Lipoprotenas e aterosclerose

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Lipoproteínas Plasmáticas 
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Introdução - O colesterol, os ésteres de colesterol, os triglicerídeos e os fosfolipídeos são 
essencialmente insolúveis em água, assim, o organismo por meio da evolução encontrou uma 
saída para solucionar o problema de transporte de substâncias hidrofóbicas no organismo, as 
lipoproteínas. Uma lipoproteína é uma estrutura esférica composta em sua porção externa por 
fosfolipídeos, colesterol livre e proteínas – as apoproteínas. O núcleo das lipoproteínas é 
composto por ésteres de colesterol e triglicerídeos. As lipoproteínas são comumente 
classificadas e bioquimicamente separadas em função de sua densidade. 
 
As quatro principais lipoproteínas e suas funções - A densidade de uma lipoproteína é dada de acordo com a 
proporção existente entre proteínas (apoproteínas) e lipídeos. O quadro 1 apresenta as principais lipoproteínas e suas funções 
enquanto que as figuras 1 e 2 apresentam respectivamente os modelos esquemáticos das lipoproteínas e a proporção percentual 
dos lipídeos presentes em cada lipoproteína. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Modelo de uma lipoproteína 
 
 Quadro 1 - Principais lipoproteínas e suas funções 
 
LIPOPROTEÍNA PRINCIPAIS 
APOLIPOPROTEÍNAS 
FUNÇÕES 
 
 
 
 
Quilomícrons 
 
 
 
 
C-III, B-48, C-II, E, A-I 
 
São as maiores e menos densas lipoproteínas. Apresentam altas 
proporções entre triacilgliceróis e tem função de transportar 
principalmente triacilgliceróis. São sintetizados pelo intestino após 
as refeições. Não estão presentes no plasma no estado de jejum. È o 
principal carreador de triglicerídeos do plasma. 
 
Lipoproteína de densidade 
muito baixa (VLDL) 
 
B-100, C-III, E, C-II, C-I, B-48 
 
Sintetizada no fígado, também é o principal carreador de 
triglicerídeos produzidos de forma endógena. 
 
Lipoproteína de densidade 
baixa (LDL) 
 
B-100 
 
É o principal carreador plasmático de colesterol. È gerada a partir da 
perda de triglicerídeos por parte da VLDL. Assim sua precursora é a 
VLDL. 
 
Lipoproteína de alta 
densidade 
 
A-I, A-III, C-III, C-I, A-II e D 
 
Realiza o transporte de colesterol dos tecidos extra-hepáticos para o 
fígado a fim de que seja excretado. É a menor lipoproteína 
 
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Apolipoproteínas - As apolipoproteínas são os componentes protéicos das lipoproteínas (Quadro 2). Atuam na 
manutenção da integridade estrutural das lipoproteínas, interagem com receptores de membrana mediando assim ações 
celulares e regulam certas enzimas que atuam nas lipoproteínas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 LDL – colesterol Quilomícron 
 
B-100 
E 
A-I 
C-III 
C-II 
B-48 
A-I 
A-III 
C-III 
D 
C-I 
A-II 
 HDL – colesterol VLDL - colesterol 
E 
B-100 
C-I 
B-48 
C-II 
 
C-III 
Figura 1 – Modelo esquemático das principais lipoproteínas e suas respectivas apoproteínas. 
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0,12 Ésteres de colesterol 
0,07 Colesterol 
livre 
0,18 Fosfolipídeos 
0,08 Proteínas 
0,53 Triacilgliceróis 
VLDL 
Densidade: 0,95 – 1,006 mg/ml 
Quilomícrons 
Densidade: < 1,006 mg/ml 
 
 
 
 0,02 Colesterol 
livre 
0,02 Ésteres 
de colesterol 
0,07 Fosfolipídeos 
0,03 Proteínas 
0,86 
Triacilgliceróis 
 
 
 
 
 
0,3 Fosfolipídeos 
0,15 Ésteres de 
colesterol 
0,04 Colesterol livre 
0,04 Triacilgliceróis 
0,47 Proteínas 
HDL 
Densidade: 1,003 – 1,210 mg/ml 
 
 
 
 
 
0,42 Ésteres de 
colesterol 
0,06 Triacilgliceróis 
0,22 Proteínas 
0,22 Fosfolipídeos 
0,08 Colesterol livre 
LDL 
Densidade : 1,006 – 1,063 mg/ml 
Figura 2 - Proporção de lipídeos nas principais classes de lipoproteínas 
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Metabolismo das lipoproteínas - O metabolismo das lipoproteínas apresenta dois ciclos distintos: um endógeno e outro 
exógeno, ambos no fígado interligados. Dois sistemas enzimáticos principais estão envolvidos no metabolismo das 
lipoproteínas, são eles: 
a) Lipoproteína lípase (LPL) � Libera ácidos graxos livres e glicerol dos quilomícrons e dos VLDL para os tecidos. 
b) Lecitina colestrol acil transferase (LCAT) � Forma ésteres de colesterol unindo um ácido graxo ao carbono 3 do anel 
A do colesterol. 
O sistema ACAT – A LCAT (Lecitina colesterol-acil transferase) é uma enzima que cataliza a transferência de um ácido 
graxo da coenzima A para o grupo hidroxila do carbono 3 do colesterol, transformando o colesterol em uma substância mais 
hidrofóbica ainda, o éster de colesterol. Os ésteres de colesterol são então armazenados no citoplasma das células na forma de 
vesículas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Principais 
Apoproteínas 
Peso 
molecular 
Local de síntese Funções 
AI 28.000 Intestino, Fígado Ativa a LCAT. 
AII 17.000 Intestino, Fígado Função estrutural e possível inibidora da LCAT 
B100 549.000 Fígado Reconhecimento por parte do receptor de LDL. Altas concentrações séricas 
de apo B100 estão associadas a um aumento do risco de cardiopatias. 
B48 264.000 Intestino Encontrada em baixa concentração no plasma. 
CI 6.600 Fígado Ativa a LCAT 
CII 8.850 Fígado Ativa a LPL 
CII 8.800 Fígado Inibe a LPL 
E 34.000 Fígado, Intestino e 
Macrófago 
Liga-se ao receptor de LDL e provavelmente a um ouro receptor específico 
D - - É a menos conhecida das apoproteínas. Pode estar envolvida na transferência 
de colesterol esterificado entre as lipoproteínas VLDL, LDL e HDL. 
 
Quadro 2 – Principais apoproteínas presentes nas lipoproteínas, suas características e funções. 
 
 
R C O
O
 
Éster de colesterol 
Ácido graxo 
LCAT 
CoA-SH 
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A função antiaterogênica do HDL 
O HDL é sintetizado no fígado (HDL nascente). Logo que é sintetizada a HDL tem um formato discóide apresentando 
grande quantidade de proteínas e pouco colesterol e ésteres de colesterol. A HDL ainda apresenta na sua porção externa a 
LCAT (Lecitina Colesterol Aciltransferase), que cataliza a formação de ésteres de colesterol a partir da lecitina 
(fosfatidilcolina) e colesterol (Figura 3). Depois de liberada na corrente sanguínea a HDL nascente capta os ésteres de colesterol 
de outras lipoproteínas circulantes, os quilomícrons e as VLDL. Depois da remoção de seus triacilgliceróis pela lipase 
lipoprotéica tornam-se ricas em colesterol e fosfatidilcolina. A LCAT existente na superfície da HDL nascente converte essa 
fosfatidilcolina e colesterol em ésteres de colesterol, os quais entram no interior da HDL nascente convertendo-as em HDL de 
um disco chato em uma estrutura esferoidal (HDL madura). Essa lipoproteína rica em colesterol retorna ao fígado, onde o 
colesterol é descarregado. Parte desse colesterol é convertido em sais biliares que por sua vez é em parte perdido nas fezes. 
 
 
 
 
 
 
O ciclo exógeno das lipoproteínas 
 
1 - Os lipídeos ingeridos por meio da dieta são digeridos no intestino delgado e posteriormente absorvidos. No interior dos 
enterócitos ocorre a formação dos quilomícrons. 
2 - Os quilomícrons deixam o enterócito por meio de exocitose, ganham a linfa e posteriormentea corrente sanguínea. 
3 - Nos capilares que irrigam os tecidos e os órgãos-alvo a enzima extracelular Lipoproteína lipase sofre ativação pela APO-
CII (apoproteína presente no quilomícron). A Lipoproteína lipase hidrolisa então os triacilgliceróis em ácidos graxos e glicerol 
que são finalmente captados pelas células dos tecidos-alvo. 
4 - Nos músculos esqueléticos os ácidos graxos são utilizados como fonte de energia, enquanto que no tecido adiposo eles são 
reesterificados nos adipócitos com o glicerol gerando no triacilgliceróis que são armazenados como fonte energética. 
5 - Os remanescentes dos triacilgliceróis desprovidos da maior parte de sua carga de triacilgliceróis, mas ainda apresentando a, 
mas ainda apresentando colesterol e as seguintes apoproteínas : APO-E e APO-48 que viajam por meio do plasma até o fígado 
onde eles serão captados por endocitose. Os triacilgliceróis que entram no fígado por esta via podem ser oxidados para fornecer 
energia ou precursores para a síntese de corpos cetônicos enquanto o colesterol que também restou no interior do quilomícron 
remanescente pode ser utilizado pelo fígado para formar componentes da membrana celular ou ácidos biliares. 
 
LCAT 
QUILOMÍCRONS 
ricos em LDL e 
fosfatidilcolina 
HDL nascente 
HDL madura 
 
Figura 3 - LCAT (Lecitina Colesterol Aciltransferase), presente na porção externa da HDL nascente cataliza a formação de 
ésteres de colesterol. 
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O ciclo endógeno das lipoproteínas 
1 – O fígado sintetiza as partículas de VLDL que sofrem a mesma forma de delipidação que os quilomícrons, ou seja, nos 
capilares que irrigam os tecidos e os órgãos-alvo a enzima extracelular Lipoproteína lipase hidrolisa do VLD grande parte de 
triglicerídeos que são então captados pelas células dos tecidos-alvo. 
2 – Isso resulta na formação de uma lipoproteína de densidade intermediária (IDL). 
3 – A IDL sofre nova delipidação, perdendo mais triglicerídeos ainda transformando-se na LDL, rica em colesterol e com o 
mínimo de triglicerídeos. 
4 – O LDL é o principal carreador de colesterol do fígado para os tecidos-alvo. O LDL sofre remoção do plasma ao se ligar a 
receptores específicos presentes no fígado, um mecanismo denominado endocitose mediada por receptor. 
 
Captação de colesterol hepática do LDL - Eventos da endocitose mediada por receptor 
O LDL é captado pelo fígado por meio da endocitose mediada por receptores. Nesse evento a APO-B100 (apoproteína 
presente no LDL) liga-se a receptores de membrana específicos presentes na membrana dos hepatócitos. Essa ligação inicia a 
incorporação da partícula de LDL juntamente com seu receptor formando um endossomo no citoplasma do hepatócito. O 
endossomo posteriormente se associa a uma vesícula de lizossoma. No interior do lizossoma há enzimas que hidrolizam os 
ésteres de colesterol liberando no citoplasma das células ácidos graxos e colesterol. 
A APO-B100 da LDL também é degradada, gerando aminoácidos que também são liberados no citoplasma da célula. 
Já o receptor de LDL é preservado, ou seja, não sofre degradação e é reciclado retornando a membrana plasmática do 
hepatócito para captar mais LDL. O receptor de LDL sofre reciclagem por aproximadamente 180 vezes. O colesterol que 
chega às células por esta via pode ser incorporado nas membranas ou pode ser reesterificado pela ACAT (Acil-CoA colesterol-
acil transferase). 
A captação do colesterol por endocitose mediada por receptores está demonstrada na figura 4 indicada com números referentes 
aos passos descritos abaixo. 
Passo 1 - O DNA expressa um gen que permite a síntese de RNA mensageiro (RNAm). 
Passo 2 - O RNAm é transcrito nos ribossomas associados ao retículo endoplasmático rugoso. 
Passo 3 - Transcrita a proteína, (nesse caso o receptor de LDL) ocorre empacotamento dessa proteína nas vesículas do complexo de Golgi. 
Passo 4 - As vesículas coalecem-se junto à membrana plasmática ancorando os receptores de LDL-colesterol. 
Passo 5 - O LDL-colesterol liga-se a seu receptor específico de membrana, (endocitose mediada por receptores) forma-se uma depressão na 
membrana plasmática que engolfa o complexo-LDL-receptor. 
Passo 6 - Ocorre a formação de uma vesícula intracelular contendo o complexo LDL-receptor. 
Passo 7 - Uma vesícula de lisossoma contendo enzimas digestivas (lipases e proteases) associa-se à vesícula contendo o complexo LDL-
receptor. 
Passo 8 - Ocorre digestão da apoproteína do LDL e de seus lipídeos sendo liberados no meio intracelular ácidos graxos, colesterol, ésteres de 
colesterol, e aminoácidos. 
Passo 9 - O receptor de LDL não sofre digestão pelas enzimas lizossomais sendo regenerado e voltando à membrana plasmática para 
transportar mais colesterol, processo que ocorre pelo menos 180 vezes com cada receptor de LDL. 
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LDL 
 
ÁCIDOS 
GRAXOS 
ÉSTERES DE 
COLESTEROL 
AMINOÁCIDOS COLESTEROL 
L
 
LDL 
LDL 
5 
6 
7 
LDL 
8 
9 
1 
2 
3 
4 
Figura 4 – Endocitose mediada por receptor. Esquema da síntese, acoplamento e regeneração dos receptores membranares de LDL. 
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Aterosclerose – Gênese da placa de ateroma 
A aterosclerose é uma doença progressiva que se caracteriza pela constrição do lume das artérias grandes e médias, em 
virtude do espessamento local da camada íntima (Figura 5) em resposta imunoinflamatória dessa camada da artéria à injúria, 
que por sua vez é ocasionada por fatores extrínsecos, tais como a hipercolesterolemia. A hipercolesterolemia é uma condição 
em que há excesso de LDL-colesterol disponível no plasma decorrente de dietas inadequadas ou ineficiência hepática em 
remover o LDL do plasma. 
A lesão aterosclerótica inicia-se com a oxidação do LDL por radicais livres presentes no plasma. Radicais livres são 
espécies químicas intermediárias capazes de existência independente, que possui um elétron ímpar em sua órbita externa, fora 
de seu nível orbital, gravitando em sentido oposto aos outros elétrons. Como conseqüência, este pode doar o elétron — 
atividade redutora — ou retirar elétrons de outras substâncias para se estabilizar — atividade oxidante. A própria condição de 
hipercolesterolemia per se já é responsável pela geração de um ambiente oxidativo, o que predispõem ainda mais à oxidação 
dessas lipoproteínas. Vários elementos químicos podem gerar radicais livres, porém por razões de natureza eletrônica a 
molécula de oxigênio apresenta forte tendência a formar esses radicais. Os principais radicais livres de importância biológica 
formados a partir do oxigênio molecular são o radical superóxido (O2-) e o radical hidroxila (OH*). Por sua natureza química 
instável os radicais livres promovem danos moleculares que se propagam em cadeia. 
Para debelar essas formas químicas reativas os organismos aeróbios dispõem de uma maquinaria bioquímica 
enzimática antioxidante e também de outros sistemas não enzimáticos. Entretanto, em alguns casos, a quantidade de agentes 
oxidantes gerados suplanta a capacidade tamponante dos sistemas antioxidantes conduzindo a uma condição denominada 
estresse oxidativo. Assim sendo, a oxidação do LDL-colesterol é o primeiro passo na gênese da placa de ateroma. Na condição 
oxidada, o LDL é denomina LDL-ox, e passa então a migrar da luz do vaso para a camada íntima da artéria, de onde não mais 
saem. Neste momento os macrófagos (células do sistema imune) penetram também na camada íntima da artéria com o 
propósito de fagocitaros LDL que lá estão, e assim o fazem. 
Contudo, os macrófagos não são “sabem” mais quando parar o processo de fagocitose de LDL, porque o LDL-ox é 
incapaz de sinalizar ao macrófago a cessação desse processo de fagocitose. Desse modo os macrófagos vão se tornando 
imensamente grandes e repletos de LDL-colesterol dentro da camada íntima da artéria, são, portanto denominados células 
espumosas. Nesse momento a camada íntima da artéria vai sofrendo modificação em função da injúria promovida pelo 
metabolismo alterado por parte dos macrófagos (Figura 6). A camada íntima lesada passa então a gerar mais radicais livres 
oxidando outros LDL vizinhos o que agrava o quadro de geração da placa de ateroma. Com o decorrer do tempo fibroblastos e 
fibras musculares lisas vão se aderindo à placa de ateroma que pode até mesmo se calcificar e posteriormente soltar-se gerando 
um trombo. O desenvolvimento da placa de ateroma reduz o diâmetro da luz do vaso alterando assim o perfil de fluxo 
sanguíneo nessa região do vaso gerando um fluxo de sangue turbilhonado. Esse padrão alterado de fluxo sanguíneo também 
passa a lesar o endotélio por um efeito denominado “shear stress” ou cisalhamento definido como sendo o atrito do sangue 
contra as paredes do vaso. Embora qualquer artéria possa ser afetada, os principais alvos são a aorta, as artérias coronarianas e 
cerebrais. A aterosclerose coronariana induz a cardiopatia isquêmica e, quando as lesões arteriais são complicadas por 
trombose, conduz ao infarto do miocárdio. Os acidentes isquêmicos cerebrais podem ser decorrentes das alterações 
hemodinâmicas ao fluxo cerebral causadas pela estenose decorrente da placa ateromatosa, ou seja, hipofluxo, ou devido a 
episódios embólicos causados pela presença de placa de ateroma no segmento carotídeo. 
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Lâmina elástica 
interna 
Lâmina elástica externa 
Colágeno e fibras elásticas 
Túnica 
adventícia 
Túnica 
média 
Válvula 
Endotélio 
Figura 5 – Em “A” Corte de uma artéria mostrando as camadas de tecido que a compõe. Em “B” 
corte de uma veia mostrando suas estruturas, note a válvula presente na luz desse vaso, o que 
promove fluxo unidirecional de sangue. 
B 
 
Colágeno e fibras elásticas 
Lâmina elástica externa 
Camada média 
Camada 
adventícia 
Endotélio 
Lâmina elástica 
interna 
Camada 
íntima 
A 
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Conclusões 
 
A aterosclerose conduz a diversas outras morbidades tais como trombose, hipertensão arterial, angina do peito, 
sobrecarga cardíaca com posterior insuficiência do coração, doença coronariana e finalmente infarto do miocárdio. É uma 
doença crônico-degenerativa e seu desenvolvimento está diretamente relacionado com a dieta. Dietas inadequadas, ricas em 
lipídeos, sobretudo o colesterol descadeiam ao longo do tempo a formação de placas de ateroma nas grandes e médias artérias 
dificultando o fluxo de sangue. 
A aterosclerose é muitas vezes denominada “doença silenciosa” uma vez que seu desenvolvimento não apresenta 
sintomatologia que não possa ser detectada por métodos clínicos. A realização de exames periódicos no sentido de verificar os 
níveis plasmáticos de lipoproteínas tem sido indicada como uma das formas de prevenção da aterosclerose associada à 
reeducação alimentar. 
 
 
 
 
 
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A 
B 
 
 
 
 
Figura 6 - Em “A”, vaso arterial em corte longitudinal mostrando os eventos 
relacionados à formação da placa de ateroma. Em “B” corte transversal do mesmo 
vaso, mostrando como a placa obstrui a luz do vaso reduzindo o fluxo sanguíneo. 
Macrófago LDL não oxidada Endotélio vascular Radicais livres Fluxo sanguíneo alterado 
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