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Glicocorticóides Córtex Adrenal Zona Glomerulosa mineralocorticóides Zona Fasciculata glicocorticóides Zona Reticular esteróides sexuais glicocorticóides Medula Adrenal Adrenalina e Noradrenalina Glândulas adrenais Situam-se acima dos rins = glândulas supra- renais Dividem-se em medula (parte secretora de catecolaminas) e córtex (parte secretora de esteróides – CORTICOsteróides) Principais produtos: cortisol, aldosterona e esteróides sexuais PRODUTOS DA SUPRARRENAL Glicocorticóides Mineralocorticoide Androgênios oPrincipal representante: CORTISOL oRegulam o metabolismo de carboidratos oAtividade antiinflamatória oPrincipal representante: ALDOSTERONA oRegulam o equilíbrio eletrolítico Síntese e liberação glicocorticóides Liberados sob influencia do ACTH Liberação de ACTH é regulada (+) pelo CRH. Secreção de glicocorticóide Ritmo circadiano Adrenais Hipotálamo CRH Hipófise (+) ACTH (+) (-) (-) Cortisol Estímulos neurais Eixo hipotálamo-hipófise-supra-renal HHSR Efeitos do Stress Hipotálamo CRH Intensifica o Eixo HHA ACTH CORTISOL * Estresse físico: traumatismo, cirurgias, queimaduras, infecções, hipoglicemia, febre, hipotensão, exercícios, exposição ao frio.... * Estresse mental: ansiedade Efeitos do Stress • Os corticóides se ligam a receptores situados no citoplasma de praticamente todas as células: o 1. Efeito direto no genoma o 2. Efeito indireto no genoma que são mediados por receptores o 3. Efeito não ligado ao genoma que são mediadas de maneira físico-química. Mecanismo de ação dos glicocorticóides GR Receptor Inativo hsp90 hsp59 GR* Receptor Ativado GR* HORMÔNIO CITOPLASMA NÚCLEO Ligação ao DNA TATA GRE dimerização Indução e expressão de gens alvos hsp70 hsp90 GR GR GR GR Mecanismo de ação dos glicocorticóides Funções fisiológicas e efeitos farmacológicos dos corticosteróides Efeitos disseminados Alteração no metabolismo de carboidratos, lipídios e proteínas Manutenção do equilíbrio hidroeletrolítico Preservação da função normal : Do sistema cardiovascular Do sistema imunológico Dos rins Do músculo esquelético Sistema endócrino Sistema nervoso Funções fisiológicas e efeitos farmacológicos dos corticosteróides Os efeitos antiinflamatórios dos glicocorticóides representam sua principal utilidade farmacológica Os efeitos colaterais constituem suas ações fisiológicas Exerce efeito permissivo sobre a atividade de outros hormônios Ex: a epinefrina e norepinefrina possuem atividade lipolítica mínima na ausência de glicocorticóides São agrupados de acordo com sua potencia relativa em reter sódio; alterar o metabolismo de carboidratos; atividade antiinflamatória. Mineralocorticóides glicocorticóides Manutenção sistema cardiovascular Ações dos mineralocorticóides Diminuição da excreção de sódio Hipertensão A restrição alimentar de sódio pode reduzir a PA em pacientes com excesso de mineralocorticóides Induz a hipertensão e fibrose cardíaca Espironolactona: bloqueio da fibrose (ICC) glicocorticóides:hipertensão Amplifica efeitos vasoconstritores e reduz efeitos vasodilatdores Funcionamento da musculatura esquelética Necessárias concentrações permissivas de glicocorticóides Insuficiência adrenocortical: redução da capacidade de trabalho Em excesso, os corticosteróides comprometem a função muscular (hipopotassemia) Debilitação do músculo esquelético oFraqueza oFadiga oMiopatia por esteróides Funcionamento do SNC efeitos sobre o humor, o comportamento e a excitabilidade cerebral Insuficiência supra-renal:apatia, depressão, irritabilidade, psicoses O uso de glicocorticóides pode precipitar ansiedade, psicoses e depressão Níveis elevados relacionados a atrofia do hipocampo: déficit de memória Metabolismo de carboidratos glicose GC Proteção dos tecidos dependentes de glicose: Estimula a gliconeogênese (aminoácidos e glicerol) Armazenamento de glicose na forma de glicogênio hepático Aumento da glicemia Inibe a utilização de glicose na periferia Antagoniza a insulina PROTEÓLISE Metabolismo de Proteínas FÍGADO CORTISOL aminoácidos CAPTAÇÃO Glicose e AA SÍNTESE PROTÉICA ATROFIA MUSCULAR Metabolismo Lipídico oEfeito permissivo na resposta lipolítica (catecolaminas) oAdministração de longas doses por longos períodos= redistribuição da gordura corporal; Síndrome de Cushing: oGiba de búfalo oFace em lua cheia oPerda de gordura nos membros oAumento da gordura abdominal Síndrome de Cushing: Metabolismo Osseo oBalanço negativo de Ca2+: diminui a absorção de Ca2+: pelo TGI e aumenta sua eliminação pelos rins oAumenta a atividade osteoclástica oDiminui a atividade osteoblástica oNecrose vascular da cabeça do fêmur oRisco de osteoporose Osteoporose normal Balanço hidroeletrolítico Aumenta reabsorção de Na+ no túbulo distal Aumenta excreção urinária de K+ e H + Resulta em: Expansão do LEC, HAS, Alcalose hipocalêmica Células sanguíneas oAumento de hemoglobinas oSíndrome de Cushing: policitemia oInsuficiência supra-renal: anemia normocítica e normocrômica oTamanho e forma normal oQuantidade reduzida oAções sobre os leucócitos: oRedução no numero de linfócitos, eosinófilos, monócitos e basófilos circulantes oAumento no número de neutrófilos Efeitos antiinflamatórios Leucotrienos Lipooxigenase Prostaglandinas Ciclooxigenase COx Acido araquidônico Fosfolipase A Lipídios da membrana nuclear Inibida por glicocorticóides Inibida pelos AINES Efeitos antiinflamatórios Inibem a proliferação de fibroblastos e a síntese de colágeno Inibem a resposta imune mediada por células Suprime a produção de linfócitos (inibe resposta imunológica celular e humoral) produção de Interleucinas = febre Outros efeitos n° receptores -adrenérgicos no coração n° receptores -adrenérgicos no tec. vascular Efeitos permissivos são importantes para manutenção da pressão arterial e volume sanguíneo função osteoclástica Maturação e síntese de surfactante feto síntese de colágeno nos fibroblastos taxa de filtração glomerular Ação moduladora sobre processos sensoriais, intelectuais e afetivos do sistema nervoso central. Cortisol se liga em ambos receptores: de glico e mineralocorticóides, nas principais áreas do cérebro Farmacocinética Vias de Administração: oral, parenteral ou tópica: oEspaços sinoviais o Saco conjuntival o Pele oTrato respiratório Pode ocorrer absorção sistêmica a partir de uma administração local.:utilização de curativos oclusivos ou presença escoriações na mucosa. Pode até mesmo suprimir o eixo HHSR Farmacocinética Distribuição:São transportados no sangue pela proteína de ligação a corticosteróides (CBG). • 80 % ligado a Transcortina Possui alta afinidade ao cortisol e seus congêneres mas pouca afinidade pela aldosterona (maiores concentrações na forma livre) • 10 % ligado à Albumina • 10 % na forma livre (ativa) Metabolização:fígado Excreção: renal (biliar e fecal: pouca importância)Glicocorticóides usados sistemicamente composto Atividade antiinflamatoria Retençã o de sódio Meias- vidas em horas comentários 1-Hidrocortisona 1 1 8-12 Terapia de reposição 2-Cortisona 0.8 0.8 8-12 Convertido em 1. não utilizado com antiinflamatório pelas ações de mineralocorticóide 3-Prednisolona 4 0.8 12-36 Fármaco de escolha p/efeitos antiinflamatórios e imunossupressores sistêmicos 4-Prednisona 4 0.8 12-36 Convertida em prednisolona 5- Metilprednisolona 5 mínima 12-36 Antiinflamatório e imunossupressor 6-Dexametasona 30 mínima 36-72 Situações onde retenção hídrica deve ser evitada 7-Betametasona 30 desprezível 36-72 Idem 6 Glicocorticóides inalatórios ou intranasais Beclometasona 0.59 Budesonida 0.78 Flunisolida 2 Fluticasona 1 Mometasona 1 Potencia aproximada* * Comparada a fluticasona USOS CLÍNICOS Terapia de reposição em pacientes com insuficiencia adrenal Tratamento antiinflamatório e imunossupressor: Asma Por via tópica: pele, olhos, ouvido, nariz Estados de hipersensibilidade Doenças com componentes auto-imunes ou inflamatórias Prevenção da rejeição após transplantes Em doenças neoplásicas: Em combinação com agentes citotóxicos Para reduzir edema cerebral em pacientes com tumores metastásicos ou primários (dexametasona) Terapia de reposição INSUFICIÊNCIA SUPRA-RENAL oLesões estruturais ou funcionais do córtex supra- renal: Insuficiência supra-renal primária ou doença de Addison oLesões estruturais ou funcionais do hipotálamo ou hipófise Insuficiência supra-renal secundária INSUFICIÊNCIA SUPRA- RENAL Características:Aguda ou crônica. Potencialmente fatal. Sintomas: náuseas, vômitos, dores abdominais, hiponatremia, desidratação, fraqueza, letargia, hipotensão Tratamento: glicocorticóides+ mineralocorticóides oHidrocortisona (15 a 20mg/dia)+fludrocortisona o ingestão de sal Uso clínico:Antiinflamatório Uso clínico:Antiinflamatório Distúrbios reumáticos Primeira escolha em casos graves: lúpus eritematoso sistêmico Utilizado na artrite reumatóide (quando doença não responde ao tratamento de primeira linha: fisioterapia+AINEs) Pacientes com sintomas restritos a poucas articulações podem ser tratados com injeções intra- articulares de esteróides Doença alérgica Inicio de ação tardio Quando suplementando a terapia primária (anti-histamínicos) os sintomas de crises de duração limitada são prontamente suprimidos Nos casos graves: metilprednisolona (IV) Casos menos graves : anti- histamínicos *Rinite alérgica: esteróides intranasais Uso clínico:Antiinflamatório Asma e DPOC Uso muito mais eficaz na asma que na DPOC No agravamento da Asma, apesar do efeito demorado, se utiliza doses altas de glicocorticóides (IV) Os esteróides inalados são preferíveis: (menos RAMs): Comum o aparecimento de candidíase orofaríngea e disfonia Os glicocorticóides são freqüentemente utilizados em casos de trabalho de parto prematuro, diminuindo a incidência de síndrome de angustia respiratória e morte do recém-nascido. -Estimulação da produção de surfactante- Uso clínico:Antiinflamatório Doenças oculares Utilizados para suprimir a infecção do olho associado a antibióticos Aumentam a pressão intraocular (exige monitoramento se tratamento mais prolongado que duas semanas) Não devem ser utilizados em casos e lacerações ou ulcerações do olho: retardam cicatrização e disseminam infecção A utilização de glicocorticóides em conjuntivites bacterianas, viral ou fúngica podem mascarar a progressão da doença até a perda irreversível da visão Uso clínico:Antiinflamatório Doenças cutâneas Tratamento de várias dermatoses inflamatórias Geralmente na forma tópica mas podem ser utilizados em casos graves por via sistêmica Doenças gastrointestinais Terapia da doença intestinal crônica (colite ulcerativa crônica e doença de Crohn) Úlceras gástricas Uso clínico:Antiinflamatório Neoplasias malígnas Leucemia linfocítica aguda Linfomas - Devido aos seus efeitos anti-linfocíticos Edema cerebral Redução e prevenção do edema cerebral PREDNISONA Transplante de órgãos Imunossupressão Reações adversas Observados principalmente após uso sistêmico prolongado: Supressão do eixo HHSR Inibição de resposta à infecções Ações metabólicas Osteoporose Osteonecrose Miopatia Catarata (crianças) Atraso do crescimento e mal-formações congênitas Síndrome de Cushing iatrogênica Sindrome de Cushing
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