Aula Histamina e anti-histaminicos e antiácidos

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Histamina e anti-histamínicos
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
Roberta da Silva Jesus
Santa Maria, 8 de abril de 2014.
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2
Histamina
É uma substância endógena que se encontra em diversas células animais e vegetais e estão em maior concentração nos seguintes locais:
PELE
PULMÕES
TRATO GASTRINTRSTINAL
MASTÓCITOS E BASÓFILOS
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Formação da Histamina
A histamina provém da descarboxilação da histadina, através da histamina carboxilase.
Histadina
Histamina
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Liberação da Histamina
Os mastócitos + alérgenos = Liberação de Histamina 
Ocorre:
Agentes que causam lesão no tecido 
Agentes que causam sensibilização 
Agentes liberadores de histamina.
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A histamina exerce suas ações através de um efeito sobre receptores histamínicos específicos que são de três tipos:
Ações farmacológicas
H1
H2
H3
SNC, regulação da síntese e liberação de histamina
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Ações farmacológicas
Como é realizada essa ação nos receptores? 
7
Ações da ligação da histamina ligada ao receptor ?
Constrição brônquica, da capacidade vital, prurido no nariz, espirros.
Elevação da frequência, vasodilatação aumentada, diminuição da pressão arterial.
Aumento da secreção das células parietais *, aumento da contração do músculo liso.
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Ações da ligação da histamina ligada ao receptor ?
Respostas endócrinas:
Liberação aumentada da adrenalina e noradrenalina
Respostas tegumentares: 
Angioedema (urticária e edema da pele, das mucosas e dos órgão internos)
Rubor e prurido
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Medicamentos que atuam no sistema imune
Corticosteróides
Os imunosupressores não corticosteróides
Anti-histamínicos
Os uricosúricos
Fármacos utilizados em casos de alergias e choques
Antagonistas não competitivos da adrenalina (Anula efeito subst. endógenas, impede liberação de Histamina, pelos M e B )
Antagonistas competitivos
Inibidores da liberação de histamina
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Anti-histamínicos H1**
 
Não bloqueiam a liberação de Histamina, não interferem na reação Ag-Ac
Competem com a histamina pelos locais do receptor H1 sobre as células efetoras, impedindo a manifestação das respostas mediadas pela histamina . 
 Antagonistas da ação da Histamina
Sabe-se que a histamina age através de dois tipos especiais de receptores H1 e H2. 
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Principais indicações
Tratamento de rinite e conjuntivite alérgica
Tratamento de urticária aguda e crônica
Tratamento de reações anafiláticas
Tratamento da asma brônquica 
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Efeitos colaterais
SEDAÇÃO
ZUMBIDO
DISTÚRBIOS NA COORDENAÇÃO DO SONO
 FREQUÊNCIA
Ocasionais: insônia, tremores, irritabilidade, cefaléia.
LIPOFILICIDADE DA MOLÉCULA
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Classificação dos anti – H1
Derivados da etanolamina;
Derivados da etilenodiamina;
Derivados da alquilamina;
Derivados da piperazina;
Derivados da fenotiazínicos.
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Anti-histamínicos de 1ª geração
Os anti-histamínicos que atuam nos receptores H1, são representados pela fórmula geral:
Cadeia intermediária = CH2- CH2
Quando: 
 x = O, elevada ação sedativa (etanolamidas)
 x = N, mais ativos e mais tóxicos (etilenodiaminas)
 x = C, menos ativos e menos tóxicos (alquilaminas)
Piperazina: núcleo piperazínico;
Fenotiazina: núcleo fenotiazínico.
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Relação estrutura X atividade
O nitrogênio terminal deve ser terciário.
Derivados dimetilamínicos possuem atividade mais intensa.
Cadeia alquílica entre X e N, para atividade ótima, deve possuir dois átomos de C.
Atividade ótima: R e R´ são aromáticos 
Potência acentuada: Introdução de um grupo com efeito indutivo (–I), na posição para da fenila (Cl, Br, Fl, I)
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Estrutura X atividade
AMINA 3ª
CADEIA ALQUÍLICA
R`e R´´ AROMÁTICOS
(-I) Para da fenila
Dexclorfeniramina
O
M
p
p
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Estrutura geral
Elevada ação sedativa.
Apresentam atividade anticolinérgica*.
Possuem efeitos antieméticos.
Derivados da etanolamina
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Difenidramina
Possui efeitos sedativos pronunciados
Integra várias associações usadas como descongestionantes.
Antiemético, renites, conjuntivites, reações alérgicas de pele.
Produtos comerciais: Benadryl, Benalet, Caladryl
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Dimenidrinato
Possui propriedades antiemética, anticinetótica, antivertiginosa e sedativa.
Dramamine ®, Dramin B6 ®
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A atividade anticolinérgica é menos acentuada que a dos derivados da etanolamina.
Ausência de efeito antiemético
Causam irritação gastrintestinal
Representantes dos derivados da etilenodiamina:
Mepiramina Anti-histamínico e sedativo hipnótico (Atravessa a barreira hematoencefálica)
Tripenelamina Anti-asmático e expectorante
Derivados da etilenodiamina
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Derivados da etilenodiamina
Atividade sedativa e hipnótica.
Efeitos colaterais: sedação, zumbido e irritação gastrintestinal.
Ausência de efeito anti-emético
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Derivados da alquilamina
Atividade anti-histamínica bem pronunciada, com atividade anticolinérgica semelhante aos derivados da etilenodiamina.
Não apresentam efeitos antieméticos.
Efeitos gastrintestinais pouco intensos.
São moléculas quirais. Algumas são usadas como mistura racêmica.
Isômeros destrorrotatórios são mais ativos (Dextrógiro).
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Bronfeniramina
Clorfeniramina 
Dexclorfeniramina
Feniramina
Tripolidina
Representantes dos derivados da alquilamina
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Usada em associações para o tratamento dos sintomas da gripe e descongestionantes nasais.
Descongex Plus ®, Bialerge ®, Dimetapp ®.
Bronfeniramina
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Dexclorfeniramina
 Isômero dextrógiro da clorfeniramina
Principal uso em rinites, conjuntivites e reações alérgicas dérmicas.
Polaramine ®, Celestamine ®, Histamin ®.
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Derivados da Piperazina
 Ação lenta e duradoura
Alguns são utilizados no tratamento da cinetose
Buclizina®, Cinarizina®, Flunarizina®, Hidroxizina®.
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Derivados da Fenotiazina
Foram gerados ligando os grupamentos arílicos dos derivados da etilenodiamina, através de um átomo de enxofre.
Dessa modificação, resultaram novos anti-histamínicos e psicotrópicos úteis.
Prometazina®, Oxomemazima®
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Derivados da Fenotiazina
Prometazina
Potente anti-histamínico. Usado em distúrbios alérgicos, como antiemético e adjuvante na anestesia geral.
Efeitos colaterais são: leucopenia, hipotensão, agranulocitose, tremor e distonias. 
Fenergan ®. 
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Dimetotiazina
Tratamento de alergias e enxaqueca.
Antagonisa receptores da histamina e da serotonina.
Migristen ®
Derivados da Fenotiazina
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Anti-histamínicos de 2ª geração
Estrutura química +complexa;
 Efeitos sedativos
Atividade anticolinérgica menos intensa;
Ausência de efeitos antieméticos e gastrintestinais; 
Loratadina
Ebastina
Fexofenadina
Desloratadina
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Anti-histamínicos H2
Estrutura geral
São menos lipossolúveis e não apresentam grupo amino ionizável. Mais POLARES.
 Cadeia lateral para impedir que atravessem a barreira hematoencefálica
H2
Atuam na secreção gástrica
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Protonação: H+ se liga a um íon = Conjugado ácido
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Ação anti-histamínicos H2
Inibem a produção de ácido pela competição reversível com histamina pelos sítios receptores H2 na membrana basolateral das células parietais.
Promovem diminuição da secreção basal e da secreção noturna de suco gástrico.
Também reduzem a secreção de suco gástrico estimulada por alimentos, betazol, cafeína, insulina e pentagastrina
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Anti-histamínicos de 2ª geração
Indicações:
Profilaxia e tratamento da úlcera duodenal
Tratamento de úlcera gástrica
Tratamento da esofagite de refluxo
Hemorragia gastrintestinal alta
Adjuvante no tratamento da artrite reumatóide
Efeitos adversos
Diarréia
Cefaléia
Náusea
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Principais representantes
Núcleo imidazólico: inibe citocromo P450 e altera metabolismo e concentração de fármacos 
 Metila em C5 
Função tio-éter (propriedades hidrofóbicas adequadas)
 Função ciano-guanidina 
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Pode diminuir a biotransformação hepática de anticoagulantes cumarínicos, benzodiazepínicos,
cafeína, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, metoprolol, metronidazol, propranolol, teofilina.
Reduz pela metade a absorção do cetoconazol.
Sua biodisponibilidade é diminuída por antiácidos.
Interações da Cimetidina
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4 a 13 vezes mais potente que a cimetidina em antagonizar a secreção gástrica estimulada pela pentagastrina. 
+ eficaz
Ranitidina
Inibe a secreção de ác. Gástrico
Reduz o volume e o conteúdo de pepsina da secretada.
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Cimetidina: Conservação do núcleo imidazólico da Histamina
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ANEL IMIDAZÓLICO FAVORECE TAUTOMERIA
AUMENTO DA SELETIVIDADE Receptores H2
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Receptores H3
Estudos experimentais evidenciaram a existência de receptores H3, localizados nos neurônios histaminérgicos do Sistema Nervoso Central.
Provável função: regulação da síntese e liberação de histamina, atuando como auto-receptores inibitórios.
Agonista de H3:
-metil-histidina
Antagonista de H3:
Tioperamida
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REVISÃO...
Anti H1: Reações alérgicas em geral.
Anti H2: Efeitos na secreção Gástrica.
Anti H3: Efeitos no SNC, REGULANDO a síntese e a liberação da HISTAMINA.
COMPARANDO ESTRUTURAS
Anti H1
Anti H2
Polares
Apolares
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Caso clínico
Ellen, uma estudante de 16 anos de nível secundário, sofre de rinite alérgica. No início da primavera, ela vem apresentando rinorréia, prurido dos olhos e espirros. Para aliviar esses sintomas, ela vem fazendo uso de um anti-histamínico de venda livre, a difenidramina. Todavia, sente-se incomodada com os efeitos desagradáveis que acompanham a medicação antialérgica. Toda vez que toma esse anti-histamínico, Ellen sente-se sonolenta e com a boca seca. Decide então marcar uma consulta com o médico, que, após realizar testes para alergia, aconselha a tomar loratadina. Com essa nova medicação antialérgica, seus sintomas são aliviados, e ela não apresenta mais sonolência nem outros efeitos adversos.
n 1. Por que Ellen desenvolve rinite sazonal? n 2. Por que a difenidramina alivia os sintomas de Ellen? n 3. Por que a difenidramina provoca sonolência? n 4. Por que a loratadina não causa sonolência?
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Fármacos ANTIÚLCERA
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
Roberta da Silva Jesus
Santa Maria, 9 de abril de 2014.
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TERMINOLOGIA USADAS EM DISTÚRBIOS DO TGI
Meteorismo: 
Flatulência:
Dispepsia:
Formação anormal de gases no intestino
Formação de gás no intestino provocada por dispepsia gástrica ou intestinal 
Termo para designar distúrbios da digestão
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 Condições patológicas nas quais há necessidade de controle na liberação de suco gástrico:
Ulceração péptica ( tanto gástrica quanto duodenal);
Esofagite de refluxo;
Síndrome de Zollinger-Ellison (tumor secretor de gastrina);
Infecção por Helicobacter pylori.
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a) Antagonistas dos receptores H2***
b) Inibidores da bomba protônica
c) Antiácidos diversos...
Fármacos utilizados para inibir ou neutralizar a secreção do suco gástrico
Fármacos que protegem a mucosa gástrica
a) Agonistas seletivos de receptores de prostaglandinas
b) Fármacos diversos
Fármacos ANTIÚLCERA
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Inibidores da bomba protônica
Inibidores da enzima H+, K+, +-ATPase (bomba de prótons), que constitui a etapa terminal da secreção ácida.
Omeprazol
Lanzoprazol
Pantoprazol
Rabeprazol
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omeprazol
 É um benzimidazol substituído 
 Em pH neutro é quimicamente estável e sem atividade inibitória.
 Em pH abaixo de 5, sofre rearranjo, originando um ácido sulfênico e uma sulfenamida, que reagem com os grupos tiólicos da enzima H+, K+-ATPase, inibindo-a irreversivelmente.
 INIBIÇÃO = IMPEDE A PRODUÇÃO HCl, PELAS CÉLULAS PARIETAIS por estímulo dos receptores colinérgicos, histaminérgicos e gastrinérgicos.
Benzimidazol
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omeprazol
 Ph ácido: Ocorre uma PROTONAÇÃO = Rearranjo em duas espécies que reagem com grupos sulfidrila da enzima.
 A inibição é completa quando duas moléculas reagentes do omeprazol se ligam à enzima por ligações dissulfeto.
Via oral, na forma de comprimidos e capsulas (revestidos)
gastroresistentes
Absorvido no intestino delgado Inibidor da Bomba de prótons.
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Omeprazol : Estrutura
Rearanjo do omeprazol
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Ligação a enzima
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É o isômero S do omeprazol
Os isômeros R e S do omeprazol possuem atividades farmacodinâmicas semelhantes
NexiumR
ESOMEPRAZOL MAGNÉSIO
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Outros inibidores da bomba...
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Age por inibição da enzima que bloqueia o passo final da secreção ácida. Produz taxas de cura mais altas que a ranitidina ou famotidina em pacientes com úlcera duodenal e gástrica.
Efeitos colaterais: constipação. diarréia, tontura, náusea, anemia, prurido, exantema, leucopenia e anemia.
Lansoprasol
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Antiácidos diversos
Antiácidos
Neutralizam o ác. gástrico
pH
Atividade péptica
São utilizados:
Gastrite aguda
Azia, dispepsia, indigestão ácida
Hiperacidez e refluxo
Adjuvante trat. úlcera
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Antiácidos diversos
São compostos básicos de alumínio, cálcio e magnésio que reagem com o ácido clorídrico no estômago, formando compostos neutros menos ácidos ou pouco solúveis. 
Efeito de pequena duração, 20 a 30 minutos.
Antiácidos absorvíveis
Antiácidos não-absorvíveis
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Antiácidos absorvíveis
Mais potentes
 Neutralização rápida
Uso contínuo pode resultar em alcalose sistêmica
Bicarbonato de sódio
Carbonato de cálcio
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Bicarbonato
 de 
sódio
Elevação rápida do Ph do suco gástrico.
Liberação de CO2
Utilizado como fornecedor de eletrólitos
Não deve ser disponibilizado a pacientes com restrição de sódio na dieta.
Antiácidos absorvíveis
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Antiácidos não absorvíveis
Menores efeitos adversos
Reagem com o ácido clorídrico, formando sais pouco absorvíveis ou não-absorvíveis
Elevação do pH gástrico com diminuição da atividade da pepsina
Hidróxido de Alumínio
Hidróxido de Magnésio
Malgaldrato
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Antiácidos efeitos adversos
Constipação: causada pelos antiácidos com alumínio
Diarréia: causada pelos antiácidos com magnésio
Preservação das funções intestinais normais:
 uso de mistura de antiácidos
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Mistura de hidróxido de alumínio e óxido de alumínio
No intestino, o cloreto é liberado e reabsorvido.
Al(OH)3 + 3 HCl AlCl3 + 3H2O
Baixa capacidade neutralizante
Adsorção da pepsina
AnacidronR, FluagelR, NatusgelR
 NoacidR, PepsamarR
Hidróxido de alumínio
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Hidróxido de magnésio
Leite de magnésia
Pó insolúvel que forma cloreto de magnésio no estômago.
Mg(OH)2 + 2HCl MgCl2 + 2 H2O
O magnésio é pouco absorvido pelo intestino, não produzindo alcalose sistêmica.
Ação laxante
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malgaldrato
É o sulfato de hidróxido de alumínio e magnésio.
Ação tamponante rápida
Hidróxido de magnésio reage rapidamente com o ácido clorídrico;
Hidróxido de alumínio reage mais lentamente, originando efeito prolongado.
pH: oscila entre 3,5 a 5,0
RiopanR
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 Fármacos que protegem a mucosa gástrica:
a) AGONISTAS SELETIVOS DE RECEPTORES GÁSTRICOS DE PROSTAGLANDINAS...
Prostaglandinas
As prostaglandinas são sintetizadas em grandes quantidades pelas mucosas gástrica e intestinal, sendo que as séries E e I são consideradas como protetoras das células mais profundas da mucosa.
Uma deficiência na produção de prostaglandinas pode contribuir para a formação de úlceras.
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 AGONISTAS SELETIVOS DE RECEPTORES GÁSTRICOS DE PROSTAGLANDINAS
Misoprostol: 
É um derivado sintético da prostaglandina E1. Exerce ação direta nos receptores da prostaglandina E1 situados na superfície das células parietais gástricas.
Inibe a secreção gástrica basal e a estimulada pela histamina e pentagastrina, alimentos e café através de uma ação direta sobre a célula parietal.
É um agente antiúlcera e protetor da mucosa gástrica.
Misoprostol
Efeitos adversos: diarréia e cólicas abdominais, 
contrações uterinas..
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 Outros derivados do misoprostol
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 Fármacos antiúlceras diversos
Mesalazina
 Subcitrato de bismuto coloidal
 Sucralfato
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 mesalazina
 Corresponde ao ácido 5-aminossalicílico 
 (5-ASA);
 Atua como supressora da doença inflamatória dos intestinos, sendo indicada para o tratamento de colite ulcerativa
AsalitR, PentasaR
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 subcitrato de bismuto coloidal
Sal de amônio potássico de oxoidroxocitratobismutato (III);
Eficácia comparável aos anti-H2 em pacientes com úlcera péptica;
Ativo contra Campylobacter pylori;
Em meio ácido, forma precipitado que se deposita sobre as ulcerações, impedindo ataques agressivos do ácido clorídrico.
PeptulanR
 sulcralfato
É um complexo de hidróxido de alumínio e sacarose sulfatada, que, na presença de ácido, libera alumínio, adquirindo uma carga negativa que propicia sua ligação à proteínas;
Pode formar géis complexos com o muco estomacal (formação de uma pasta viscosa que reduz a degradação do muco pela pepsina);
O sucralfato reduz a absorção da fluorquinolona, teofilina, tetraciclina, digoxina e amitriptilina...