. Pasteur concluiu: cultura velha, e fez uma cultura fresca. Desta vez, como ele tinha poucas galinhas, resolveu usar algumas do experimento anterior. Resultado: as galinhas do experimento anterior sobreviveram e as n o inoculadas previamente morreram. Pasteur reconheceu que o envelhecimento da cultura tinha enfraquecido a bactria, a ponto de torn-la n o letal, e aplicou este conhecimento para proteger outras doenas. Ele chamou a linhagem atenuada de VACINA, de vaca. Pasteur ent o produz vacinas para cólera, anthrax, e raiva. Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 Elie Metchnikoff, teoria dos fagcitos. Observou a fagocitose de esporos de fungos por leuccitos e antecipou a idia de que a imunidade era devido s clulas brancas do sangue. Partiu da a defini o de imunidade celular. 1890: Emil von Behring e Kitasato, antitoxina da difteria. Demonstram que o soro de animais imunes difteria pode transferir a prote o. Esse componente, antitoxina, era capaz de neutralizar, precipitar toxinas, aglutinar e lisar bactrias. Partiu da a defini o de imunidade humoral. 1974: Peter Doherty e Rolf Zinkernagel, descoberta da especificidade das respostas imunes mediadas por clulas T (restri o das clulas T). 1989: Tim Mosmann e Robert Kopfman, descoberta dos subtipos de clulas Th1/Th2, atravs do perfil de citocinas que produzem. Sistema Imune e Homeostasia Os sistemas imune, nervoso e endcrino s o considerados os trs principais sistemas de contato entre o indivduo e seu meio ambiente. Sistema Nervoso origem embrionria: ectoderma; clulas: neurnios; substncias: neurotransmissores. Sistema Endcrino origem embrionria: endoderma; substncias: hormnios Sistema Imunolgico origem embrionria: mesoderma; clulas: leuccitos; substncias: citocinas. As clulas do sistema imune, diferentemente das clulas desses outros dois sistemas, exercem suas funes circulando pelas mucosas e tecidos internos e identificando a entrada de molculas prprias. Essas clulas utilizam como principais vias de entrada as mucosas e tecidos os vasos sanguneos e linfticos, que seriam como estradas de acesso aos tecidos. As respostas imunes adquiridas podem ser divididas em trs fases: o reconhecimento do antgeno, a ativa o dos linfcitos e a fase efetora. Todas as respostas imunes s o iniciadas pelo reconhecimento do antgeno especfico. Isso induz a ativa o do linfcito que reconhece o antgeno e culmina na instala o de mecanismo efetores que medeiam a fun o fisiolgica da resposta, ou seja, a elimina o do antgeno. Depois de eliminado o antgeno, a rea o imune atenuada e a homeostase restaurada. Reconhecimento dos Antígenos: todo indivduo possui numerosos linfcitos derivados clonalmente. Cada clone origina-se de um precursor nico e capaz de reconhecer e responder a um determinante antignico distinto e, quanto o antgeno entra, seleciona um clone especfico pr-existente, ativando-o. Em um primeiro momento, a linha primordial de defesa imune – imunidade inata – entra em cena por meio de clulas apresentadoras de antgenos (macrfagos), que fagocitam e “digerem” o antgeno patognico, degradando-o a nvel de peptdeo (eptopo). Esse mesmo macrfago apresenta o eptopo aos linfcitos por meio do seu MHC. Ativação dos Linfócitos: a ativa o dos linfcitos requer dois sinais distintos: o primeiro o antgeno e o segundo, os produtos microbianos ou os componentes das respostas imunes inatas aos microorganismos. A exigncia do antgeno (sinal 1) assegura que a resposta imune a seguir seja especfica. A exigncia de um estmulo adicional, desencadeado pelos microorganismos ou por Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 reaes imunes inatas (sinal 2), assegura que as respostas imunes sejam induzidas quando necessrias (isto , contra microorganismos e outras substncias nocivas), e n o contra substncias incuas, incluindo os antgenos prprios. As respostas dos linfcitos aos antgenos e aos segundos sinais constituem da sntese de novas protenas, prolifera o celular e diferencia o em clulas efetoras e de memria. o Sntese de Novas protenas: os linfcitos comeam a transcrever os genes que anteriormente estavam silenciosos e a sintetizar uma variedade de novas protenas (citocinas secretadas que estimulam o crescimento e a diferencia o dos prprios linfcitos e de outras clulas efetoras; receptores de citocinas; e outras protenas envolvidasna transcri o dos genes e na divis o das clulas). o Prolifera o celular: em resposta ao antgeno e aos fatores de crescimento formados pelos linfcitos estimulados pelos antgenos e por outras clulas, os linfcitos antgeno-especfico sofrem divis o mittica. Isso resulta em prolifera o e aumento de tamanho do clone antgeno- especfico, a chamada expans o clonal. o Diferencia o em clulas efetoras: parte da prognie de linfcitos estimulados por antgenos diferenciam-se em clulas efetoras, cuja fun o a de eliminar o antgeno. As clulas T auxiliares diferenciadas secretam citocinas que ativam outras clulas. o Homeostase – declnio das respostas imunes: ao final de uma resposta imune, o sistema imune retorna ao seu estado basal, em grande parte porque a maioria da prognie de linfcitos estimulados por antgenos morre por apoptose (morte celular limpa, fisiolgica e regulada). Uma grande fra o dos linfcitos estimulados por antgenos sofrem apoptose, provavelmente porque a sobrevivncia desses linfcitos dependente do antgeno, e dos fatores de crescimento induzidos pelo antgeno e, como a resposta imune elimina o antgeno que a iniciou, o linfcito fica privado do estimulo essencial para a sobrevivncia. o Diferencia o em clulas de memria: parte da prognie dos linfcitos B e T estimulados por antgenos n o se diferenciam em clulas efetoras. Em vez disso, tornam-se linfcitos de memria funcionalmente quiescentes, que s o capazes de viver por longos perodos, aparentemente na ausncia de antgenos. Fase Efetora das Respostas Imunes – eliminao de antgenos: Durante a fase efetora das respostas imunes, os linfcitos que foram ativados especificamente por antgenos executam as funes efetoras que induzem a elimina o dos antgenos. Os anticorpos e os linfcitos T eliminam, respectivamente, os microorganismos extracelulares e os intracelulares. Essas funes dos anticorpos e das clulas T exigem, muitas vezes, a participa o de outras clulas n o-efetoras e de mecanismos de defesa que tambm operam na imunidade inata. Assim, os mesmos mecanismos inatos que proporcionam as linhas de defesa iniciais contra agentes infecciosos podem ser usados pela resposta adquirida subseqente para eliminar microorganismo. De fato, como mencionado anteriormente, uma fun o geral importante das respostas imunes adquiridas a de facilitar os mecanismos efetores da imunidade inata e de focalizar esses mecanismos efetores sobre os tecidos e clulas que contenham antgenos estranhos. A fase efetora, por tanto, necessita da participa o de vrios mecanismos de defesa, incluindo o sistema do complemento e os fagcitos, que tambm atuam na imunidade inata. As respostas adquiridas facilitam os mecanismos de defesa da imunidade inata. Mecanismos Inatos (No-Especficos) O sistema inato composto por todos os mecanismos que defendem o organismo de forma n o especfica, contra um invasor, respondendo da mesma forma, qualquer que ele seja. Constituem as estratgias de defesa mais antigas, sendo algumas destas formas encontradas nos seres multicelulares mais primitivos, nas plantas e fungos. BARREIRAS F SICAS A pele a principal barreira fsica. A sua superfcie lipoflica constituda de clulas mortas ricas em queratina, uma protena fibrilar, que impede a entrada de microorganismos. As secrees ligeiramente cidas e lpidicas das glndulas sebcea e sudorpara criam um microambiente cutneo hostil ao crescimento excessivo de bactrias. O cido gstrico uma poderosa defesa contra a invas o por bactrias do intestino. Poucas espcies s o capazes de resistir ao baixo pH e enzimas destruidoras que existem no estmago. A saliva e as lgrimas contm enzimas bactericidas, como a lisozima, que destroem a parede celular das bactrias. No intestino, as numerosas bactrias da flora normal competem com potenciais patognios por comida e locais de fixa o, diminuindo a probabilidade de estes ltimos se multiplicarem em nmero suficiente para causar uma doena. por isso que o consumo de demasiados antibiticos orais pode Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 levar à depleção da flora benigna normal do intestino. Com cessação do tratamento, espécies perigosas podem multiplicar-se sem competição, causando, posteriomente, diversas doenças. O muco é outra defesa, revestindo as mucosas. Ele sequestra e inibe a mobilidade dos corpos invasores, sendo a sua composição hostil para muitos microorganismos. Além disso, contém anticorpos do tipo IgA. FAGÓCITOS Os fagócitos são as células, como neutrófilos e macrófagos, que têm a capacidade de estender porções celulares (pseudópodes) de forma direcionada, englobando uma partícula ou microorganismo estranho. Este microrganismo é contido num vacúolo, o fagossoma, que depois é fundido com lisossomas, vacúolos ricos em enzimas e ácidos, que digerem a particula ou organismo. Os fagócitos reagem a citocinas produzidas pelos linfócitos, mas também fagocitam, ainda que menos eficazmente, de forma autónoma sem qualquer estimulação. Naturalmente esta forma de defesa é importante contra infecções bactérianas, já que virus são demasiado pequenos e a maioria dos parasitas demasiado grandes para serem fagocitados. A fagocitose também é importante na limpeza dos detritos celulares após infecção ou outro processo que leve a morte celular nos tecidos. No entanto os fagocitos morrem após algumas fagocitoses, e se o numero de invasores e de detritos for grande, poderão ambos, fagocitos e bactérias, ficarem presos num liquido pastoso e rico em proteínas estruturais, que se denomina pús. Além disso estas células produzem radicais livres, formas altamente reativas de oxigénio, que danificam as bactérias e outros invasores além dos tecidos a sua volta. Neutrófilos: são granulócitos, fagocíticos móveis, o mais abundante e é sempre o primeiro a chegar ao local da invasão e sua morte no local da infecção forma o pus. Eles ingerem, matam e digerem patógenos microbianos. São derivados dos mastócitos e basófilos. Macrófago: célula gigante, sendo forma madura do monócito, tem capacidade de fagocitar e destruir microorganismos intracelulares. A sua diferenciação é estimulada por citocinas. É mais eficaz na destruição dos microorganismos , tem vida longa ao contrário do neutrófilo. São móveis e altamene aderentes quando em atividade fagocítica.Macrófagos especializados incluem: células de Kupffer (figado), células de Langerhans (pele) e micróglias (Sistema Nervoso Central). Basófilo e Mastócito: são granulócitos polimorfonucleados que produzem citocinas em defesa contra parasitas, também são responsáveis pela inflamação alégica mediadas por IgE. Eosinófilo: São granulócitos polimorfonucleados que participam na defesa contra parasitas também participando de reações de hipersensibilidade via mecanismo de citotoxidade. Envolvido em manifestações de alergia e asma, via espeficidade por antígeno IgE. SISTEMA COMPLEMENTO O sistema complemento é um grupo de proteínas produzidas pelo fígado, presentes no sangue. Elas reconhecem e ligam-se a algumas moléculas presentes em bactérias(via alternativa), ou são ativados por anticorpos ligados a bactérias (via clássica). Então inserem-se na membrana celular do invasor e criam um poro (chamdo de MAC, ou Complexo de Ataque a Membrana), pelo qual entra água excessiva, levando à lise (rebentamento osmótico da célula). Outras proteínas não especificas incluem a proteína c-reactiva, que também é produzida no fígado e se liga a algumas moléculas comuns nas bactérias mas inexistentes nos humanos, ativando o complemento e a fagocitose. RESPOSTA INFLAMATÓRIA A resposta inflamatória é fundamentalmente uma reação inespecífica, apesar de ser na prática controlada pelos mecanismos específicos (pelos linfócitos).Caracteriza-se por cinco sintomas e sinais, definidos na antiguidade greco-romana: calor, rubor, tumor (edema), dor e em último caso (crôcicos) perda da função. A inflamação é desencadeada por fatores libertados pelas células danificadas, mesmo se por danos mecânicos. Esses mediadores (bradicinina, histamina) sensibilizam os receptores da dor, e produzem vasodilatação local (rubor e tumor), mas também atraem os fagócitos, principalmente neutrófilos (quimiotaxia). Os neutrofilos que chegam primeiro fagocitam invasores presentes e produzem mais mediadores que chamam linfócitos e mais fagócitos. Entre as citocinas produzidas, as principais sao InterLeucina 1 (IL-1) e TNF (Fator de necrose Tumoral). Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 Mecanismos Adaptativos ou Adquiridos (Especficos) Todo o sistema específico se concentra na capacidade das células imunitárias distinguirem proteínas produzidas pelas células do próprio corpo (antigénio "self" - ou seja do próprio organismo), e proteínas produzidas por invasores ou pelas células humanas sob o controle de vírus (antigénio "non-self" - ou seja, que não é reconhecido como sendo do próprio organismo). Esta distinção é feita através de receptores, os TCR (T- cell receptors) ou BCR (B cell receptors que são anticorpos presos à membrana). Estes receptores, TCR ou BCR, para serem eficazes têm de ser produzidos com milhões de conformações. De outro modo não se ligariam a muitos tipos de proteínas de invasores, e não os reconheceriam. Muitos dos TCR e BCR assim gerados vão reagir com péptidos próprios. Uma das funções do Timo e Medula óssea é manter os jovens linfócitos sequestrados até que seja possivel determinar quais reagem com moléculas do próprio organismo. Essa função é feita por células especializadas desses orgãos que apresentam aos linfócitos jovens moléculas produzidas por elas (e portanto próprias). Todos os linfócitos que reagem a elas são destruidos, e apenas aqueles indiferentes a própria (mais possivelmente reativos a não-próprios) são largados na corrente sanguinea. Os linfocitos que não reagem a própria são milhões, cada um com milhões de configurações possiveis de receptores e haverá inclusive vários, cada um com receptor para zonas diferentes de cada proteína microbiana possivel. A esmagadora maioria dos linfócitos nunca encontra uma proteina para a qual o seu receptor seja específico. Aqueles poucos que a encontram, são estimulados e multiplicam-se. São geradas células efetoras com o receptor específico (produtoras de anticorpos ou citotóxicas, ou ainda coordenadoras) e células memória. As células de memória são quiescentes, têm vida longa e são capazes de reconhecer esse antígeno mesmo muito depois, multiplicando-se em maior numero e respondendo mais rapidamente a infecções futuras. LINFÓCITOS B E PRODUÇÃO DE ANTICORPOS Os linfócitos B possuem um BCR (IgD e IgM), que é em tudo semelhante ao anticorpo, mas está preso na membrana. Os linfócitos B concentram-se nos ganglios linfáticos, onde filtram a linfa, à espera de uma molécula que seja não-self e reaja especificamente com o seu receptor aleatório. Para cada molécula possivel há vários linfócitos específicos. Logo assim que haja uma ligação específica antigênio-receptor e se o linfócito for estimulado simultaneamente por citocinas produzidas pelos linfócitos T CD4+ (reguladores,ou Helper), eles multiplicam-se e diferenciam-se em plasmócitos e em células-memória. Estas, se a infecção se repetir muitos anos depois, podem iniciar a reposta mais rapidamente. Os plasmócitos produzem então grandes quantidades BCR solúvel e não preso à membrana, ou seja, anticorpos específicos para aquela molécula. Os anticorpos são assim proteinas receptoras livres no sangue, que são especificas e se ligam à molecula não-self e possivelmente invasora. Os anticorpos podem assim ligar-se a antígenos na superfície de bactérias, virus ou parasitas. Eles os eliminam de várias formas. Podem neutralizar o invasor diretamente (cobrindo a superficie de um virus e impedindo-o de se ligar aos seus receptores nas células por exemplo); atrair fagócitos (que reconhecem e são estimulados por eles); ativar o sistema complemento de forma a lisa- los; ou ainda estimular as células citotóxicas (assassinas) para destruirem as células identificadas pelo anticorpo. Há vários tipos de anticorpos: IgM é sempre o primeiro tipo a ser produzido; IgG é o principal grupo de anticorpos sangüíneos e há vários subtipos, aparece mais tarde que IgMs, e têm maior afinidade após hipermutação; os IgAs são anticorpos secretados para as mucosas, como intestino, genitais e bronquios; as IgE têm funções de luta contra parasitoses; os IgD estimula o sistema imunitário. LINFÓCITO T E CITOTOXICIDADE Os Linfócitos T CD8+ são os linfócitos citotóxicos ou também chamado de Killers. Eles têm cada um, um tipo de receptor especifico nas suas membranas, gerado aleatóriamente numa fase de recombinação genética do seu desenvolvimento, denominado de TCR (T-cell receptor, semelhante aos anticorpos da célula B, mas de localização membranar). Esses receptores ligam-se a outros que todas as células humanas possuem (complexo MHC I), e que apresentam peptídios (fragmentos de proteínas) que elas estejam a produzir à superficie da célula. No caso que os complexos MHC I (Complexo de Histocompatibilidade) - péptido seja reconhecidos por uma célula T CD8+, esta última desencadeará a morte da célula que apresenta o péptido atravéz de enzimas citoliticas chamadas de perfurinas e granzimas que induzem a apoptose da célula alvo por desequilíbrio osmótico. Todos os linfócitos T CD8+ que têm receptores que reagem a substâncias do próprio corpo morrem durante o seu "estágio" no timo. Quando o linfócito T CD8+ reconhece um antígeno não-self com o seu receptor numa molécula MHC classe I de uma célula do organismo, ele liberta substâncias (perforina) que criam um poro na membrana, lisando (rompendo osmoticamente) a célula, ou então libertam mediadores (granzima) que induzem a célula a iniciar a apoptose (morte celular programada). Há milhões de linfócitos CD8+ em circulação no organismo, cada um com receptores aleatórios para todos os péptidos possiveis não-self. Normalmente o Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 linfócito T CD8+ só destrói as células se for estimulado por citocinas dos linfócitos T CD4+ (reguladores). Se um linfócito T CD8+ com determinado receptor for estimulado dessa forma, ele divide-se em mais células citotóxicas e um pequeno grupo de células quiescentes e de longa esperança de vida, as células memória, manter-se-ão em circulação (entre o sangue e os gânglios linfáticos). Estas células de memória podem ser ativadas mais tarde de uma forma mais eficiente, mais rápida e independentemente da presença de citocinas produzidas pelos linfócitos CD4+, após reconhecimento do péptido para o qual são específicas apresentado por uma molécula de MHC classe I. FAGÓCITOS Apesar de os fagócitos serem um mecanismo inato, já que respondem a qualquer corpo estranho, eles também são efetores de primeira linha das decisões dos linfócitos. Os fagócitos, especialmente os macrófagos, respondem a citocinas geradas pelos linfócitos (IL-1). Os monócitos são os precursores dos macrófagos e eles transformam-se em macrófagos se estimulados por citocinas dos T4. Além disso são atraidos por outras citocinas e fatores libertados de células em locais de infecção activa. Se estimulados apropriadamente pelas citocinas libertadas de forma localizada e controlada pelos linfócitos T4, os macrófagos libertam suficientes quantidades de enzimas e radicais livres para destruir totalmente uma região localizada, matando ambos invasores e células humanas. Além disso, sob controle dos linfócitos, os macrófagos são responsáveispor algumas reações imunológicas especificas como o granuloma e o abcesso. O granuloma ocorre na invasão por micobactérias e fungos, sendo o exemplo mais célebre a tuberculose. É uma reação ordenada por citocinas dos T4, quando há infecção intracelular dos próprios fagocitos. De forma a impedir a disseminação pelo sangue do invasor dentro dessas células móveis, os linfócitos T4 secretam citocinas que chamam mais macrófagos, e os tornam mais resistentes à infecção ("alerta de bactéria endocelular"). Além disso as citocinas provocam a adaptação pelos macrofagos de morfologia epitelial em volta do nucleo da invasão, com numerosas camadas de células imobilizadas ligadas por conexões impermeáveis, de forma a sequestrar o invasor. Filogenia do Sistema Imune Em nível da escala evolutiva, o Sistema Imune Inato (sistema fagocitário) é muito mais antigo que o Sistema Imune Adquirido (sistema linfóide). A grosso modo, desde o surgimento dos invertebrados, já apresentavam células fagocitárias. A partir do surgimento de peixes cartilaginosos, viu-se o surgimento do sistema linfóide e dos órgãos linfóides. Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 FAMENE NETTO, Arlindo Ugulino. IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO) CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE (Profª Karina Carla) As clulas que est o envolvidas nas respostas imunes adquiridas s o os linfcitos antgeno- especficos, clulas acessrias especializadas que participam na ativa o dos linfcitos, e clulas efetoras que atuam na elimina o de antgenos. As clulas do sistema imune est o, normalmente, circulando no sangue e na linfa, como colees definidas anatomicamente nos rg os linfides e como clulas dispersas em virtualmente todos os tecidos. A organiza o anatmica dessas clulas e sua capacidade para circular e permutar entre sangue, linfa e tecidos tm importncia essencial para a gera o das respostas imunes. Hematopoiese Hematopoiese o processo de forma o, desenvolvimento e matura o dos elementos do sangue (eritrcitos, plaquetas e leuccitos) a partir de um precursor celular comum e indiferenciado conhecido como clula hematopoitica pluripotente, ou clula-tronco, unidade formadora de colnias (UFC), hemocitoblasto ou stem-cell. As clulas-tronco que no adulto encontram-se na medula ssea s o as responsveis por formar todas as clulas e derivados celulares que circulam no sangue. A hematopoiese fun o do tecido hematopoitico, que aporta a celularidade e o microambiente tissular necessrios para gerar os diferentes constituintes do sangue. No adulto, o tecido hematopoitico forma parte da medula ssea e ali onde ocorre a hematopoiese normal. A medula ssea o rg o mais importante da gnese das mais diversas clulas sanguneas pois l est o as clulas-tronco que d o origem a clulas progenitoras de linhagens mielocticas, linfoctica, megacaricitos e eritroblastos. As células-tronco s o as clulas menos diferenciadas responsveis pela forma o dos elementos figurados do sangue; as clulas-tronco d o origem as células progenitoras cuja prognie s o as células precursoras. Todas as clulas do sangue originam-se das células-tronco hematopoéticas pluripotentes (CTHP), ou stem cell, que passar a sofrer sucessivas mitoses e participar de um processo de diferencia o para dar origem as duas principais linhagens: a mielide e a linfide. Depois de sucessivas divises celulares, originam-se mais CTHPs e dois tipos de células-tronco hematopoéticas multipotentes (CTHM): a unidade formadora de colnias do bao (CFU-S) – antecessoras das linhagens de células mielóides (hemcias, granulcitos, moncitos e plaquetas) – e a unidade formadora de colnia-linfcito (CFU-Ly) – antecessoras das linhagens de células linfóides (linfcitos T e linfcitos B). Estas unidades formar o as clulas progenitoras. As células progenitoras s o unipotentes (est o comprometidas a forma o de uma nica linhagem celular) e tm uma capacidade limitada de auto-renova o. As células precursoras originam-se das clulas progenitoras e n o tem capacidade de auto-renova o. Com o avano da matura o e diferencia o celular, passando por estgios intermedirios em que clulas sucessivamente tornam-se menores, os nuclolos desaparecem, a malha da cromatina fica mais densa, e as caractersticas citoplasmticas aproximam-se mais de clulas maduras (induzidos por citocinas). Estas clulas passam por uma srie de divises e diferenciaes at se transformarem em uma clula madura. Todas as clulas amadurecem na medula e s o lanadas na corrente, com exce o dos linfcitos T, que se originam na medula, mas amadurecem e se diferenciam no timo, para s depois cair na circula o. Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 Citocinas As citocinas s o mediadores celulares do sistema imunitrio que permitem s clulas comunicar entre si e com outras de outros org os. S o um sistema incrivelmente complexo e inteligente ainda pouco conhecido. Algumas citocinas mais importantes: IL-1: libertadas aquando de infeces. Produzem nos centros cerebrais regulatrios febres, tremores, calafrios e mal-estar; promovem a inflama o, estimulam os linfcitos T. A sua a o responsvel por estes sintomas comuns na maioria das doenas. No crebro h liberta o de prostaglandina E2, que estimula o centro da temperatura, aumentando a sua configura o. A aspirina inibe a forma o da prostaglandina (bloqueia a enzima que a produz) e por isso que diminui a febre e mal estar nas afeces virais. IL-2: Estimula a multiplica o dos linfcitos T e B. Antes chamada de Fator de proliferacao de Linfocitos IL-3: Estimula o crescimento e a secre o de histamina. IL-4: Estimula multiplica o dos linfcitos B; produ o de anticorpos, resposta do tipo TH2. IL-5: Estimula multiplica o e diferencia o de linfcitos B; produ o de IgA e IgE, alergias. IL-6: Estimula a secre o de anticorpos. IL-7: Induz a diferencia o em clulas B e T progenitoras. IL-8: Quimiocina;induz a ades o ao endotlio vascular e o extravazamentoaos tecidos. IFN-alfa: Interferon. Ativa as clulas em estado de "alerta viral". Produ o diminuida de protenas, aumento de enzimas anti-virais (como as que digerem a dupla hlice de RNA tipica dos virus) e aumentam tambm a apresenta o de pptidos internos nos MHC I aos linfcitos. Estimula os linfcitos NK e T8. IFN-gama: Ativa os macrfagos, tornando-os mais eficientes e agressivos; promove a inflama o, e estimula a resposta TH1, inibindo a TH2. TNF-alfa: Induz a secre o da citocina e responsvel pela perda extensiva de peso associada com inflama o crnica. TNF-beta: Ativa os fagocitos. Estimula a resposta citotoxica (TH1). Clulas do Sistema Imunolgico Clulas do sistema imune s o altamente organizadas como um exrcito. Cada tipo de clula age de acordo com sua fun o. Algumas s o encarregadas de receber ou enviar mensagens de ataque, ou mensagens de supress o (inibi o), outras apresentam o “inimigo” ao exrcito do sistema imune, outras s atacam para matar, outras constroem substncias que neutralizam os “invasores” ou neutralizam substncias liberadas por eles. As clulas est o organizadas nos seguintes grupos: Sistema Fagocitrio Mononuclear Sistema Granulcito Polimorfonucleares Sistema Linfocitrio Sistema de Clulas Dendrticas (Clulas Apresentadoras Profissionais) SISTEMA FAGOCITÁRIO MONONUCLEAR Dessa famlia fazem parte clulas (monócitos e macrófagos) cujas caractersticas s o: ncleo de morfologia nica e capacidade de fagocitar partculas, degrad-las e express-las, na membrana, na forma de pequenos peptdios associados a molculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC do ingls, major histocompatibility complex). Alm de realizar fagocitose e opsoniza o, os macrfagospodem apresentar efeito citotxico sobre clulas tumorais mediado pelo mecanismo de ADCC. 1. Monócitos: Os moncitos est o presentes no sangue, constituindo-se de 3 a 8 % dos leuccitos circulantes. Participam da forma o dos granulomas (turbeculose, lepra, filariose). O granuloma o antgeno rodeado por uma barreira de moncitos no processo de defesa. Realizam um mecanismo denominado citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC), que um mecanismo da imunidade inata. 2. Macrófagos: S o clulas teciduais e de grande poder fagoctico derivadas dos moncitos. Dentre suas principais funes na imunidade destaca-se: Apresenta o de antgenos (MHC-II); Clulas de limpeza; Produ o de citocinas inflamatrias e regulatrias. Podem ser encontradas: no SNC (Micrglia); no Fgado (Clulas de Kupppfer); na pele (Clulas de Langehans); no Pulm o (Macrfagos Pulmonares). SISTEMA GRANULÓCITO POLIMORFONUCLEARES Fazem parte dessa famlia as clulas que tm como caractersticas comuns: a presena de grnulos no citoplasma, que apresentam diferentes afinidades por corantes cidos e bsicos, e um ncleo multilobulado (2-4 lbulos) ou segmentado. Essas clulas, presentes sobretudo no sangue e nas mucosas, s o os neutrófilos, os eosinófilos e os basófilos. 1. Basófilos: apresentam ncleo em forma irregular sem a divis o em lbulos e grnulos com afinidade por corantes bsicos (se coram em azul-violeta). Sua principal fun o a libera o de diferentes mediadores, como a histamina (associada heparina), os leucotrienos, as Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 prostaglandinas e serotonina. O basófilo é uma célula típica do sangue, sendo o mastóctio a célula que exerce funções similares às do basófilo nas mucosas e no tecido conjuntivo. 2. Neutrófilos: apresentam núcleo segmentado em 2 a 5 lóbulos e grânulos que não tem afinidade seletiva para corantes básicos ou ácidos. São, portanto, células inflamatórias que chegam mais rapidamente ao local da injúria. É a classificação leucocitária mais populosa (65%). Têm como funções: Fagocitose; Liberação de Mediadores (mieloperoxidase, fosfatase ácida e alcalina, colagenase e citocinas). 3. Eosinófilos: apresentam núcleo bilobulado e grânulos que tem afinidade por corantes ácidos, como a eosina, apresentando coloração avermelhada. O seu percentual entre os leucócitos no sangue é de 3%. Apresentam diminuída atividade fagocitária e como têm como principal função: Proteína Básica Principal (MBP); Peroxidase Eosinofílica; muito presentes em processos alérgicos em infecções parasitárias. Sua função principal é a realização de mecanismo denominado citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC), que é um mecanismo da imunidade inata. SISTEMA LINFOCITÁRIO Há dois tipos principais de linfócitos clássicos: os linfócitos T (LT) e os linfócitos B (LB). Os linfócitos T podem ser de dois tipos: linfócitos T auxiliares (LTh CD4) e linfócitos T citotóxicos (LTc CD8). Os LTh atuam ativando outras células para exercer suas funções: Os macrófagos ativam a capacidade fagocítica e a produção de moléculas (monocinas e outras); Os LB induzem a maturação fazendo que se tornem plasmócitos, secretando anticorpos, ou LB de memória; Os LTc induzem a atividade citotóxica contra células tumorais e infectadas por vírus e outros parasitas intracelulares. Por tanto, tem-se como células do sistema linfocitário: 1. Linfócitos T (LT): Apresentam um mecanismo de ativação onde fazem parte os receptores de células T (TCR), responsável por reconhecer o complexo MHC-peptídeo, expresso nas células apresentadoras de antígenos. Podem ser do tipo T citotóxico (CD8) ou T auxiliar (CD4, também chamado de helper). 2. Linfócitos B (LB): Apresentam receptores de células B (BCR). Quando produzem imunoglobulinas ou anticorpos são chamadas de plasmócitos (principal produtor de anticorpos, em que há uma diferenciação e amadurecimento do LB, com o aumento e desenvolvimento de suas organelas). O antígeno tem a função de se ligar e neutralizar o anticorpo ou a função de facilitar a fagocitose desse anticorpo (opsonização). OBS: O TCR é um receptor altamente específico com função de reconhecer o complexo peptídeo MHC, por meio da resposta adquirida. Além do TCR, há moléculas presentes na membrana do linfócito que tem com função permitir uma co-estimulação, que são do tipo CD (grupo de diferenciação), sendo elas CD8 ou CD4. Essas moléculas servem como característicos marcadores fenotípicos de cada respectivo linfócito: O LTc está marcado com CD8 e o LTh com o CD4. Quando uma célula APC (Célula Apresentadora de Peptídeo), como uma célula dendrítica, fagocita um antígeno, esta metaboliza o mesmo até degradá-lo a moléculas de peptídeo. Para degradá-lo totalmente, a APC necessita da ação de um linfócito. Simultaneamente à degradação do antígeno, outra organela sintetiza um receptor de membrana (MHC) e o une ao peptídeo. Em sua membrana, a APC expõe o complexo peptídeo-MHC aos linfócitos T, que por meio de seu receptor TCR, reconhece o peptídeo antigênico via MHC. Outras moléculas, como o CD8 ou CD4 (em outra célula), amplia essa avidez de reconhecimento da célula. OBS²: De um modo geral, o linfócito T citotóxico (com CD8 na membrana) tem a capacidade de promover ação sobre peptídeos intracelulares, uma vez que ele libera enzimas chamadas perfurinas que perfuram a membrana da APC para liberar nela outras enzimas presentes em seu citoplasma chamadas de granzimas, que penetram pelo poro produzidos pela perfurina para desempenhar uma citotoxicidade. Quando células estão infectadas por proteínas estranhas (como as tumorais), é necessária a sua morte completa, sendo importante a ação direta do LTc e de suas enzimas. Já os LTh reconhecem o complexo MHC-peptídeo vindo da APC, mas respondem a ameaças de naturezas extra-celulares: parasitose, bactérias extra-celulares, etc. OBS³: Na resposta imune adaptativa, em alguns casos, ao reconhecer o complexo MHC-peptídeo, o linfócito T libera citocinas que ativa o LB, o qual Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 se diferencia em plasmcito, capaz de produzir imunoglobulinas (anticorpo) que neutralizam antgenos. OBS4: Opsonina qualquer fator que auxilia a fagocitose de antgenos por clulas fagocitrias, como o prprio anticorpo funciona. Esse processo de facilita o chamado de opsonização. 3. Células Natural Killers (NK Cells): As clulas assassinas naturas (NK – de, natural killer), s o semelhantes aos linfcitos, mas n o apresentam TCR. S o de natureza linfide mas n o tem a especificidade dos linfcitos T e B, n o fazendo parte ent o da resposta imune adiquirida, mas sim, da resposta inata. Tem como funes a lise de clulas infectadas por vrus, de clulas tumorais; citotoxicidade celular dependente do anticorpo. Essa citotoxicidade se d por meio do mecanismo da ADCC em que, devido a sua baixa capacidade de fagocitose, h a libera o de mediadores celulares, ocorrendo uma fagocitose frustrada (uma vez que ela tenta fagocitar, mas por n o conseguir, libera esses mediadores qumicos). Esse processo ocorre quando o antgeno se liga ao anticorpo. SISTEMA DE CÉLULAS DENDRÍTICAS Essas clulas s o assim chamadas porque apresentam expanses citoplasmticas em forma de dendritos, assim como os neurnios. Apresentam como principal fun o a fagocitose e a apresenta o de antgenos na sua membrana. As primeiras clulas dendrticas identificadas foram as clulas de Langerhans da epiderme. Acredita-se que essas clula migram da pele para os linfonodos regionais e bao, onde ocupam locais diferentes e desempenham funes distintas. As clulas dendrticas que ficam nos folculos linfides, onde as clulas predominantes s o LB, s o encontradas sob o epitlio da maioria dos rg os. Sua funo a captura de antgenos estranhos e seu transporte para os rg os linfides secundrios. OBS: ADCC: quando ocorre a infec o por microrganismos, j sabemos que ocorrer um processo de rea o em que anticorpos ser o liberados para realizar a opsoniza o, ocorrendo assim maior facilidade de fagocitose do agente invasor. Contudo, se este for muito grande, as clulas efetoras como os macrfagos produzir o fatores de morte intra-celular (como o NO, O2-, OCl-: intermedirios reativos do O2 e N2). Ocorre, assim, um processo de morte do microrganismo. As clulas NK passam a secretar substancias como perfurimas e granzimas, causando a morte do microrganismo por apoptose. Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 FAMENE NETTO, Arlindo Ugulino. IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO) ÓRGÃOS DO SISTEMA IMUNE (Profª Karina Carla) As células do sistema imune estão organizadas em tecidos ou órgãos linfóides. Essas estruturas são denominadas linfóides porque as células que predominam no estroma são linfócitos; no entanto, outras células do sistema imune (macrófagos, células dendriticas e polomorfonucleares) e de outros sistemas (células epiteliais, endoteliais, fibroblastos) estão presentes, nesses órgãos, em menor proporção. Os órgãos linfóides, de acordo com sua função, podem ser classificados em primários (geram e amadurecem células do sistema imune) ou secundários (local onde ocorre a reposta imune: encontro do antígeno com o anticorpo). Vale ressaltar que, uma célula é caracterizada fenotipicamente amadurecida quando apresenta seus marcadores celulares (como o TCH para o LT e BCH para o LB). Para isso, essas células precisam ser amadurecidos nos órgãos linfóides primários. Órgãos linfóides primários: os linfócitos passam por processos de maturação e diferenciação. Os principais órgãos linfóides primários nos mamíferos são: a medula óssea e o timo. Órgãos linfóides secundários: são os linfonodos (ou gânglios linfáticos), o baço, a própria medula óssea e os tecidos linfóides associados à mucosa (MALT, mucosal-associated lymphoid tissue). rgos Linfides Primrios MEDULA ÓSSEA A medula óssea, popularmente conhecida como "tutano", é um tecido gelatinoso que preenche a cavidade interna de vários ossos e fabrica os elementos figurados do sangue periférico como: hemácias, leucócitos e plaquetas. A medula óssea é constituída por um tecido esponjoso mole localizado no interior dos ossos longos. É nela que o organismo produz praticamente todas as células do sangue: glóbulos vermelhos (Eritrócitos), glóbulos brancos (Leucócitos) e plaquetas (Trombócitos). Estes componentes do sangue são renovados continuamente e a medula óssea é quem se encarrega desta renovação. Trata-se portanto de um tecido de grande atividade evidenciada pelo grande número de multiplicações celulares. No início da gestação, a hematopoiese é função do saco vitelínico. Semanas depois, o processo de geração das células do sangue passa a ser função do baço e fígado, para só depois, assumir a medula óssea repleta de steam cells. Ao nascer, a hematopoise acontece predominantemente na medula óssea. Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 TIMO O timo um rg o linftico bilobulado que est localizado na por o antero-superior da cavidade torcica. Limita-se, superiormente pela traquia, a veia jugular interna e a artria cartida comum, lateralmente pelos pulmes e inferior e posteriormente pelo cora o. Os lobos timicos s o revestidos por uma cpsula de colgeno frouxo, que invade o interior do rg o, delimitando estruturas denominadas lbulos. Esses lbulos s o formados por duas regies distintas: a cortical e a medular. Na intersec o entre essas duas regies, delimita-se a jun o corticomedular. No ambiente lobular, pelo contato com clulas do epitlio tmico, macrfagos e clulas dendrticas interdigitantes, percusores dos linfcitos T oriundos da medula ssea (denominados timócitos) s o submetidos aos processos de matura o, sele o e diferencia o. Durante o processo de matura o, os timocitos passam a expressar receptores especficos de antgenos (TCR, do ingls, T cell receptor) e outras molculas, denominadas co-estimuladoras (CD3, CD4 e CD8), importantes nos mecanismos de ativa o dessas clulas. O timo, que apresenta como fun o principal a matura o do LT, possui uma cpsula de tecido conjuntivo denso n o modelado que dele partem septos que dividem os lobos em lbulos. Cada lbulo do timo constitudo por crtex e medula. o Córtex: composto por um grande numero de linfócitos T (timcitos) que migram da medula ssea para a periferia do crtex, onde proliferam-se intensamente e tornam-se imunocompetentes. Alm disso, o crtex possui macrfagos e clulas reticulares epiteliais. o Medula: caracteriza-se pela presena dos corpúsculos de Hassall (tímicos), que consiste no conjunto de clulas dendrticas e epiteliais dispostas de forma espiral. Todos os timcitos da medula s o clulas T imunocompetentes. A fun o dos corpsculos tmicos pode ser associada ao local de morte dos linfcitos T da medula. Encontra-se tambm, nessa regi o, vasos linfticos e sanguneos. A partir do momento em que os timcitos expressam os receptores de antgenos na membrana, esses s o selecionados de acordo com a afinidade e o tipo de molculas que reconhecem. Durante o processo de sele o, os timcitos passam pelo processo de diferencia o e se tornam LT auxiliares (LTh) ou LT citotxico (LTc). OBS: O linfcito T imaturo marcado com CD44+. por meio desse marcador que o mesmo reconhecido para entrar no timo. Vale ressaltar tambm que todo LT, quando maduro, apresenta o CD3, ou seja, quando ele citotxico, apresenta CD3 e CD8, e quando ele auxiliar, CD3 e CD4. 1. Mecanismo de maturação do LT Os precursores dos linfcitos T (clulas CD44+), provenientes da medula ssea, chegam ao timo e, sob a influencia de fatores quimiotticos derivados do epitlio tmico, instalam-se na regi o logo abaixo da cpsula (regi o subcapsular) e medida que se tornam maduros, migram do crtex para a medula. A transi o atravs dos vasos ocorre provavelmente pela associa o da molcula CD44, presente nos precursores de LT, a molculas de hialuronato. Durante a migra o no timo, as clulas s o submetidas aos efeitos de hormnios tmicos (timopoetina, tomisina-α1 e timosina-β4, timulina e fator tmico humoral) e citocinas (IL-1, IL-2, IL-4 e IL-7) produzidos por clulas epiteliais tmicas e passam a proliferar e expressar molculas de membrana. Quando chegam da medula ssea, essas clulas precursoras n o apresentam molculas de membrana tpicas de LT, ou sejam CD3- CD4- CD8- (triplo negativas). As citocinas IL-7 e IL-2 parecem ser importantes na prolifera o dessa popula o de timcitos imaturos, que d o origem a clulas CD3+ CD4+ CD8+ (triplo- positivas). Durante o progresso de matura o, as clulas CD3- CD4- CD8- deixam de expressar CD44 e passam a expressar CD25, o que as leva a proliferar sob estmulo da IL-2 (fator de crescimento LT). Alm disso, temos dois tipos de TCR conhedicos: TCR-1: apresenta uma cadeia gama (γ) e outra delta (δ) TCR-2: apresenta uma cadeia alfa (α) e outra beta (β), mais comum no sistema linftico. As clulas que expressam TCRγδ maturam antes das que expressam TCRαβ e s o menos dependente do timo, podendo maturar em locais extratmicos. O TCR, como sabemos, o receptor de LT que reconhece molculas do complexo de histocompatibilidade (MHC) de classe I ou II associadas a antgenos peptdicos. No entanto, enquanto o TCR-2 reconhece o MHC-peptdio, o TCR-1, alm destes complexos, reconhece fosfoacares, fosfosteres e outros antgenos n o proticos. De acordo com a capacidade dos linfticos T Arlindo Ugulino Netto– IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 (expressam TCR-2) em reconhecer complexos MHC-peptídios, eles são selecionados e essa seleção é realizada em duas fazes: seleção positiva e seleção negativa. Seleção positiva: à medida que os timócitos entram em contato com células epiteliais do córtex tímico (que sintetizam moléculas do MHC próprias associadas com peptídeos próprios oriundos das membranas celulares ou dos liquidos corporais), eles são selecionados com a avidez dos seus TCRs pelos complexos MHC-peptídeo. Os timócitos que apresentam TCR com um limite mínimo de avidez por esses peptídeos próprios são selecionados positivamente, ou seja, sobrevivem. Os que apresentam uma avidez alta morrem por apoptose para que, ao chegarem ao sistema, não ataquem células do próprio organismo. Durante a seleção positiva, os LT CD3+ CD4+ CD8+ cujos TCR reconhecem o complexo MHC classe I-peptídeo passam a expressar CD8 porque essa molécula adere à molécula de classe I e um sinal é emitido nos sentidos do CD4 deixar de ser expresso e essas células tornam-se linfócitos T citotóxicos (CD3+CD8+). Da mesma forma, nos LT cujos TCRs reconhecem MHC classe II-peptídeo, a molécula CD4 adere à molécula de classe II e um sinal é emitido para que a CD8 deixa de ser expressa, e essas células tornam-se linfócitos T auxiliares (CD3+CD4+). Seleção Negativa: os linfócitos que sobrevivem na fase de seleção positiva passam pela seleção negativa. Esse tipo de seleção pode ocorrer pelo contato dos TCRs dos timocitos com peptídeos apresentados tanto pelas células epiteliais tímicas quanto pelos macrófagos e células dendríticas interdigitantes. Nessa seleção, os TCRs que reconhecem com alta afinidade os complexos MHC classe I ou II e peptídeos morrem por apoptose; os que reconhecem com média afinidade, sobrevivem. Por tanto, os timocitos CD4+CD8+ selecionados apresentam TCR que reconhece com média afinidade complexos formados pelas proteínas MHC classe I ou II associadas com peptídeos. Após o processo seletivo, essas células migram, pelos vasos sanguíneos e linfáticos presentes na região medular, para os órgãos linfóides secundários onde ocuparão regiões especificas de linfócitos T, denominadas regiões timo-dependetes ou T-dependentes. No timo, portanto, há também um ensinamento ao linfócito T quanto à composição de peptídeos estranhos e próprios do organismo, de modo que o LT, ao sair do timo, seja treinado a diferenciar proteínas estranhas das produzidas pelo próprio organismo. rgos Linfides Secundrios Os tecidos linfóides secundários são os que efetivamente participam da resposta imune, seja ela humoral ou celular. As células presentes nesses tecidos secundários tiveram origem nos tecidos primários, que migraram pela circulação e atingiram o tecido. Neles estão presentes os nodos linfáticos difusos, ou encapsulados como os linfonodos, as placas de Peyer, tonsilas baço e medula óssea. Devemos aqui destacar a medula óssea, que é órgão primário e secundário ao mesmo tempo. Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 LINFONODO Linfonodos s o rg os pequenos em forma de feij o que aparecem no meio do trajeto de vasos linfticos. Normalmente est o agrupados na superfcie e na profundidade nas partes proximais dos membros, como nas axilas, na regi o inguinal, no pescoo, regi o estenal, etc. Tambm encontramos linfonodo ao redor de grandes vasos do organismo. Eles “filtram” a linfa que chega at eles, e removem bactrias, vrus, restos celulares, etc. S o caracterizados por concentrar os folículos linfóides (LB) e as regiões intefoliculares (LT) ao longo dos vasos linfticos, exercendo a fun o de filtra o da linfa. Os linfonodos apesentam uma cpsula de colgeno que se estende em forma de trabculas para o interior do rg o e s quais se associam fibras reticulares. A linfa entra nos linfonodos pelos vasos linfticos aferentes, percola pelos seios subcapsulares, corticais e medulares e sai do linfonodo pelo vaso linftico eferente. Ao longo dos seios, h um grande numero de macrfagos responsveis pela fagocitose das partculas que entram no linfonodo com a linfa. Carreados pela linfa, tambm chegam aos linfonodos clulas dendriticas ou macrfagos que capturam antgenos na pele e nas mucosas. O parnquima do linfonodo constitudo pelas regiões cortical (concentrado de LB) e medular (concentrado de LT). A regi o cortical subdividida em crtex superficial, onde est o os folculos linfides, constitudos de LB e de clulas dendriticas foliculares, e em crtex profundo ou paracrtex (linfcitos T e clulas dendriticas interdigitantes). Na regi o medular est o presentes macrfagos, linfcitos, clulas dendrticas e, quando o linfonodo foi recentemente ativado, s o encontrados os plasmcitos, linfcitos B secretores de anticorpos. BAÇO Diferentemente dos linfonodos (que captam antgenos da linfa), o bao capta antgenos do prprio sangue. O bao um rg o linfide secundrio presente no quadrante superior esquerdo do abdome e responsvel pela remo o tanto de partculas estranhas do sangue como de hemcias e plaquetas envelhecidas. O bao revestido por uma cpsula de colgeno da qual se estendem fibras reticulares que formam o arcabouo do parnquima esplnico. A maior parte do parnquima composta por cordes esplnicos celulares e uma rede de sinusides/seios vasculares, preenchidos de sangue. Essa regi o denominada de polpa vermelha. A outra parte do parnquima, que corresponde a 5-20% de massa esplnica, e est presente ao redor das artrias e arterolas centrais, a por o linfide denominada de polpa branca. A polpa branca est disposta ao redor das arterolas formando o que se chama de bainha periarteriolar (PALS), composta de linfcitos T e clulas dendriticas interdigitantes; entre os LT est o presentes os folculos linfides primrios e secundrios, compostos, como j mencionado, de LB e clulas dendrticas foliculares. Entre a polpa vermelha e a polpa branca, encontra-se uma regi o denominada zona marginal, onde est o os macrfagos e os linfcitos. Os macrfagos presentes na zona marginal s o importantes na resposta a antgenos T-independentes, que s o na sua maioria polissacardeos complexos. TECIDOS LINFÁTICOS ASSOCIADOS A MUCOSAS (MALT) S o constitudos por infiltraes de linfcitos e ndulos linfticos do trato gastrointestinal, respiratrio e urinrio. GALT: est localizado no leo (onde formam agregados linfticos denominados Placa de Peyer), sendo constitudos por clulas B e T. NALT: localizado na mucosa nasal. SALT: localizado na pele. DALT: localizados no ductos associados aos ganglios linfticos. BALT: localizados na parede dos brnquios. Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 OBS: Em resumo, temos: ao entrar no epitélio, o antígeno é fagocitado por células fagocíticas e o levam em direção a vasos linfáticos. Esses vasos se encarregam de levar o antígeno fagocitado em direção ao vaso aferente do linfonodo mais próximo. Neste linfonodo, por meio da apresentação antigênica, se inicia a reposta imune: reconhecimento, proliferação das células, síntese de proteínas como citocinas (que ativam e potencializam ainda mais a resposta para deletar o antíngeno) e a formação de células de memória (que não reagiram à resposta, mas que obtiveram outros marcadores para responder futuras agressões). Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 FAMENE NETTO, Arlindo Ugulino. IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO) IMUNIDADE INATA (Profª Karina Carla) Como já sabemos, a resposta imune é divida em resposta imune inata e resposta imune adquirida que, embora ambas aconteçam simultaneamente, cada uma apresenta células específicas para cada tipo de resposta. O sistema imune inato é a forma de imunidade que nasce com a pessoa,sem precisar de substâncias ou estruturas exteriores, ou seja, é a primeira resposta de defesa do organismo. É a imunidade fornecida pelos macrófagos (células fagocitárias); pela pele, que é uma barreira de proteção contra microorganismos invasores; por substâncias químicas presentes no corpo (na pele principalmente); pelo sistema complemento (um complexo de proteínas que atuam na imunidade). Portanto, é uma imunidade nativa, natural e inespecífica, ou seja, não tem preferencia de qual microorganismo invasor esse tipo de sistema atua. Ele apenas defende o organismo de forma rápida, inespecífica e aguda. Apesar de ser inespecífica e rápida (respostas agudas), a resposta imune inata ativa a imunidade adaptativa. Podemos indentificar, por tanto, algumas diferenças entre esses dois tipos de resposta imune: Especificidade: Os microorganismos apresentam estruturas comuns entre eles denominadas de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs), de modo que é por meio desses padrões que as células da resposta imune inata os reconhece. É por isso que não há diferença de especificidade pelo sistema imune inato, uma vez que os PAMPs são estruturas em comum a todos os microorganismos. Diferentemente da imunidade adaptativa, que reconhece peptídios específicos dos microorganismos, que serão degradados e apresentados, para serem reconhecidos especificamente por receptores dos linfócitos (TCR e BCR). Receptores: os receptores das células dos dois tipos de respostas são codificadas de maneira diferente. Os receptores da imunidade inata são representados por receptores da linhagem germinativa (lipopolissacarídeos, resíduos de N-formil metionina, receptores de manose e de scavenger), com uma diversidade limitada. Já a produção dos receptores da resposta imune adaptativa são sintetizados por recombinação somática de genes para que haja uma alta especificidade de receptores. Distribuição dos receptores: células do sistema imune inato apresentam receptores não-clonais (receptores idênticos em todas as células de uma mesma linhagem). Já as células do sistema imune pc Highlight pc Highlight pc Highlight Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 adpatativo s o da srie clonal (clones de linfcitos com especificidades distintas expressam receptores diferentes). Discriminao entre peptdeos prprios e no-prprios: a imunidade inata capaz de diferenciar as clulas do hospedeiro das do agente invasor, de modo que as clulas do primeiro n o s o reconhecidas. Bem como ocorre no sistema imune adaptativo, sendo que nesta, a diferencia o baseada na sele o contra-linfcitos auto-reativos (que quando falha, d origem a auto-imunidade). Componentes da Imunidade Inata BARREIRAS Camadas epiteliais: impedem a entrada de microrganismos, atuando como barreira para entrada de componentes estranhos para o organismo. Defensinas: enzimas com fun o microbicida (morte microbiana). Linfcitos intra-epiteliais: linfcitos presentes no epitlio (que n o tm caractersticas de resposta adquirida) que causam a morte microbiana. CLULAS EFETORAS CIRCULANTES Neutrfilos: fagocitose inicial e morte de microrganismos. Macrfagos: fagocitose eficiente de microrganismos, secre o de citocinas que estimulam a inflama o. Caso seja necessrio, ele serve como um apresentador de antgeno, solicitando um outro tipo de resposta imune. Clulas NK: responsvel pela lise de clulas infectadas e ativa o de macrfagos. um tipo de linfcito que, como exce o, n o participa da reposta imune adquirida por n o possuir TCR ou BCR (receptores de alta especificidade). PROTE NAS EFETORAS CIRCULANTES Complemento: causam a morte de microrganismos, opsoniza o (facilita o da fagocitose) e ativa o de leuccitos. Quando as clulas do complemento s o ativadas, geram uma cascata de ativaes que terminam na forma o de um complexo de ataque membrana, que se liga ao microrganismo, na tentativa de causar lise no mesmo. Lectina de ligao manose (colectina): opsoniza o de microrganismos, ativa o do complemento (via da lectina). Protena C-reativa (pentraxina): opsoniza o de microrganismos e ativa o do complemento. A presena da bactria ativa a PCR, servindo como um fator facilitador da fagocitose, se ligando a bactria e eliminando cargas que repelem a bactria e o macrfago. A PCR mensurada em processos de inflama o aguda. Fatores da coagulao: bloqueio dos tecidos infectados. CITOCINAS TNF, IL-1, quimiocinas: inflama o IFN-α, IFN-β: resistncia infec o viral IFN-γ: ativa o de macrfagos IL-12: produ o de IFN-γ pelas clulas NK e pelas clulas T IL-15: prolifera o de clulas NK IL-10, TGF-β: controle da inflama o. Resistncia Natural Externa PELE A pele a principal barreira externa do sistema imune inato. A sua superfcie lipoflica constituda de clulas mortas ricas em queratina, uma protena fibrilar, que impede a entrada de microorganismos. As secrees ligeiramente cidas e lpidicas das glndulas sebcea e sudorpara criam um microambiente pc Highlight pc Highlight pc Highlight pc Highlight pc Highlight pc Highlight pc Highlight pc Highlight Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 cutâneo hostil ao crescimento excessivo de bactérias. Podemos destacar alguns componentes da mesma, como: Queratinócitos: células que formam uma placa protetora impedindo a entrada de agentes estranhos no organismo por meio da pele. Pelo: função de controlar e limitar a entrada e contato de microrganismos com a superfície epitelial. Glandulas sebácias e sebo Enzimas como defensinas, catalecidinas e lisosimas. Microbiota da pele EPITÉLIO RESPIRATÓRIO Está em contato com o meio externo por meio da boca e nariz. Tem como mecanismos de resistencias naurais: Microbiota Cílios Muco Enzimas (amilase, lisozima) EPITÉLIO GASTRO-INTESTINAL Microbiota Peristaltismo Ác. Clorídrico Saliva/ Enzimas (amilase, lisozima) SISTEMA UROGENITAL Microbiota Urina (pH e fluidez) Muco (canal endocervical) Enzimas (esperminas e espermidinas) Resistncia Natural Interna – Clulas do Sistema Imune Inato A resistência natural interna do sistema imune inato reúne aquelas células que, sem uma avidez específica por antígenos, têm capacidade de fagocitá-los, produzir citocinas (e outros mediadores), além de apresentar esses antígenos, ativando o sistema imune adaptativo. MACRÓFAGOS (MØ) São células de grandes dimensões do tecido conjuntivo, ricos em lisossomos, que fagocitam elementos estranhos ao corpo. Os macrófagos derivam dos monócitos do sangue (que se direcionam aos tecidos e se denominam como macrófagos) e de células conjuntivas ou endoteliais. Intervêm na defesa do organismo contra infecções. Possuem duas grandes funções na resposta imunitária: fagocitose e destruição do microrganismo; e apresentação de antigénios a linfócitos T. Suas funções mais relevantes são: Fagocitose APC (apresentação do antígenos para os linfócitos) Secreção de citocinas e mediadores NEUTRÓFILOS Os neutrófilos são uma classe de células sanguíneas leucocitárias, que fazem parte do sistema imunitário do corpo humano. São leucócitos polimorfonucleados, têm um tempo de vida médio de 6h no sangue e 1-2 dias nos tecidos e são os primeiros a chegar às áreas de inflamação, tendo uma grande capacidade de fagocitose. Estão envolvidos na defesa contra bactérias e fungos. Os neutrófilos possuem receptores na sua superfície como os receptores de proteínas do complemento, receptores do fragmento Fc das imunoglobulinas e moléculas de adesão. Tem como funções: Fagocitose: Ao fagocitar forma-se o fagossomo onde os microrganismos serão mortos pela liberação de enzimas hidrolíticase de espécie reativa de oxigénio. O consumo de oxigênio durante a reação de espécies de oxigênio é chamado de queima respiratória que nada tem a ver com respiração celular ou produção de energia. Secreção de Citocinas e Mediadores pc Highlight pc Highlight pc Highlight pc Highlight pc Highlight Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 Degranulação: liberam grânulos específicos ou "secundários" (Lactoferrina e Catelicidina); Grânulos azurófilos ou "primários" (Mieloperoxidase, Proteína de aumento da permeabilidade /bactericida (BPI), Defensina e Serino protease neutrófilo elastase e Catepsina G); Grânulos terciários (Catepsina, Gelatinase) CLULAS NK As clulas exterminadoras naturais ou clulas NK (do inglês Natural Killer Cell) são um tipo de linfócito (glóbulos brancos do sangue) e naturais do sistema imunológico de defesa. Elas são activadas em resposta a vários diferentes estímulos, nomeadamente por citocina produzidos por outros elementos do sistema imunitário, por estimulação dos receptores FcR, presentes na sua membrana celular, que reconhecem a porção Fc das imunoglobulinas e pelos receptores de ativação ou inibição, específicos das células NK. As células NK são citotóxicas (tóxicas para a célula) e identificam as células que estão com vírus (consequentemente comprometidas) e as destroem. As células NK são componentes importantes na defesa imunitária não especifica. Partilham um progenitor comum com os linfócitos T. São originárias da medula óssea e são descritos como grandes e granulares. Estas células não destroem os microorganismos patogénicos diretamente, tendo uma função mais relacionada com a destruição de células infectadas ou que possam ser cancerígenas. Não são células fagocíticas. Destroem as outras células através do enfraquecimento da membrana plasmática, causando difusão de água e íons para o interior da célula e aumentando o seu volume interno até um ponto de ruptura no qual ocorre a lise. São quimicamente caracterizadas pela presença de CD56 e ausência de CD3. Podemos destacar as seguintes funções: Vigilância Apoptose OBS: PAMPs e PRRs. Os patógenos possuem moléculas altamente conservadas presentes em suas células. Essas moléculas são chamadas de PAMPs (padrões moleculares associados aos patógenos). O S.I. Inato reconhece esses PAMPs por meio dos PRRs (receptores de reconhecimento de padrões; Ex: receptores Toll-like ou TLRs). Receptor Toll-like LPS, RAS, bactérias GRAM negativas; Receptor Manose manose presente nos microrganismos. Receptor Transmembrana 7 α- hlice peptídeos N-formil metionil. OBS: Funo microbicida dos fagcitos - Fagocitose 1. Reconhecimento: reconhecimento dos padrões (PAMPs) pelos PRRs. 2. Emissão dos pseudópodes para que ocorra o envolvimento do microrganismos 3. Formação da vesícula endocítica (fagossoma) ou engolfamento. 4. Fusão do lisossomo com o fagossoma, formando o fagolisossomo, no qual ocorre a liberação de enzimas lisossômicas 5. Morte do microrganismos: os mecanismos de morte interacelular, induzidos nos neutrofilos e nos macrófagos, podem ser de dois tipos: pc Highlight pc Highlight pc Highlight Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 Mecanismo de morte intracelular independente de oxignio: o microrganismo morre devido ao acmulo de cido lctico produzido pela prpria clula hospedeira, proveniente do metabolismo anaerbio da glicose. O acumulo desse acido causa diminui o do pH intracelular, criando um abiente bactericida ou bacteriosttico, dependendo da bactria em quest o. Mecanismos de morte intracelular dependente de oxignio: a endocitose de microrganismos aumenta o consumo de oxigenio nas clulas fagocticas, o que desencadeia o chamado desvio da hexose monofosfato (“explos o respiratria”) e a forma o de intermedirios reativos de oxignio (ROI, reactive oxygen intermediates). A ativa o desses mecanismos envolve a participa o de duas enzimas principais: o A NADPH oxidase (fagcito oxidase), que remove um hidrogenio do NADPH para formar NADP+, convertendo simultaneamente o O2 e, radical superxido. O radical superxido, pela presena de um eltron n o partilhado, torna-se extremamente reativo e toxico para vrias espcies bacterianas. o A superóxido dismutase (SOD), que catalisa a rea o na qual radicais de superxidos s o convertidos em perxido de hidrognio (H2O2) e O2. O H2O2, produzido pela a o superxido dismutase, degradado pela mieloperoxidase, na presena de ons cloro e iodo para produzir hipoclorito ou hipoiodeto, tambm txicos para espcies bacterianas. Esses produtos gerados pela a o da mieloperoxidase s o txicos para uma srie de microrganismos incluindo bactrias, vrus, fungos, Mycoplasma, Chlamydia, Leishmania donovani e Schistossoma mansoni. Mecanismo de morte intracelular dependente de nitrognio (RNI): uma via de morte intracelular dependente de oxigenio leva a produ o de intermedirios reativos de nitrognio. A principal molcula produzida por esta via o oxido ntrico (NO), uma molcula diatomica sintetizada e a partir do aminocido L- arginina, txica para bactrias, protozorios e clulas tumorais. A produ o de NO por macrfagos depende da express o da enzima iNOS (sintase induzida de xido ntrico), cuja a produ o estimulada por molculas como o LPS (em bactrias gram- negativas). O iNOS catalisa a rea o que remove de forma oxidativa o tomo de nitrogenio guanidino terminal da L-arginina para formar o NO e L-citrulina. O NO, em meio lquido, altamente reativo e instvel. Essa alta instabilidade faz essas molculas reagirem entre si, com gua e oxigenio, gerando outro radial, o dixido de nitrogenio (NO2), nitrito e nitrato. OBS³: Função das células NK. As NK cells s o responsveis por eliminar clulas infectadas com vrus e clulas tumorais. O macrfago infectado produz citocinas (como a IL-12) que servem como mediadores para as clulas NK (que possuem receptores para a IL-12), que, quando estimuladas por esta interleucina, passam a produzir o IFN-γ, que tem a fun o de estimular a lise do macrfago. De forma mais detalhada, h duas formas de as clulas NK reconhecerem macrfagos infectados e macrfagos normais: Os macrfagos normais expressam um MHC de receptor de clulas prprias. A clula NK apresenta dois receptores: um receptor que ativa e outro que inativa a sua a o. Quando ocorre a liga o NK- macrfago, o receptor ativante se liga com o MHC especfico do macrfago e o receptor inativante se liga com o MHC da classe I prprio (presente em organelas prprias do organismo). Agindo simultaneamente, o receptor inibitrio predomina, realizando a remo o de fosfatos da NK, induzindo a sua inibi o. Macrfagos infectados apresentam o seu MHC da classe I inativado, o que impede o reconhecimento inibitrio pela NK, ativando a a o citotxica da NK. pc Highlight pc Highlight Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 Protenas PROTEÍNAS DO SISTEMA COMPLEMENTO São proteases que se tornam ativas na presença do microorganismo, e passam a atuar em cascata e culminam com a lise do mesmo, formando uma estrutura protéica chamada de MAC (complexo de ataque á membrana). Em síntese, o sistema complemento é formado por um conjunto de proteínas ativadas em cascata, sendo suas funções: lise celular, a opsonização, o desenvolvimento do processo inflamatório e a retirada de complexos imunes (complexos antígeno- anticorpo) da circulação. As moléculas desse sistema, produzidas na sua grande maioria no fígado, estão presentes no plasma sanguíneo na forma ativa ou em baixo nível de ativação espontânea. A ativação das moléculas do sistemacomplemento pode ocorrer pela via clássica (ativada pela associação de antígenos a molécula de IgG ou IgM), via alternativa (ativada diretamente por alguns tipos de antígenos sem a participação de moléculas de imunoglobulinas) e via da lectina. Com a presença do anticorpo, a via clássica, de maneira específica, é ativada (por tanto, faz parte do sistema imune adaptativo). Já a via alternativa se inicia sem ser necessária a presença do anticorpo (inespecífica). O modo de como se inicia a ativação de cada via é a única diferença entre elas. Cabe a nós iniciarmos a cascata de ativações do sistema complemento a partir da via alternativa, que está enquadrada no sistema imune inato, que é mais antiga, em termos evolucionários, que a via clássica. Na ativação do complemento pela via alternativa, há algumas moléculas comuns à via clássica, como C3, C4, C5, C6, C7, C8 e C9. A ativação da via alternativa ocorre porque, no sangue, há sempre uma concentração de C3, protease que na forma íntegra, fica inativa, sendo classificada como uma pró-enzima. Ao dar-se início na via alternativa, ocorre hidrólise da C3, quebrando-a em duas proteases: C3b e C3a. A primeira é responsável por se depositar na membrana da bactéria, com função de opsonização e fagocitose. A segunda, está envolvida no processo de inflamação. Quando a C3b se dissocia da membrana do microorganismo, esta se liga e ativa a enzima C5 convertase, que cliva outra protease C5 em C5a (também relacionada com o processo inflamatório) e C5b (associa-se às moléculas C6, C7, C8 e C9, formando um poro na membrana celular chamado de MAC, levando-a à lise, de forma similar ao que ocorre na ativação pela via clássica). PROTEÍNAS DE FASE AGUDA São proteínas que se ativam na presença de microrganismo (principalmente de bactérias, que possuem em sua parede estruturas que ativam as mesmas), aumentando a sua concentração na corrente sanguínea. São sintetizadas normalmente pelo fígado, determinando uma concentração basal no sangue. Mas na presença do microrganismo, o fígado intensifica a produção das mesmas. Todas elas servem como opsoninas que facilitam a fagocitose. Proteína C Reativa: se liga, principalmente, à fosforilcolina presente na membrana das bactérias, facilitando a fagocitose das mesmas. pc Highlight pc Highlight pc Highlight pc Highlight Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 Lectina (proteínas que se ligam a manose): realizam a mesma função da PCR, mas se ligam a manose da membrana bacteriana. Fibrinogênio Proteína amilóide do soro OBS: As estruturas com as quais as proteínas de fase aguda se ligam são classificadas como PAMPs, uma vez que são estruturas comuns nas bactérias patogênicas. CITOCINAS IFN- α: infecção viral IFN- β: infecção viral TNF- α: inflamação; atua no hipotálamo para desencadear a febre. IL-1: inflamação; atua no hipotálamo para desencadear a febre. IL-6: estimula o fígado a produzir mais citocinas IL-12: + NK IFN- γ: + macrófagos; estimula o fígado a produzir mais citocinas; induz o macrófago à lise; estimula a medula óssea para produzir mais células. IL-6: + Proteinas C Reativa, PMN IL-10: controle OBS: Corticoides inibem a secreção de algumas citocinas, diminuindo a sintomatologia do processo inflamatório. Inflamao É um mecanismo de defesa da imunidade inata, em que há o recrutamento de células e síntese de mediadores sempre no intuito de proteger o organismo contra a invasão. Frente a uma agressão ao organismo, esta pode ser do tipo infecciosa (causada por elementos biológicos) e não-infecciosa, que danificam o tecido íntegro. É esse dano que desencadeia um processo inflamatório como resposta de defesa do organismo, em que as células do sistema imune participam ativamente para reparar o tecido danificado (cicatrização). A inflamao (do Latim inflammatio, atear fogo) ou processo inflamatrio é uma resposta dos organismos vivos homeotérmicos a uma agressão sofrida. Entende-se como agressão qualquer processo capaz de causar lesão celular ou tecidual. Esta resposta padrão é comum a vários tipos de tecidos e é mediada por diversas substâncias produzidas pelas células danificadas e células do sistema imunitário que se encontram eventualmente nas proximidades da lesão. Como sabemos, a inflamação pode também ser considerada como parte do sistema imunitário, o chamado sistema imune inato, assim denominado por sua capacidade para deflagar uma resposta inespecífica contra padrões de agressão previamente e geneticamente definidos pelo organismo agredido. Esta definição se contrapõe à da imunidade adquirida, ou aquela onde o sistema imune identifica agentes agressores específicos segundo seu potencial antigênico. Neste último caso o organismo precisa entrar em contato com o agressor, identificá-lo como estranho e potencialmente nocivo e só então produzir uma resposta. pc Highlight Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 FISIOPATOLOGIA (MECANISMO DE INSTALAÇÃO) À agressão tecidual se seguem imediatamente fenômenos vasculares mediados principalmente pela histamina. O resultado é um aumento localizado e imediato da irrigação sangüínea, que se traduz em um halo avermelhado em torno da lesão (hiperemia ou rubor). Em seguida tem início a produção local de mediadores inflamatórios que promovem um aumento da permeabilidade capilar e também quimiotaxia, processo químico pelo qual células polimorfonucleares, neutrófilos e macrófagos são atraídos para o foco da lesão. Estas células, por sua vez, realizam a fagocitose dos elementos que estão na origem da inflamação e produzem mais mediadores químicos, dentre os quais estão as citocinas (como, por exemplo, o fator de necrose tumoral e as interleucinas), quimiocinas, bradicinina, prostaglandinas e leucotrienos. Também as plaquetas e o sistema de coagulação do sangue são ativados visando conter possíveis sangramentos. Fatores de adesão são expressos na superfície das células endoteliais que revestem os vasos sanguíneos internamente. Estes fatores irão mediar a adesão e a diapedese de monócitos circulantes e outras células inflamatórias para o local da lesão. Em resumo, todos estes fatores atuam em conjunto, levando aos eventos celulares e vasculares da inflamação. Resulta em um aumento do calibre de capilares responsáveis pela irrigação sanguínea local, produzindo mais hiperemia e aumento da temperatura local (calor). O edema ou inchaço ocorre a partir do aumento da permeabilidade vascular aos componentes do sangue, o que leva ao extravassamento do líquido intravascular para o espaço intersticial extra-celular. A dor, outro sintoma característico da inflamação, é causada primariamente pela estimulação das terminações nervosas por algumas destas substâncias liberadas durante o processo inflamatório, por hiperalgesia (aumento da sensibilidade dolorosa) promovida pelas prostaglandinas, mas também em parte por compressão relacionada ao edema. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Classicamente, a inflamação é constituída pelos seguintes sinais e sintomas: 1. Calor: aumento da temperatura no local devido a atuação de citocinas no hipotálamo 2. Rubor (hiperemia): causado por uma alteração vascular local, aumentando o fluxo sanguíneo na região para atender a demanda de células. 3. Edema (inchaço): desencadeado pelo aumento do espaçamento entre as células endoteliais dos vasos, causando o extravasamento de células e líquido para o espaço intesticial, aumentando o volume extracelular no local. 4. Dor: compressão de nervos pelo edema e pela liberação de alguns mediadores responsáveis pela sensação de dor (como a bradicinina) 5. Perda da função OBS: No processo inflamatório, é secretado o Fator XII (de Hangeman), que estimula vários sistemas
Compartilhar