hemostasia e coagulação

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Hemostasia e Coagulação
Prof. Dr. José Edson Paz da Silva
Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas
Centro de Ciências da Saúde 
Universidade Federal de Santa Maria
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É o conjunto de condições orgânicas que contribui na manutenção sangüínea. O equilíbrio depende de 3 setores: Vascular, Plaquetário e Plasmático
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I - VASOS SANGÜÍNEOS E HEMOSTASIA
	1. Função: em condições normais permitem que o sangue circule livremente. O endotélio é uma superfície inerte ao sangue, entretanto, em determinadas ocasiões os vasos expõem substâncias que iniciam o processo de coagulação. Na coagulação os vaso têm as seguintes funções:
	a)	Vasoconstrição: diminuindo a luz dos vasos.
	b)	Exposição do colágeno: a exposição do material abaixo do endotélio vascular determina a aderência das plaquetas ao tecido lesado.
	c)	Ativação dos pró-coagulantes: o colágeno exposto também ativa os pró-coagulantes circulantes.
	d)	Remoção dos trombos: produzem fatores fibrinolíticos que fazem a remoção de trombos.
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2. Distúrbios vasculares:
	Eles podem ser evidenciados por:
	a) Petéquias: são manchas hemorrágicas na pele e mucosas, variam de 1 a 3 mm e resultam de hemorragias capilares. Aparecem principalmente nas extremidades inferiores e áreas de alta pressão venosa.
	b) Equimoses: são manchas hemorrágicas maiores, com cor vermelha, púrpura, amarela, verde ou castanha. A cor depende da idade da lesão.
	c) Púrpura: refere-se a um estado hemorrágico com petéquias e equimoses na pele e/ou mucosas. Petéquias e equimoses ocorrem geralmente devido à distúrbios vasculares e/ou plaquetários. Existem púrpuras causadas só por distúrbios vasculares e púrpuras causadas só por distúrbios plaquetários, porém o mais comum é que seja o resultado da associação dos 2 sistemas.
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Petéquias em antebraço esquerdo, semelhantes a picadas de mosquito (T.M. P.P. Castiñeiras, Luciana G. F. Pedro ; Fernando S. V. Martins)
Foto: Luciana G. F. Pedro, 2004.
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Equimose (causada por lagarta)
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Classificação: existem várias causas de púrpura. As mais comuns são:
Púrpura simples; distúrbio moderado (petéquias e equimoses) freqüente no sexo feminino.
Púrpura de estase: ocorre nas pernas de indivíduos idosos e é devido ao extravasamento de sangue dos capilares após períodos prolongados em pé.
Púrpura senil e púrpura por esteróides: ocorrem devido a anormalidades do tecido conjuntivo vascular.
Púrpura alérgica: deve-se à vasculite presente nas arteríolas devido a respostas imunológicas à agentes estranhos. Ocorre mais freqüentemente em crianças após infecções, picadas de insetos e ingestão de drogas.
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Púrpura do esforço (gestante)
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Púrpuras ...
Púrpura infecciosa: em algumas infecções bacterianas, as toxinas causam lesão direta do endotélio vascular.
Púrpura trombocitopênica idiopática (PTI): mais recentemente admite-se que a maioria das TPI sejam púrpuras trombocitopênicas imunológicas, pois ocorre o desenvolvimento de auto-anticorpos (anticorpos anti-plaquetas), sem doenças adjacentes.
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Púrpura trombocitopênica Idiopática (PTI)
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Púrpuras ...
Púrpura trombocitopênica trombótica: é uma doença aguda, às vezes fatal e de etiologia desconhecida. Ocorre geralmente homólise, icterícia e insuficiência cardíaca.
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Púrpura trombocitopênica trombótica
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II - PLAQUETAS E DOENÇAS PLAQUETÁRIAS
	1. Generalidades: Não são células porque não possuem núcleo, mas os seus componentes citoplasmáticos permitem um metabolismo ativo. Contém em seus grânulos citoplasmáticos numerosas substâncias, como: catecolaminas, fatores de coagulaçào, cálcio, glicogênio, lipídeos e proteínas. Entre as proteínas predomina a TROMBOASTENINA. O número normal de plaquetas varia de 150.000/mm3 a 450.000/mm3 e a sua sobrevida varia de 7 a 10 dias. Quando o número de plaquetas está aumentado diz-se trombocitemia ou trombocitose e quando está diminuído trombocitopenia.
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2. Funções:
	a) Adesividade: permite a adesão ao colágeno exposto nos vasos. Nestas situações perdem a forma de disco e formam pseudópodes. Também aderem à outras superfícies estranhas.
	b) Agregação: permite a aderência entre si mesmas. É uma função importante “in vivo” logo após as lesões vasculares, ajudando a formarem o tampão plaquetário.
	c) Liberação dos grânulos: a liberação dos grânulos é induzida pelo ADP, serotonina, trombina, colágeno ou outros materiais. Ocorre em fases:
	Fase I: ocorre em 10 segundos. É o esvaziamento dos corpos densos.
	Fase II: ocorre de 40 a 60 segundos. É a descarga dos grânulos alfa.
	Obs.: a aspirina inibe a síntese de tromboxano, que é uma prostaglandina que incrementa a liberação de ADP. Com a diminuição da liberação de ADP ocorre uma inibição da agregação plaquetária.
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Liberação de ADP
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d)	Formação da fibrina: as membranas plaquetárias liberam um fosfolípide chamado Fator Plaquetário (FP-3), que ativa outros pró-coagulantes do sistema plasmático.
e)	Retração do coágulo: a retração do coágulo se deve a presença da tromboastenina (actomiosina) que é uma proteína contráctil. Ela faz com que o coágulo diminua de volume, expulsando o soro.
f)	Formação do tampão hemostático: ele ocorre na seguinte seqüência: 	Lesão vascular  exposição do sub-endotélio (colágeno)  aderência plaquetária  liberação de ADP  agregação plaquetária  tampão plaquetário (dentro e fora dos vasos)  liberação de FP-3  ativação dos pró-coagulantes  formação do coágulo  liberação da actomiosina  contração do tampão.
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Lesão Vascular
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Avaliação laboratorial 
Vasos:
Prova do Laço
Tempo de Sangria
Plaquetas:
Tempo de Sangria
Retração do Coágulo
Agregação plaquetária
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Fatores da Coagulação
 I 	- Fibrinogênio
	II 	- Protrombina
	III 	- Tromboplastina tecidual (ou fator tecidual)
	IV 	- Cálcio
	V	- Proacelerina (ou fator lábil)
	VI	- Não existe (foi chamado ativador da Protrombina)
	VII 	- Proconvertina (ou fator estável)
	VIII	- Fator anti-hemofílico A
	IX	- Fator anti-hemofilico B (ou Fator de Christmas)
	X	- Fator Stuart-Prower
	XI 	- Antecedente de tromboplastina do plasma
	XII 	- Fator Hageman
	XIII	- Fator e estabilização da fibrina
	
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Cinética dos Fatores da Coagulação
Com exceção do Fator VIII, o qual é sintetizado pelas células endoteliais, e do Cálcio, todos os outros fatores são sintetizados pelo fígado. Os Fatores II, VII, IX e X requerem Vitamina K para que sejam sintetizados pelo fígado.
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Fisiologia da coagulação
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Fisiologia da coagulação
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Fisiologia da coagulação
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Fisiologia da coagulação
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Fisiologia da coagulação
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Mecanismos de 
controle da coagulação
Para que não ocorra a formação contínua de coágulos e mesmo para limitar o tamanho dos coágulos formados, existem os inibidores dos pró-coagulantes, que são:
	a) Anti-Trombina III: neutraliza a ação dos fatores IX a, X a, XI a, da Trombina e da Plasmina.
	b) Anti-Tripsina: inibe o Fator XIa, a Trombina e a Plasmina.
	c) Inibidor C1: inibe os Fatores XII a, XIa e a calicreína plasmática.
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Sistema Fibrinolítico
Tal como a formação do coágulo, 
também a sua destruição é importante 
no processo de reparação da lesão. 
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Sistema fibrinolítico
	A fibrinólise é mediada pelo activador 
tecidual do plasminogénio o qual se 
liga à fibrina ativando a plasmina.
	A plasmina por sua vez degrada a fibrina 
podendo ser inactivada pela alfa-2-antiplasmina 
e pela alfa-2-macroglobulina. 
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Sistema Fibrinolítico
É o mais importante mecanismo de controle da coagulação. É o conjunto de reações que determina a atividade da Plasmina. Possui 4 componentes:
	
	a) Pró-ativador do plasminogênio: é na realidade um substrato para o Fator XIIa, que o transforma em ativador do plasminogênio.
	b) Ativadores do Plasminogênio: é um grupo heterogênio de proteínas que reagem com o Plasminogênio para formar a Plasmina.
	c) Plasminogênio: é uma proteína
que se encontra circulando no plasma. Ele é sintetizado no fígado, na medula óssea e nos rins. Sua síntese é bastante rápida, pois pode passar de zero (0,0) a valores normais em 24 horas. Seu nível é baixo nos recém-nascidos e nos cirróticos graves.
	d) Plasmina: é uma enzima proteolítica que hidrolisa a fibrina em produtos de degradação da fibrina (PDF). Ela também hidrolisa os fatores V e VIII.
	
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Controle do Sistema Fibrinolítico
	A fibrinólise é primariamente 
	bloqueada pelo inibidor do ativador 
	do plasminogênio produzido pelo 
	endotélio (PAI-1) e na gestante, pela placenta (PAI-2). 
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Outros Processos de 
Controle da Coagulação
Tal como em outros processo biológicos, 
	o sistema de coagulação é regulado por vários mecanismos inibidores que têm por objetivo limitar a a resposta à alterações da parede vascular na ausência de lesão tecidual, extensão das várias reações bioquímicas e a possível disseminação do processo. 
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Outros Processos de 
Controle da Coagulação
Nesse processo se destacam:
1) O sistema da proteína C / proteína S e a antitrombina III. A proteína C é activada na superfície endotelial, enquanto a trombina se liga à trombomodulina (receptor específico para a trombina), transformando a enzima prócoagulante (factor II) num potente activador da proteína C. A proteína C activada, na presença de fosfolípidos da membrana, cálcio e de um cofactor não enzimático (proteína S), inativa os factores activados, Va e VIIIa, inibindo a coagulação.
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Outros Processos de 
Controle da Coagulação
2) Outro mecanismo fundamental na 
	regulação da hemostase é a inibição de serino-proteases (fatores activados II, X, IX, XI, XII e calicreína), pela antitrombina III. 
	Obs.: Lembrar que a HEPARINA, quando utilizada em terapêutica, vai interferir com a estrutura bioquímica da antitrombina III, aumentando assim a sua actividade inibitória sobre a hemostase (ação anticoagulante).
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Outros Processos de 
Controle da Coagulação
3) As prostaglandinas também desempenham uma função importante na fisiologia da hemostase. Os fosfolípidos das membranas das plaquetas e das células endoteliais são convertidos em ácido araquidónico pela enzima fosfolipase A2, que é ativada pela trombina e pelo colagénio. O ácido araquidônico é convertido em prostaglandinas intermédias pela ciclo-oxigenase (COX). Nas plaquetas esses endoperóxidos cíclicos são convertidos em tromboxano A2 (TxA2), um vasoconstritor, e dos mais potentes agregantes plaquetários descritos. 
	Nas células endoteliais esses mesmos produtos têm um destino diferente sendo convertidos em prostaciclina (PGI2), um potente antiagregante plaquetário e vasodilatador. 
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Distúrbios da Coagulação
95 % dos distúrbios da coagulação estão ligados aos fatores VIII, IX e von Willebrand.
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Distúrbios da Coagulação
	Distúrbios hereditários
	Hemofilia A: ocorre em mais ou menos 1:10.000 habitantes e resulta da síntese anormal do Fator VIII. Esta proteína é formada por 2 sub-unidades:
	I - Antígeno do fator VIII 	(Fração pesada)
	II - Fator pró-coagulante	(Fração leve)
O antígeno Fator VIII (Fração Pesada) está normal, porém o Fator VIII pró-coagulante está muito baixo ou inexistente. A razão entre os dois Fatores diferencia Hemofilia A da Doença de von Willebrand. Em 8% dos pacientes com Hemofilia A, há o desenvolvimento de anticorpos anti-Fator VIII. Nestes casos o Tempo de Tromboplastina Parcial (TTP) continuará aumentado após a terapêutica.
	Hemofilia B (Doença de Christmas ou deficiência de Fator IX): é também uma doença hereditária recessiva ligada ao sexo. Ocorre 1:80.000 habitantes e as manifestações clínicas são idênticas as encontradas na Hemofilia A, mas a causa é a alteração na molécula do Fator IX.
	Doença de von Willebrand
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Distúrbios da Coagulação
Doença de von Willebrand: é a mais comum das doenças hereditárias da coagulação, é uma associação mista de deficiência de agregação plaquetária com deficiência de um componente do setor plasmático (fator VIII). 	Na doença de von Willebrand falta o antígeno do fator VIII, também chamado “fator de von Willebrand”.
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Distúrbios adquiridos
Deficiência de Vitamina K: determina a diminuição dos Fatores K-dependentes. As causas podem ser:
	a)Fornecimento inadequado de Vitamina K: as fontes são as folhas verdes, a caseína e as bactérias intestinais. Pacientes em antibioticoterapia prolongada podem apresentar diminuição de Vitamina K pela esterilização do trato intestinal. Os recém-nascidos prematuros podem sangrar facilmente devido à imaturidade hepática associada à diminuição de Vitamina K. Daí ser rotina os recém-nascidos receberem 1 mg de Vitamina K.
	b)Absorção deficiente de Vitamina K: como ela é lipossolúvel, todas as doenças que impedem a absorção de gorduras interferem na absorção da vitamina K, tais como a icterícia obstrutiva (sais biliares não chegam aos intestinos) ou anormalidades das paredes intestinais que produzem osteatorréia.
	c)Anticoagulantes cumarínicos: são inibidores da Vitamina K.
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Distúrbios adquiridos
Doenças Hepáticas: como todos os Fatores, exceto o VIII e o íon cálcio, são produzidos pelo fígado, todas as alterações hepáticas interferem na coagulação. A amplitude da coagulopatia depende da extensão das lesões hepáticas. A fibrinólise pode também estar aumentada pela falta da retirada dos Fatores Ativadores do Plasminogênio pelo fígado. O T. P. (Tempo de Protrombina) também pode auxiliar no diagnóstico do paciente ictérico: ao administrar Vitamina K se o T. P. voltar ao normal dentro de 24 horas a icterícia deve ser obstrutiva, porém se não voltar é provável que haja lesão hepática.
Coagulação intra-vascular disseminada (CIV): é uma síndrome hemorrágica que ocorre após a ativação não controlada dos pró-coagulantes e das enzimas fibrinolíticas.
A fibrina se deposita nos vasos causando necrose tecidual.
Os pró-coagulantes e plaquetas são consumidos pela coagulação.
A Plasmina aumentada digere fibrinogênio e coágulos, liberando PDF. 
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Inibição patológica da coagulação
Pode ocorrer quando além dos inibidores naturais da coagulação (anti-Trombina III, Inibidor C1 anti-Tripsina e Macroglobulina) aparecem inibidores adquiridos, como:
		Inibidores do Fator VIII: são anticorpos Ig G desenvolvidos após as transfusões com Fator VIII.
		Inibidores do Fator IX: o mesmo que ocorre com o Fator VIII.
		Inibidores do Lupus: 10 a 50% dos pacientes desenvolvem algum tipo desses inibidores.
		Outros tipos de anticorpos: podem ocorrer com especificidade ao Fibrinogênio, Fatores X, XI, XII e XIII em doenças adjacentes como LES, Colagenoses pouco definidas, processos infecciosos e doenças malignas.
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Controle laboratorial da terapêutica com anticoagulante 	
HEPARINA: exerce poderosa ação anticoagulante, pois interfere em vários mecanismos da coagulação sangüínea, como:
	a) Impede a ação da Trombina sobre o Fibrinogênio.
	b) Impede a ativação dos Fatores V e VIII.
	c) Impede a ativação do Fator Plaquetário 3.
	d) Impede que o Fator XIa ative o Fator IX.
	e) Inibe a agregação plaquetária.
	A heparina possui vida média de 90 minutos, com variação entre 30 e 360 minutos, daí a necessidade de um controle rigoroso. Ela é removida da circulação pelo fígado e depurada pelos rins. A terapêutica com heparina deve aumentar o Tempo de Coagulação entre 1,5 a 3 vezes o tempo do controle. A avaliação pelo Tempo de Coagulação é impraticável, pela demora da realização. Na verdade não há um teste perfeito para o controle da heparinoterapia.
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Provas laboratoriais
	Os tempos de Protrombina (TP), e Tromboplastina Parcial (TTP) estão aumentados, podendo o TTP chegar ao infinito. Quando o efeito da heparina se esgota, o TP volta ao normal por primeiro.
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Os derivados cumarínicos
Atuam nas células hepáticas comprometendo a função da Vitamina K na síntese dos Fatores, II, VII, IX e X. O mecanismo dessa ação, porém, não está claro. Os níveis caem na ordem de
suas meia-vidas, cuja ordem é a seguinte: VII  IX  X  II. O controle é tradicionalmente feito através do Tempo de Protrombina (TP) 60 horas após o início do tratamento.
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	Tempo de Protrombina (TP):
	Interpretação: Valores de referência: de 70 à 100% de ATIVIDADE.
	A zona terapêutica preconizada para pacientes sob tratamento anti-vitamina K, o INR está na faixa entre 2,0 e 3,0
		Na prevenção de recorrência de embolismo: INR = 3,0 a 4,5
	Atualmente, com a maior utilização de aparelhos semi-automáticos, difundiu-se a utilização do INR. Este índice partiu de uma iniciativa da OMS, em 1982, que desenvolveu um sistema para padronização internacional do tempo de protrombina, utilizando uma tromboplastina padrão. É uma relação linear entre o logarítmo da relação do tempo de protrombina (R = TP paciente/TP normal) e a tromboplastina utilizada, obtendo-se um resultado semelhante ao encontrado caso fosse realizado com a tromboplastina referência da OMS.
	INR = Risi 
Onde R = TP do paciente/ TP do padrão 
 O índice de sensibilidade internacional (ISI) deve ser fornecido pelo fabricante, pois representa o valor da correlação.