Glicogênio (síntese e degradação)

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Glicogênio
O glicogênio é a forma de armazenamento de glicose em animais. Este polímero de glicose é armazenado principalmente no fígado e no tecido muscular. O glicogênio hepático é degradado e lançado no sangue quando os níveis de glicose diminuem. Já o glicogênio muscular é utilizado pelo próprio músculo em atividade intensa, como fonte de energia. 
Síntese de Glicogênio
(glicogênese*)
* Não confundir com gliconeogênese!!
 
 
 
 
Ocorre no estado alimentado, estimulada por insulina. A síntese consiste na repetida adição de unidades de glicose na extremidade não-redutora de um fragmento de glicogênio. A glicose incorporada deve estar na forma ativada, ligada a um nucleotídeo de uracila (UDP-glicose). 
Glicose + ATP Glicose 6-fosfato + ADP+ H+
Glicose 6-fosfato Glicose 1-fosfato 
Glicose 1-fosfato + UTP UDP- Glicose + Pi
UDP- Glicose + (Glicogênio)n resíduos de glicose (Glicogênio)n+1 resíduos de glicose + UDP
A enzima que incorpora UDP glicose à extremidade não-redutora de um fragmento de glicogênio é a glicogênio sintase. Com ligações do tipo a1,4. 
A enzima que promove ramificações na cadeia do glicogênio é a enzima ramificadora, que transfere uma pequena cadeia de 6 ou 7 resíduos de glicose da extremidade para a parte mais interna da molécula, criando uma ligação a1,6. 
 
Glicogênio: forma polimérica da glicose
Glicose + ATP Glicose 6-fosfato + ADP + H+ 
Glicose 6-fosfato Glicose 1-fosfato
Glicose 1-fosfato + UTP UDP-G + PPi
hexoquinase
fosfoglicomutase
UDP-glicose pirofosforilase
Necessidade de uma reserva energética de fácil mobilização
Síntese de Glicogênio: glicogênese
UDP-G + (Glicogênio)n resíduos de glicose (Glicogênio)n+1 resíduos de glicose + UDP
glicogênio sintase
α-1,4
UDP + ATP UTP + ADP
PPi + H2O 2 Pi + H+
Nucleosídeo difosfato quinase
pirofosfatase
Ramificação: transferência de uma pequena cadeia de 6 ou 7 resíduos de glicose.
Síntese do glicogênio
Degradação do Glicogênio: glicogenólise
Fosforólise α-1,4
Grupo prostético: piridoxal fosfato (derivado da vit B6)
Enzima desramificadora: 2 tipos de atividades
hidrólise
glucagon
epinefrina
insulina
ATP cAMP + Pi 
Ca+2
diacilglicerol
AMP
glicose 
ATP 







G6P

Regulação recíproca da glicogênio sintase e da glicose fosforilase
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Hormônios:
Insulina: sinaliza estado alimentado. Produzido nas Ilhotas de Langerhans: aglomerações de células especializadas (celulas beta). Fígado, músculos e tecido adiposo.
- Glucagon: Produzido pelas células alfa. Sinaliza o estado de jejum. Fígado.
Epinefrina: Modificação do aminoácido tirosina. Produzido pelo Sistema nervoso central e supra-renais. Liberado em momentos de estresse ou exercício.
Músculo
Fígado
 
Músculo
Fígado
 
 
 
Degradação de Glicogênio
(glicogenólise)
Consiste na remoção sucessiva de resíduos de glicose, à partir das extremidades não-redutoras por ação da enzima glicogênio fosforilase. A glicose é liberada da ligação a1,4 como glicose 1-fosfato. 
A enzima fosfoglicomutase converte Glicose 1-fosfato em Glicose 6-fosfato 
A enzima glicogênio fosforilase não é capaz de remover glicose nos pontos de ramificação (ligação a1,6). A degradação pode continuar com a ação de outra enzima, enzima desramificadora, que possui duas atividades distintas: glicosil transferase, transferindo 3 ou 4 resíduos de glicose para outra extremidade do resíduo de glicogênio (a1,4) e atividade a1,6 glicosidase, desfazendo a ramificação com a remoção do resíduo de glicose.
Glicogênio e sua regulação
Intervalo de 5 minutos
Glicogênese
A síntese de glicogênio acontece após às refeições, quando há uma taxa aumentada de glicose sanguinea
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Ao contrário da quebra do glicogênio, a síntese acontece após às refeições, quando há uma taxa aumentada de glicose sanguinea
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Degradação do glicogênio: glicogenólise
 Enzima desramificadora
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Essa reação da Glicogênio Fosforilase acontece em cadeia. Ela vai “caminhando” pela cadeia de glicogênio, quebrando as ligações e gerando glicose 1 fosfato.
Logo, como disse anteriormente, esta reação só acontece nas ligações α-1,4. Então, como a ligação α-1,6 da ramificação é quebrada?
Para isto existe uma enzima chamada enzima desramificadora, que possui duas funções catalíticas, a função de transferase e a função de α-1,6 glicosidase.
A glicogênio fosforilase só é capaz de quebrar as ligações α-1,4 da cadeia de glicogênio até 4 glicosils antes da ligação α-1,6.
Para isto entra em ação a tranferase que transfere os 3 resídos glicosils anteriores ao glicosil que forma a ligação α-1,6 para a cadeia principal do glicogênio.
Para quebrar a ligação α-1,6 a (α-1,6) glicosidase realiza uma hidrólise, quebrando a ligação α-1,6 gerando glicose.
A cadeia de glicogênio está linear, sem nenhum impedimento para a ação catalítica da glicogênio fosforilase. 
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Glicogenólise
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No músculo a degradação do glicogênio gera glicose-1-fosfato, esta é transformada em glicose-6-fosfato e levada a via glicolítica. No fígado a degradação do glicogênio também gera glicose-1-fosfato, esta também é transformada em glicose-6-fosfato , porém esta é defosforilada pela glicose-6-fosfatase, gerando glicose que é levada até a corrente sanguinea para manter a homeostase deste nutriente no corpo. FIGURE 15-28 Hydrolysis of glucose 6-phosphate by glucose 6-phosphatase of the ER. The catalytic site of glucose 6-phosphatase faces the lumen of the ER. A glucose 6-phosphate (G6P) transporter (T1) carries the substrate from the cytosol to the lumen, and the products glucose and Pi pass to the cytosol on specific transporters (T2 and T3). Glucose leaves the cell via the GLUT2 transporter in the plasma membrane.
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Intervalo de 10 minutos
Glicogênio – regulação
Hormônios:
Insulina: sinaliza estado alimentado. Produzido nas Ilhotas de Langerhans: aglomerações de células especializadas (celulas beta). Fígado, músculos e tecido adiposo
Glucagon: Produzido pelas células alfa. Sinaliza o estado de jejum. Fígado.
Epinefrina: Modificação do aminoácido tirosina. Produzido pelo Sistema nervoso central e supra-renais. Liberado em momentos de estresse ou exercício.
AMP resultante da quebra de ATP quando a musculatura está sob contração vigorosa ativa alostericamente a glicogênio fosforilase
fosfoproteína fosfatase 1
proteína cinase A (PKA) 
Proteína cinase dependente de cAMP
Glicogenólise
Adequado níveis de ATP = ATP bloqueia 
local alostérico no qual AMP liga inativando 
fosforilase ( glicogênio fosforilase). 
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FIGURE 15-35 Cascade mechanism of epinephrine and glucagon action. By binding to specific surface receptors, either epinephrine acting on a myocyte (left) or glucagon acting on a hepatocyte (right) activates a GTP-binding protein Gsα (see Figure 12-4). Active Gsα triggers a rise in [cAMP], activating PKA. This sets off a cascade of phosphorylations; PKA activates phosphorylase b kinase, which then activates glycogen phosphorylase. Such cascades effect a large amplification of the initial signal; the figures in pink boxes are probably low estimates of the actual increase in number of molecules at each stage of the cascade. The resulting breakdown of glycogen provides glucose, which in the myocyte can supply ATP (via glycolysis) for muscle contraction and in the hepatocyte is released into the blood to counter the low blood glucose.
Glicogenólise
No fígado a glicogênio fosoforilase atua como sensor de glicose. 
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Miócito não possui receptores para glucagon
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FIGURE 15-42 Difference in the regulation of carbohydrate metabolism in liver and muscle. In liver, either glucagon
(indicating low blood glucose) or epinephrine (signaling the need to fight or flee) has the effect of maximizing the output of glucose into the bloodstream. In muscle, epinephrine increases glycogen breakdown and glycolysis, which together provide fuel to produce the ATP needed for muscle contraction
caseina cinase II
glicogênio sintase cinase 3
G6P
Sintese do glicogêno: Glicogênio Sintase
Epinefrina e glucagon promove dissociação
de PP1 da partícula de glicogênio. 
fosfoproteína fosfatase 1
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FIGURE 15-37 Effects of GSK3 on glycogen synthase activity. Glycogen synthase a, the active form, has three Ser residues near its carboxyl terminus, which are phosphorylated by glycogen synthase kinase 3 (GSK3). This converts glycogen synthase to the inactive (b) form. GSK3 action requires prior phosphorylation (priming) by casein kinase (CKII). Insulin triggers activation of glycogen synthase b by blocking the activity of GSK3 (see the pathway for this action in Figure 12-16) and activating a phosphoprotein phosphatase (PP1 in muscle, another phosphatase in liver). In muscle, epinephrine activates PKA, which phosphorylates the glycogen-targeting protein GM (see Figure 15-40) on a site that causes dissociation of PP1 from glycogen. Glucose 6-phosphate favors dephosphorylation of glycogen synthase by binding to it and promoting a conformation that is a good substrate for PP1. Glucose also promotes dephosphorylation; the binding of glucose to glycogen phosphorylase a forces a conformational change that favors dephosphorylation to glycogen phosphorylase b, thus relieving its inhibition of PP1 (see Figure 15-39).
caseina cinase II
glicogênio sintase cinase 3
G6P
Estado bem alimentado:
Glicose se liga a glicogênio sintase => 
favorece defosforilação. 
G6P se liga a glicogênio sintase =>
alteração conformacional =>
melhor substrato para PP1 
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FIGURE 15-37 Effects of GSK3 on glycogen synthase activity. Glycogen synthase a, the active form, has three Ser residues near its carboxyl terminus, which are phosphorylated by glycogen synthase kinase 3 (GSK3). This converts glycogen synthase to the inactive (b) form. GSK3 action requires prior phosphorylation (priming) by casein kinase (CKII). Insulin triggers activation of glycogen synthase b by blocking the activity of GSK3 (see the pathway for this action in Figure 12-16) and activating a phosphoprotein phosphatase (PP1 in muscle, another phosphatase in liver). In muscle, epinephrine activates PKA, which phosphorylates the glycogen-targeting protein GM (see Figure 15-40) on a site that causes dissociation of PP1 from glycogen. Glucose 6-phosphate favors dephosphorylation of glycogen synthase by binding to it and promoting a conformation that is a good substrate for PP1. Glucose also promotes dephosphorylation; the binding of glucose to glycogen phosphorylase a forces a conformational change that favors dephosphorylation to glycogen phosphorylase b, thus relieving its inhibition of PP1 (see Figure 15-39).
Estado bem alimentado:
caseina cinase II
glicogênio sintase cinase 3
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FIGURE 15-39 The path from insulin to GSK3 and glycogen synthase. Insulin binding to its receptor activates a tyrosine protein kinase in the receptor, which phosphorylates insulin receptor substrate-1 (IRS-1). The phosphotyrosine in this protein is then bound by phosphatidylinositol 3-kinase (PI-3K), which converts phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2) in the membrane to phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate (PIP3). A protein kinase (PDK-1) that is activated when bound to PIP3 activates a second protein kinase (PKB), which phosphorylates glycogen synthase kinase 3 (GSK3) in its pseudosubstrate region, inactivating it by the mechanisms shown in Figure 15-38b. The inactivation of GSK3 allows phosphoprotein phosphatase 1 (PP1) to dephosphorylate and thus activate glycogen synthase. In this way, insulin stimulates glycogen synthesis. (See Figure 12-16 for more details on insulin action.)
GLUT 4 
Miócitos ajudam a remover glicose do sangue = aumento da entrada de glicose, síntese de glicogênio e glicólise
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FIGURE 15-10 Control of glycogen synthesis from blood glucose in muscle. Insulin affects three of the five steps in this pathway, but it is the effects on transport and hexokinase activity, not the change in glycogen synthase activity, that increase the flux toward glycogen.
Regulação do metabolismo de carboidrato no fígado 
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FIGURE 15-41 Regulation of carbohydrate metabolism in the liver. Arrows indicate causal relationships between the changes they connect. For example, an arrow from ↓A to ↑B means that a decrease in A causes an increase in B. Pink arrows connect events that result from high blood glucose; blue arrows connect events that result from low blood glucose.
Ciclo de Cori
José é um enfermeiro muito trabalhador. De tanto trabalhar sequer teve tempo de almoçar, de forma que saiu do trabalho hoje as 15 horas sem ter feito nenhuma refeição desde o café da manhã.
 Pergunta-se:
a) Apesar do longo período de jejum, nível de glicose no sangue de José não se alterou. Que hormônio foi importante para manter sua glicemia constante? 
b) Quais são as consequências da sinalização desse hormônio no fígado em relação ao metabolismo da glicose (glicólise/glicogênese)? 
c) Este hormônio induz a biossíntese ou degradação do glicogênio hepático? Explique a cascata de sinalização que leva a tal evento. 
2) Como se não bastasse sua intensa lida diária, no dia seguinte José foi surpreendido por um assaltante no caminho de casa, porém conseguiu escapar do assalto pois usou todas as suas forças correndo desesperadamente. 
a- Os estoques de glicogênio da musculatura esquelética das pernas de José foram bastante usados nesse episódio. Descreva a via catabólica de degradação do glicogênio.
b- Qual hormônio sinalizou a quebra de glicogênio no tecido muscular?
c- Que via catabólica foi usada na degradação da glicose muscular? Para onde seu produto é transportado e em que este produto é regenerado?