Aula Obesidade 2 Fisiopatologia Beth

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1Tecido adiposo órgão 
endócrino regulador
• Adipócitos (principalmente visceral) 
secretam moléculas:
“Positivas”:
• leptina, 
• Adiponectina,
“Negativas”:
• adipsina, 
• fator de necrose tumoral alfa, 
• resistina
• Muitas dessas "adipocinas" � ação de 
modulação na atividade da insulina, no 
metabolismo de AGL (ácido graxo livre) e 
na aceitação da glicose por órgãos 
específicos.
• Contribuindo assim para a resistência à
insulina, HAS, dislipidemia e complicações 
cardiovasculares.
A leptina
• Outro metabólito do tecido adiposo, é um 
hormônio regulador pelo gen ob o é importante 
marcador da quantidade de gordura corporal –
síntese de leptina. 
• Obesidade em humanos � hiperleptinemia, o 
que denota resistência à leptina (defeito no gen
db). 
Na obesidade ocorre:
���� Síntese da leptina (gen ob) ou
���� Resistência à leptina (gen db)
A leptina
1) Principal ação: moduladora da saciedade em 
nível hipotalâmico (centro Ventromedial - SNS)
�
- Liberação de neuropeptídeos anorexígenos – CRH, 
α-MSH, CART
- Inibição de Neuropeptídeo Y
2) Ação pró-inflamatória e moduladora 
imunológica
3) Importante função na reprodução humana 
= estimulação de GnRH e Gonadotrofinas. 
A leptina
Hipotálamo
Hormônios
Adipócitos
↓↓↓↓ Ingestão
Outros 
sítios
Leptina
↑↑↑↑ Gasto
Efeitos da leptina in vitro:
• Atenuação da ação da insulina nos 
hepatócitos = � lipogênese , 
• � da ligação da insulina aos adipócitos = 
� lipogênese , 
• � da oxidação de AG,
• � da depleção de TG nos adipócitos - �
lipólise, 
* estimuladora do gasto energético e da 
diminuição do apetite
A adiponectina
• É uma proteína específica do tecido adiposo, relativamente 
abundante no plasma, representa 0,05% das proteínas 
circulantes. 
• Efeitos: 
• � da depleção de TG nos adipócitos - potencializador da 
liberação de AGL = � lipólise, 
• � da oxidação de AG músculo esquelético e no fígado,
• � a sensibilidade à insulina = � resistência à insulina .
• Anti-aterogênica
• � produção FNT e IL-6
Na obesidade ocorre:
� Adiponectina
Adpsina (complexo D3)
• Adipócitos – fatores complemento B, C3 e D 
(adipsina)
�
Fator B + D + C3 � síntese C3a
�
síntese ASP 
(acylation stimulating protein = peptídeo estimulador de acilação)
�
- � síntese e armazenamento de TG / 
associada à LLP
- � gordura corporal
- � resistência à insulina
Fator Necrose Tumoral (FNT-α)
• Função imunológica – pró-inflamatória
• Produzido pelos adipócitos (tecido muscular e 
linfóide) e macrófagos em resposta a estímulos 
infecciosos ou inflamatótios.
• � expressão Glut 4 + fosforilação dos receptores 
de insulina = � resistência à insulina
• � LLP e � LHS - lipólise
• � a diferenciação dos pré-adipócitos em 
adipócitos
– Induz apoptose 
–� lipólise
A resistina
• Secretada pelos adipócitos� evidências quanto à
sua atividade como hormônio inibidor da ação da 
insulina através da � sensibilidade do substrato 
receptor de insulina
Em obesos com resistência à insulina 
ocorre:
� níveis séricos de resistina
2 Obesidade central - Gorduras
• O TG citosólico está � músculos, fígado, 
pâncreas e endotélio vascular dos obesos �
induz ao ���� resistência à insulina.
• Uma possível causa para os efeitos da gordura 
visceral pode ser � liberação exagerada dos 
AGL na circulação geral e portal – efeito 
“lipotóxico”.
• ácidos graxos não-esterificados (AGNEs) 
• ácidos graxos livres (AGL) 
Composição gordura visceral:
Ácidos graxos livres 
(AGL) 
• Oxidação dos AGL no músculo - formação da gordura acil-
CoA:
� Forma metabolicamente mais ativa dos AGL circulantes 
e TG citosólico = AGL cadeia longa Acil CoA
�
�
� A hiperinsulinemia� � regulação dos 
receptores insulínicos no músculo.
� � da formação de radicais livres
� Induz a resistência à insulina no músculo esquelético através 
da inibição da sinalização insulínica
� � a utilização da glicose
Ácidos graxos não-
esterificados(AGNEs)
• Os AGNEs� Síndrome Metabólica (SM):
• � captação hepática de insulina,
• � produção de glicose, 
• � síntese de VLDL-colesterol
• � produção de apoliproteína B pelo fígado. 
AGNEs x Resistência à Insulina
� Interferência na cascata de ação da insulina, os 
AGNEs inibem a atividade da PI3K, fundamental 
para a insulina colocar a glicose dentro da 
célula, resultando na:
• < concentração intracelular de glicose, 
• � da síntese de glicogênio e produção de 
glicose-6-fosfato, 
• � da oxidação da glicose. 
AGNEs x Reristência Vascular 
Periférica(RVP) e PA
• � a resistência vascular e a pressão arterial em animais 
• � a atividade Sist.Nervoso Simpático (SNS)
� Estudo: infusão de AGNEs em indivíduos obesos� �
de 14 mmHg na PA sistólica e 8 mmHg na diastólica.
• A redução da distensibilidade das artérias pequenas 
pode ser decorrente do aumento da atividade simpática 
e/ou piora da função endotelial desencadeada pela 
infusão de AGNEs.
3333 Citocinas
• Alimentação muito rica em gorduras 
saturadas, + influências ambientais 
(estresse crônico)resultariam na secreção 
exagerada de citocinas (como IL-1, IL-6 e 
TNF-α), num processo inflamatório 
subclínico (produção de PCR) que, de 
forma crônica, desencadearia a 
resistência à insulina e síndrome 
metabólica. 
3333 Citocinas
IL-1, IL-6 e TNF-αααα + PCR
�
���� Sensibilidade do substrato receptor de 
insulina
PCR age também no � da atividade inflamatória na 
íntima das artérias causando oxidação dos AG 
das 
membranas do endotélio
4 Outros fatores associados ao tecido 
adiposo
• � atividade da renina-angiotensina-aldosterona
plasmática –� retenção Na+ e água 
• Adipócito produz angiotensinogênio� � nível de 
angiotensinogênio plasmático – substrato da renina,
• Adipócito produz catepsina D e G, peptídeos 
relacionados com a produção da angiotensina II de forma 
independente da renina. 
• � insulina - � retenção Na+ e água 
�
� LEC - ���� PA
4 Outros fatores associados ao tecido 
adiposo
Cortisol e Adrenalina – stress
�
Ativação síntese Neuropeptídeo Y 
�
���� Apetite - ���� adiposidade
���� ���� oxidação de gorduras 
���� ���� ingestão alimentar - ���� apetite 
���� ���� adiposidade
4 Outros fatores associados ao tecido 
adiposo
• PAI-1 – Fator Inibidor do Ativador de 
Plasminogênio (fígado/adipócitos) – anti-
fibrinogênio = efeito protetor
�
� Ativação do Plasminogênio
�
Formação de placas de ateroma
(���� deposição fibrina e plaquetas)
4 Outros fatores associados ao tecido 
adiposo
PPAR-Y - Fator ligante nuclear - � expressão de genes 
(transcrição do DNA) - � expressão de enzimas - ����
oxidação de TG / regula a expressão do PAI-1
CKK e fragmentos de Apo A-IV - TGI
�
���� Saciedade
Grelina – estômago - Estimula neuropeptídeo Y 
�
���� Fome
Alterações Metabólicas Relacionadas X 
Síndrome Metabólica (SM):
A) HIPERINSULINEMIA em jejum e pós-
prandial (causa não bem esclarecida): 
1- � ingestão de CHO
2- � β-endorfina – ativação exacerbada 
pâncreas (� glicemia -� apetite)
3- Defeito receptor e pós-receptor de insulina 
(obesidade, disfunção adrenal - � cortisol, 
genética, envelhecimento)
Obesidade, resistência à insulina e 
Síndrome Metabólica 
• Os estudos mostram que o acúmulo 
excessivo de gordura no corpo ou na 
cavidade abdominal é derminante na 
resistência à insulina e na Síndrome 
Metabólica .
Tecido adiposo x Resistência insulina
• Tec. adiposo atua � a demanda por insulina criando 
resistência insulina���� ocasiona � na glicemia e 
hiperinsulinemia. 
• A sensibilidade do tecido adiposo à insulinapode 
permanecer alta, o que sugere que a lipogênese possa 
estar favorecida. 
• Resistência pode ser atribuída:
• � [ ] de receptores de insulina, 
• falha no mecanismo de trânsito celular ,
• efeito lipotóxico no pâncreas pode deteriorar a 
produção de insulina.
A Etiologia da Resistência à Insulina 
ainda é Controversa
�do tecido adiposo, sobretudo visceral e seus hormônios, 
estão na base do processo de resistência à insulina. 
ou
A resistência à insulina é o fator promotor do ganho de 
tecido adiposo. 
• Hiperinsulinemia � inibição da síntese de proteínas 
transportadoras de testosterona, levando a elevação da 
concentração de testosterona livre, o que induz ao 
acúmulo de gordura abdominal em mulheres.
Alterações Metabólicas Relacionadas X 
Síndrome Metabólica (SM):
B) HIPERTENSÃO: 
1- Ação mecânica
2- � débito cardíaco: � vol sang.
a) irrigar maior quantidade de tecido
b) � insulina + � aldosterona (Sistema 
R-A-A) = retenção de Na+/água
3- AGNEs - lipotoxicidade:
� a resistência vascular e a PA em animais 
� a atividade Sist.Nervoso Simpático (SNS)
4- Glicotoxicidade/citocinas – lesão vascular
Alterações Metabólicas Relacionadas X 
Síndrome Metabólica (SM):
C) DISLIPIDEMIA: � colesterol/LDL / �
HDL - aterosclerose + litíase
1- � ingestão de CHO e Gordura
2- ���� insulina: 
= � produção ác.gxos – fígado 
= � da atividade LLP - � lipogênese
D) Alteração dos hormônios sexuais:
(tumor, S.Cushing, ovário policístico) 
� testosterona (♂) / � estrogênio (♀)
Alterações Metabólicas Relacionadas X 
Síndrome Metabólica (SM):
E- Disfunção endotelial
Citocinas + lipoproteínas oxidadas + 
glicosilação + estresse – ROS / PCR + 
tabagismo
�
Disfunção endotelial 
freqüentemente associada à
resistência à insulina
SÍNDROME METABÓLICA
Resistência insulina
> Produção de LDL, 
AGL e VLDL
OBESIDADE
DM
↑ SNS
Hiperinsulinemia
HAS
Dislipidemia
Vasoconstrição
Reabsorção de Na
Referências para estudo:
1- CUPARE
2- FISBERG, M. Atualização em obesidade na infância e adolescência. 
São Paulo: Atheneu, 2004. 218 p
3- FONSECA, Miriam H., TAKADA, Julie et al. O tecido adiposo 
como centro regulador do metabolismo. Arq.Bras.Endocrinol. 
Metab.vol 50 nº 2 abril, 2006. 
4- GOLDMAN, L & BENNETT, J. C. CECIL Texbook of medicine.
21ª ed. Philadelphia: W. B. Saunders company, 2000
5- MAHAN, L. K. & ESCOTT-STUMP, S. Krause: alimentos,
nutrição e dietoterapia. 9 ed. Philadelphia: W. B.
6- SHILLS, Maurice et al. Tratado de nutrição moderna na 
saúde e na doença. 9a ed. Barueri: Manole, 2003. 
7- WAITZBERG, D. L. Nutrição oral, enteral e parenteral
na prática clínica. 3 ed. São Paulo: Atheneu, 2000. Vols. 1 e 2.
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