Estudo Dirigido FARMACOCINETICA

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UNIFESO – CCS – Medicina Veterinária – Farmacologia Veterinária
Roteiro de Estudo Dirigido 01-2018 - Farmacocinética ( parte 1 )
Examine cada uma das afirmativas seguintes, verificando se é falsa ou verdadeira e justificando porque. 
A “Relação Terapêutica” de uma droga corresponde à diferença entre a menor dose capaz de provocar efeito e a menor dose capaz de provocar morte, ambas expressas em mg/kg de peso. 
Falsa. A Relação Terapêutica (ou Indice Terapêutico) é um parâmetro que corresponde à relação (e não à diferença) entre a dose capaz de provocar morte de 50% dos animais (dose letal 50) e a dose capaz de produzir o efeito terapêutico desejado na mesma proporção de animais (dose efetiva 50), quando aplicadas pela mesma via em animais da mesma espécie. Em resumo, RT = DL50 / DE50. As doses usadas podem estar expressas em mg/kg, mas a RT é apenas um número, que indica quantas vezes de DL50 é maior que a DE50.
O termo “janela terapêutica” refere-se à faixa de doses compreendida entre a menor dose eficaz e a maior dose tolerada pelo paciente.
Verdadeira. Ela indica a faixa de doses capazes de proporcionar o efeito terapeuticamente desejado, sem a ocorrência de efeitos adversos de relevante importância. 
A absorção da grande maioria das drogas ocorre por transporte ativo, com velocidades que se mantem constantes até o final do processo.
Falsa. Via de regra, a absorção das drogas ocorre por difusão passiva, numa velocidade que depende do gradiente de concentração, isto é, da diferença entre a concentração no local de absorção e a concentração plasmática da droga. Portanto, à medida que a absorção vai ocorrendo, esta diferença vai diminuindo, o que resulta na progressiva diminuição da velocidade de absorção.
Drogas que se comportam como ácidos fracos podem ter sua ionização favorecida pelo aumento do pH do meio em que estão presentes.
Verdadeira. Um ácido se ioniza doando prótons. Portanto, a ionização de um ácido fraco será mais fácil quanto maior for a concentração de aceptores de prótons presentes no meio, ou seja, quanto mais alta for a concentração de bases. Em resumo, quanto maior for o valor do pH mais fácil será a ionização do ácido. 
A lipossolubilidade de uma droga pode ser expressa pelo valor do seu “coeficiente de partição óleo/água”.
Verdadeira. Quando uma droga é colocada num meio que contenha volumes iguais de óleo e água, parte de suas moléculas se dissolverá no óleo e parte na água, o que ocorrerá em função da afinidade que ela tem para cada um destes solventes. Assim, dividindo-se sua concentração no óleo pela sua concentração na água, obtem-se seu coeficiente de partição óleo/água. Portanto, um coeficiente de partição óleo/água igual a 100 indicaria que a droga é 100 vezes mais solúvel no óleo que na água. Por outro lado, um coeficiente de partição óleo/água igual a 0,01 indicaria uma solubilidade em água 100 vezes maior que em óleo. 
Num meio em que o pH é 8, a proporção da moléculas ionizadas de uma base de pKa igual a 7 será 10 vezes maior que a de moléculas não-ionizadas.
Falsa. O pKa de uma droga indica o pH do meio em que metade das moléculas de um eletrólito está na forma ionizada (I) e a outra metade na forma não-ionizada (N), o que é verdade tanto para um ácido como para uma base. Como o pH corresponde a um logaritmo decimal, a variação de 1 unidade alteraria em 10 vezes essas proporções. Assim, uma variação do pH de 7 para 8 aumentaria em 10 vezes a concentração da forma ionizada de um ácido, mas reduziria em 10 vezes a concentração da forma ionizada de uma base.
Em função da facilidade com que são absorvidas pelas mucosas digestivas, as drogas de natureza peptídica são administradas preferencialmente pela via oral.
Falsa. Drogas de natureza peptídica não são absorvidas em quantidades significativas, quando usadas por via oral, o que se deve à existência de várias enzimas digestivas capazes de romper ligações peptídicas dessas drogas, o que acarretaria a destruição das mesmas. 
Pelo fato de possibilitar a expulsão de drogas potencialmente nocivas através do vômito, a via oral é adequada para administração de drogas de baixa relação terapêutica.
Falsa. Drogas de baixa relação terapêutica tem pequena margem de segurança, devendo ser empregadas apenas em casos de absoluta necessidade, utilizando uma via que assegure o mínimo possível de variação no aproveitamento da dose administrada. Como a absorção de uma droga pela via oral pode ser muito variável, existe o risco de não ser obtido o efeito terapêutico necessário ou da ocorrência de efeitos adversos de elevada gravidade. A via venosa é uma das opções usadas no emprego dessas drogas, ressalvando-se os cuidados a serem tomados para prevenir a ocorrência de efeitos tóxicos. Cabe ainda comentar que a possibilidade de expulsão da droga pelo vômito, embora existente, não atenderia aos objetivos do tratamento. 
A absorção de drogas por uma determinada via pode ser retardada pelo resfriamento do local onde a mesma foi aplicada, o que se deve à menor irrigação sanguínea que provoca. 
Verdadeira. O resfriamento do local acarretaria uma vasoconstrição, o que reduziria a absorção, uma vez que ela é dependente da irrigação sanguínea.
Graças à presença de eficientes sistemas-tampão de pH no sangue, a via venosa pode ser usada para a administração de soluções de significativo nível de alcalinidade ou acidez.
Verdadeira. O sangue possui os tampões bicarbonato e fosfato, além da hemoglobina e outras proteínas, os quais amortecem as variações de pH que poderiam ocorrer como resultado da aplicação de soluções de caráter ácido ou alcalino, que seriam potencialmente lesivas, se usadas por outras vias.
Por tratar-se de uma movimentação através de duas fases aquosas, a absorção pela via intramuscular ocorre mais facilmente com as drogas de maior hidrossolubilidade.
Verdadeira. A grande maioria das drogas tem dimensões moleculares compatíveis com sua livre movimentação através dos capilares sanguíneos. Assim sendo, sua absorção por esta via dependerá da passagem de uma fase aquosa (fluido intersticial) para outra fase aquosa (plasma sanguíneo) o que será mais fácil quanto maior for a hidrossolubilidade das mesmas. 
A diluição nos grandes volumes do conteúdo ruminorreticular e a inativação pela microbiota nele presente podem explicar a baixa biodisponibilidade das drogas usadas por via oral em ruminantes.
Verdadeira. A diluição que as drogas sofrem nos pré-estômagos dos ruminantes acarreta uma grande redução da concentração em que elas entram em contato com as mucosas do local que, na realidade, não são diferenciadas para uma fácil absorção de drogas. Ainda mais, elas ficam expostas à ação de uma grande variedade de microrganismos potencialmente capazes de inativá-las.
A biodisponibilidade de uma droga, quando usada por usada por uma certa via, pode ser avaliada com base nas áreas sob as curvas de concentração plasmática x tempo, referentes à sua aplicação por essa via e pela via venosa.
Verdadeira. A biodisponibilidade de uma droga indica a fração da dose que é efetivamente aproveitada pelo organismo, o que depende da via pela qual ela é administrada. Assim, uma droga aplicada por uma via extravascular não será aproveitada em sua totalidade, uma vez que começará a ser distribuída, biotransformada ou excretada antes de ser completada sua absorção. Portanto, uma biodisponibilidade de 100% somente ocorrerá com drogas introduzidas diretamente na circulação, de forma instantânea. Por este motivo, a avaliação da biodisponibilidade de uma droga aplicada por uma certa via será feita por comparação com a mesma dose, quando aplicada por via venosa “in bolus’. Por serem capazes de exprimir a influência de vários fenômenos farmacocinéticos, através de um único valor numérico, as áreas sob as curvas de concentração plasmática × tempo são empregadas nesta comparação. 
As drogas administradas pela via venosa apresentam 100% de biodisponibilidade,independentemente da velocidade com que são administradas.
Falsa. A via venosa assegura 100% de biodisponibilidade somente quando a aplicação é feita de forma praticamente instantânea, o que é usualmente designado como aplicação “in bolus”. No caso de uma infusão venosa lenta, uma parte da droga poderá ter sido destruída ou inativada antes que a dose total tenha sido administrada, o que resultará em menor aproveitamento da dose empregada. 
Drogas absorvidas pelo estômago e intestino são levadas pelo sistema porta ao fígado, onde algumas de suas moléculas podem ser inativadas por enzimas nele presentes, antes de atingirem a circulação geral.
Verdadeira. As drogas absorvidas no estômago, no intestino delgado e na maior parte do intestino grosso caem na circulação porta hepática, que as leva ao fígado, onde parte de suas moléculas pode ser biotransformada e inativada, antes de alcançar o coração, que as bombearia para os diferentes órgãos e tecidos. Este fenômeno é denominado “metabolismo de 1ª passagem”, sendo responsável pela redução da biodisponibilidade de muitas drogas administradas pela via oral. 
Por serem rapidamente levadas ao coração, através das veias cavas craniais, as drogas absorvidas pela via sublingual podem ser usadas em situações de emergência na espécie humana.
Verdadeira. Em função da elevada vascularização sanguínea, a mucosa sublingual absorve com grande velocidade moléculas de drogas de elevada lipossolubilidade, razão pela qual é usada em situações de emergência, para a administração de drogas anti-hipertensivas ou de vasodilatadores coronarianos. Face à dificuldade de contenção dos animais, esta via não tem aplicabilidade significativa em medicina veterinária.
Pode-se dizer que duas formulações farmacêuticas são bioequivalentes, desde que contenham a mesma droga, na mesma dose, e se destinem à administração pela mesma via, na mesma espécie animal.
Falsa. Os testes de bioequivalência são feitos com formulações que tem todas as características definidas na afirmativa, que são consideradas bioequivalentes desde que não existam diferenças significativas entre as suas curvas de concentração plasmática × tempo, com relação a três aspectos: a concentração máxima obtida (cmax), o tempo em que essa concentração é alcançada (tmax) e área sob a curva (ASC). Vale lembrar que essas curvas são construídas a partir de valores médios resultantes do uso dessas formulações, em diferentes momentos, nos mesmos grupos de indivíduos. 
Em função da facilidade com que são absorvidas pela mucosa digestiva, as drogas de natureza peptídica são administradas preferencialmente pela via oral.
Esta afirmativa é uma repetição, por equívoco, da afirmativa 07.
As “preparações de depósito”, de uso intramuscular ou subcutâneo, são formulações de baixa hidrossolubilidade, que visam a produção de efeitos de baixa intensidade e longa duração. 
Verdadeira, Em razão da hidrossolubilidade muito baixa dessas formulações, as drogas nelas contidas são absorvidas lentamente por essas vias, o que possibilita a obtenção de concentrações terapeuticamente úteis, durante longos períodos, aumentando o intervalo de tempo entre a repetição de doses. 
Havendo necessidade de obtenção de efeitos imediatos, as preparações de deposito de uso subcutâneo ou intramuscular podem ser administradas por via endovenosa.
Falsa. Essas preparações não se prestam à administração intravenosa, devido ao fato de serem praticamente insolúveis em água, podendo precipitar-se na corrente circulatória, causando obstrução em vasos de pequeno calibre. 
Por apresentar uma irrigação sanguínea relativamente pobre, a via subcutânea proporciona uma absorção mais lenta que a via intramuscular.
Verdadeira, uma vez que a velocidade de absorção depende fundamentalmente da irrigação sanguínea do local onde ocorre a absorção da droga, sendo mais pobre na via subcutânea.
Como regra geral, a afinidade das drogas pelas proteínas plasmáticas é inversamente proporcional à sua hidrossolubilidade. 
Falsa. Esta relação é inexistente. 
Os efeitos de uma droga que se liga em alta proporção às proteínas plasmáticas podem ser aumentados por outra droga que tenha afinidade para os mesmos sítios de ligação dessas proteínas.
Verdadeira. Uma droga que se encontra ligada a uma proteína plasmática pode ser deslocada por outra droga que tenha afinidade para o mesmo sítio de ligação. Isto aumentaria a concentração de moléculas livres da droga deslocada, o que a tornaria capaz de exercer efeitos mais intensos. 
Por serem capazes de difundir-se livremente através dos capilares sanguíneos, as proteínas plasmáticas possibilitam a filtração glomerular das drogas que se encontram ligadas a elas.
Falsa. Em função de sua elevada dimensão molecular, as proteínas plasmáticas não passam em quantidades significativas através dos capilares sanguíneos, o que seria incompatível com a filtração glomerular das drogas que se encontram ligadas a elas. 
Como regra geral, as drogas são distribuídas seletivamente para os tecidos e órgãos que são alvos de suas ações, estando praticamente ausentes nos demais.
Falsa. A distribuição das drogas para os diferentes locais do organismo depende fundamentalmente da irrigação sanguínea dos mesmos, não havendo seletividade nessa distribuição.
Por possuírem junções celulares intimamente unidas e serem revestidos por células astrocitárias, os capilares cerebrais não permitem a difusão de drogas de baixa lipossolubilidade.
Verdadeira. Em função das características mencionadas, os capilares cerebrais podem funcionar como uma barreira farmacológica (barreira hematoencefálica), permitindo a difusão passiva apenas de drogas de elevado nível de lipossolubilidade. 
As glicoproteínas P, presentes nos capilares cerebrais, são carreadores de efluxo, responsáveis pelo transporte ativo de drogas, do sangue para o sistema nervoso central.
Falsa. Por serem carreadores de efluxo, as glicoproteínas P transportam ativamente as drogas, que conseguiram atravessar a barreira hematoencefálica, fazendo-as retornar ao sangue circulante. 
Por serem capazes de movimentar-se livremente através dos compartimentos aquosos do organismo, as drogas de alta polaridade apresentam elevados valores de Vd.
Falsa. Por serem incapazes de difundir-se através de membranas celulares, as drogas de alta polaridade não conseguiriam atingir concentrações significativas no compartimento intracelular. Portanto, seu valor de Vd deveria corresponder ao volume de líquido extracelular.
Em função de sua deposição no tecido adiposo, as drogas de alto nível de lipossolubilidade podem apresentar valores de Vd maiores que o volume da água corporal total. 
Verdadeira. As drogas de alta lipossolubilidade difundem-se facilmente através das membranas celulares, podendo atingir altas concentrações no compartimento intracelular, o que poderia explicar um valor de Vd equivalente ao volume da água total do organismo. Ainda mais, sua elevada lipossolubilidade permitiria sua deposição no tecido adiposo, o que justificaria um valor de Vd ainda maior.
Pelo fato de ser desprovida de barreira hematoencefálica, a zona quimiorreceptora do gatilho pode ser alvo da ação de drogas capazes de provocar o vômito, que estejam presentes no sangue.
Verdadeira. A zona quimiorreceptora do gatilho possui uma grande variedade de receptores de drogas capazes de gerar impulsos nervosos em fibras conectadas diretamente ao centro do vômito. O fato dessa zona ser desprovida de barreira hematoencefálica, possibilitaria o fácil acesso de drogas presentes no sangue a esses receptores.
A curta duração dos efeitos que uma droga produz sobre um órgão altamente vascularizado pode resultar da sua redistribuição para órgãos ou tecidos de menor irrigação sanguínea.
Verdadeira. Um órgão altamente vascularizado é rapidamente atingido por altas concentrações de uma droga introduzida no sangue, podendo ser alvo de efeitos imediatos. Contudo,à medida que essa droga vai sendo distribuída para órgãos menos irrigados, a sua concentração plasmática vai diminuindo, o que resulta no progressivo retorno da droga, do órgão-alvo para o sangue, com a consequente diminuição da intensidade e da duração dos seus efeitos.
 
Pelo fato das drogas que atuam sobre o sistema nervoso central serem presumivelmente capazes de atravessar a barreira hematoencefálica, deve-se evitar o seu emprego em fêmeas grávidas. 
Verdadeira. Como regra geral, a barreira placentária é menos restritiva à passagem da maioria das drogas que a barreira hematoencefálica. Assim sendo, é válido presumir que uma droga capaz de atravessar esta barreira, em concentrações capazes de produzir efeitos sobre o sistema nervoso central da fêmea grávida, deverá ser também capaz de produzir efeitos sobre o feto em gestação. 
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