Complexo Principal de Histocompatibilidade

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Complexo Principal de Histocompatibilidade 
 
Os RECEPTORES antigênicos de célula T só podem reconhecer antígenos que são apresentados por 
outras células. A função de apresentar os antígenos aos linfócitos T é desempenhada por proteínas 
especializadas que são codificadas por um locus de DNA chamado de complexo principal de 
histocompatibilidade (MHC), ou seja o MHC consiste em uma região genômica que possui os genes que 
sintetizam estas proteínas. A função das moléculas derivadas do MHC é apresentar antígenos peptídicos 
aos linfócitos T, determinar rejeição ou aceitação de transplantes e participar da ativação da resposta 
imune. 
 
Existem dois tipos principais de produtos dos genes do MHC, chamados de moléculasCLASSE I e 
moléculas classe II. As MHC I apresentam peptídeos aos linfócitos citolíticos CD8+ e participam da 
eliminação de antígenos intracelulares, enquanto asMHC II os apresentam aos linfócitos T 
auxiliares CD4+ e participa da eliminação de antígenos extracelulares. As moléculas do MHC 
estão PRESENTES na membrana citoplasmática de algumas células que veremos mais adiante. 
 
 
Descoberta do MHC: 
O MHC foi descoberto como o locus genético cujos produtos eram responsáveis pela rejeição imediata de 
transplantes (pesquisa desenvolvida com camundongos). Quando um tecido ou órgão é transplantado, 
duas coisas podem acontecer, o tecido pode ser aceito e funcionar normalmente ou pode ocorrer rejeição 
do tecido e sua destruição pelo SISTEMA imune. Durante a pesquisa observou-se que o 
reconhecimento de um enxerto como algo próprio ou estranho é um traço herdado, e os genes 
responsáveis por esse reconhecimento receberam o nome de genes de histocompatibilidade. Um tempo 
depois descobriu-se que os genes do MHC também controlam a resposta imune a antígenos proteicos, 
pois todos os genes da resposta imunológica são genes encontrados no MHC. 
Além disso complexo entre MHC e peptídeos podem ser reconhecidos pelas células T, e estas então 
estimulam as células B a produzirem anticorpos. 
 
Propriedades do genes do MHC: 
 Genes do MHC I e MHC II codificam grupos distintos de proteínas. 
 Os genes do MHC são os genes mais polimórficos do genoma. Polimorfismo é a existência de 
dois ou mais fenótipos alternativos comuns , em uma população natural. Um gene ou uma característica é 
dita como sendo polimórfica se houver uma ou mais forma do gene ou característica em uma população, 
e cada variante comum de um gene polimórfico é chamado alelo. 
 Os genes do MHC são expressos de forma co dominante em cada indivíduo, ou seja, para um 
dado gene do MHC, cada indivíduo expressa ambos os alelos que são herdados dos pais. Isso maximiza 
o número de moléculas do MHC disponíveis. 
 
Propriedades das moléculas de MHC: 
 Estruturalmente cada molécula do MHC consiste em uma fenda extracelular que se liga aos 
peptídeos, seguida de um par de domínios (semelhantes aos das imunoglobulinas), e estão ancoradas 
na membrana celular por meio de domínios transmembrana e citoplasmáticos. 
 Os domínios semelhantes aos das Ig's possuem os locais de ligação para as células T CD4+ e 
CD8+. 
MHC CLASSE I: Consistem em duas cadeias polipeptídicas ligadas de forma não covalente, uma das 
cadeias é codificada pelo MHC e a outra não. Uma parte de uma das cadeias se dobra e forma um local 
cuja sequencia de aminoácidos é a mesma em todas as moléculas CLASSE I, esse é o local onde o 
CD8 irá se ligar. Uma sequência de aminoácidos interage com a extremidade de fosfolipídeos da parte 
interna da célula e assim ancora a molécula do MHC na membrana plasmática. 
 
MHC CLASSE II: São compostas por duas cadeias polipeptídicas ligadas de forma não covalente, 
ambas as cadeias são codificadas por genes do MHC. Uma das cadeias forma uma alça onde é o local 
de ligação do CD4. Regiões transmembrana seguidas de caudas 
citoplasmáticas hidrofílicas curtas ancoram a molécula de MHC na membrana celular. 
 
Características da ligação entre os peptídeos e o 
MHC: 
 Cada molécula CLASSE I ou classe II possui uma fenda de ligação que liga um peptídeo por 
vez mas pode se ligar a diferentes peptídeos, ou seja as moléculas do MHC não são específicas, podem 
se ligar a diversos peptídeos. Isso ocorre porque cada indivíduo possui apenas algumas moléculas 
diferentes de MHC e elas devem ser capazes de apresentar peptídeos pertencentes a um enorme 
número de antígenos proteicos. 
 Os peptídeos que se ligam a uma determinada molécula de MHC são estruturalmente 
comuns. Uma exemplo é o tamanho, MHC I acomodam peptídeos pequenos (8 a 11 aas), já o MHC II 
acomoda peptídeos maiores (10 a 30 aas). 
 A ligação ocorre por complementaridade de sequencias de aminoácidos, e a região do peptídeo 
que se liga ao MHC não é a mesma que é reconhecida pelas células T. 
 A interação entre o peptídeo e o MHC é saturável e de degradação lenta. Isso significa que uma 
vez ligados formam uma união estável de meia vida longa (horas a dias), isso permite que o complexo 
peptídeo - MHC persista e circule através dos tecidos até encontrar uma célula T específica para o 
peptídeo antigênico. 
 As moléculas de MHC não conseguem diferenciar o próprio do não próprio, ou seja, elas 
apresentam tanto peptídeos doHOSPEDEIRO quanto peptídeos estranhos. Cabe então ás células T 
reconhecer o que realmente é antigênico. 
Ligação entre peptídeo e MHC: 
 
A ligação entre os dois é não covalente mediada por complementariedade de aminoácidos. Os antígenos 
proteicos são capturados pelas APC's e clivados no citoplasma para gerar os peptídeos que serão 
exibidos pelas molécula do MHC. Esses peptídeos se ligam as fendas das molécula de MHC através do 
íntimo contato entre os aminoácidos, estabilizando a ligação entre os dois e ancorando o peptídeo na 
fenda do MHC. Nas moléculas CLASSE II a ligação também pode ser feita através de pontes de 
hidrogênio ou pontes de sódio. Uma parte do peptídeo ligado é exposta na parte superior da fenda, que 
é aberta, permitindo que a célula T reconheça o peptídeo também através de complementariedade de 
aminoácidos. 
 
Organização Genômica do MHC: 
 
Os genes do MHC codificam várias proteínas envolvidas no processamento de antígenos proteicos e na 
apresentação dos peptídeos as células T. 
O MHC é dividido em 3 regiões: 
1. Genes do MHC CLASSE I: codificam as moléculas MHC I. 
2. Genes do MHC classe II: codificam as moléculas MHC II, várias proteínas que atuam 
no processamento dos antígenos e também proteases. 
3. Genes do MHC classe III: codificam vários componentes do SISTEMA complemento, 
citocinas, fator de necrose tumoral, linfotoxina alfa, linfotoxina beta e algumas proteínas do 
choque térmico. 
Expressão das moléculas do MHC: 
 
As moléculas classe I são expressas em quase todas as células nucleadas, enquanto que as moléculas 
classe II são em geral encontradas somente nas células dendríticas, nos linfócitos B, nos macrófagos e 
em poucos outros tipos celulares. Essa distribuição das molécula do MHC está relacionada a função das 
células T restritas a classe I ou a classe II. 
 MHC I: apresentam para as células T CD8+ cuja função é eliminar células infectadas por 
microrganismos intracelulares. Já que estes microrganismos podem infectar praticamente qualquer 
célula nucleada, é preciso que tenha MHC I em todas estas células para que o linfócito T CD8 possa 
reconhece-las e destruí-las. 
 MHC II: apresenta para as células T CD4+ cuja função é ativar macrófagos para que eliminem 
microrganismo extracelulares que foram fagocitados e ativar os linfócitos B para que 
produzam anticorpos e também eliminem antígenos extracelulares. 
A expressão das molécula do MHC é aumentada pelas citocinas produzidas durante as respostas 
imunológicas. Os interferons(citocinas) são produzidos durantea fase inicial da resposta imunológica 
natural e aumentam o nível de expressão de MHC I e MHC II, este é um dos mecanismos através do qual 
a resposta imune natural estimula a resposta imune adquirida. 
 
Apresentação dos antígenos aos linfócitos T: 
 
Os linfócitos T são específicos e só reconhecem antígenos apresentados por outras células através das 
moléculas do MHC, ou outros RECEPTORES como o CD1. 
Antígenos peptídicos são reconhecidos pelos linfócitos T (CD4 e CD8) através das moléculas do MHC, 
antígenos não peptídicos são reconhecidos por células natural killers e linfócitos B. 
 
 
 
 
 
 
Apresentação de antígenos via MHC I: 
1. Antígenos no citosol: a célula é infectada por um vírus ou micróbio, estes AGENTES
 produzem suas proteínas no interior da célula. 
2. Degradação proteolítica das proteínas, substâncias protossomais no citosol degradam 
as proteínas em fragmentos peptídicos. 
3. Transporte dos peptídios do citosol para o retículo endoplasmático. 
4. Agregação do peptídeo ao MHC I, formando o complexo peptídeo-MHCI. 
5. Expressão do complexo na superfície celular. 
6. Reconhecimento pelo linfócito T citotóxico CD8+. 
Apresentação de antígenos via MHC II: 
1. Captação de proteínas extracelulares para dentro de compartimentos vesiculares da 
APC. 
2. Processamento das proteínas internalizadas em vesículas endossômicas e 
lisossômicas, degradação da proteína em fragmentos peptídicos. 
3. Biossíntese e transporte de moléculas MHC II para as vesículas. 
4. Associação dos peptídeos processados com as moléculas MHC II nas vesículas, 
formando o complexo peptídeo-MHCII. 
5. Expressão do complexo na superfície celular. 
6. Reconhecimento pelo linfócito T auxiliar CD4+.