Anemia Megaloblástica- Resumo

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Compreender o metabolismo do ácido fólico e da cobalamina.
ÁCIDO FÓLICO (FOLATO)
Necessidades diárias: 50-200 ug. Gravidez, lactação e hemólise: 200-80ug
Função biológica:
Metilação dos aceptores que darão origem às bases nitrogenadas. Tetrahidrofolato é quem fornece o grupamento metil, originando o Diidrofolato, que por ação da diidrofolato redutase, formará outro tetrahidrofolato reiniciando o ciclo. Sem a metilação adequada do DNA, os precursores hematopoiéticos não amadurecerão direito. 
Absorção, excreção e estoque:
O ácido fólico é obtido através da ingestão de vegetais verdes, fígado, aveia e algumas frutas, sob a forma de poliglutamato. No duodeno e no jejuno proximal, por ação das carboxipeptidases, o poliglutamato é convertido a mono e diglutamato entrando para dentro das células. Logo após ser absorvido o monoglutamato de une a proteínas e o folato circula através da forma metiltetraidrofolato. Dentro das células a metionina sintate, uma enzima dependente de vitamina B12, tira o grupamento metil e o folato para a circular na forma de poliglutamato tetraidrofolato (forma ativa da vitamina). A reserva do folato é principalmente no fígado (50% do folato corpóreo) e geralmente dura pouco, devido à natureza hidrossolúvel da vitamina. Sua excreção é urinária e parte por via biliar, no entanto a secreção biliar é reabsorvida no jejuno, dando origem o ciclo entero-hepático do folato. 
Balanço negativo:
A deficiência do folato pode ocorrer pela ingestão inadequada, pela absorção inadequada ou pelo aumento do consumo da vitamina. A absorção inadequada ocorre por alterações na mucosa do intestino, por doenças disabsortivas intestinais como a doença celíaca ou pela utilização de medicamentos, como a sulfassalazina e alguns anticonvulsivantes. A hemodiálise também aumenta as perdas de folato através da membrana do dialisador. Os sinais e sintomas da falta de folato costumam aparecer apenas depois dos 4-5 meses do início das perdas.
VITAMINA B12 (COBALAMINA)
Necessidades diárias mínimas (correspondentes às perdas): 2,5ug (2,5 unidades).
Quantidade corpórea total: 2-4mg 
Função biológica:
Cofator da enzima metionina sintetase, que participa da transformação do metiltetrahidrofolato a tetraidrofolato (forma ativa do folato) e da formação de metionina pela adição do grupamento metil retirado do MTHF a uma molécula de homocisteína. Reduções dos níveis de cobalamina, reduzirão os níveis do folato ativo, com consequências na metilação do DNA, e aumentarão os níveis plasmáticos de homocisteína, o que é lesivo ao endotélio e aumenta risco de aterosclerose.
Cofator da transformação de metilmalonil CoA em succinil CoA. O metilmalonil CoA aumentado promove a formação de ácidos graxos não fisiológicos, que se ligarão aos lipídios dos neurônios, além de ter concentrações séricas e urinárias maiores, que terão finalidade diagnóstica.
O prejuízo na formação da metionina acarretará na menor produção de fosfolipídeos que contêm colina, substâncias que participam da mielinização do SN.
Absorção, excreção e estoque:
A vitamina B12 não é produzida dentro do nosso corpo, de modo que a única fonte de obtenção dessa vitamina é através de alimentos de origem animal e, consequentemente, a principal etiologia da deficiência dessa vitamina ocorre pela má absorção dela. Pessoas vegetarianas/ veganas tendem a desenvolver deficiência dessa vitamina se não houver suplementação adequada. A Cobalamina tem como principal sítio de estoque o fígado (50% vit. B12 corpórea) e esse estoque demora para ser consumido, dessa forma, os sinais e sintomas da deficiência levariam de 10 a 15 anos para começarem a aparecer quando houver ingestão inadequada. Já em situações na qual a absorção da vitamina B12 está prejudicada, tais sintomas levariam de 3-6 anos para terem início. Após ser ingerida, unida a proteínas alimentares é separada por ação da pepsina e do suco gástrico, então se liga no estômago ao Ligante R, glicoproteína secretada na saliva e no suco gástrico, até chegar ao duodeno, onde por ação de proteases pancreáticas, a cobalamina se desprende do ligante R e se liga ao Fator Intrínseco (produzido por células parietais do corpo e do fundo gástrico), que a guia até o íleo distal e permite a absorção de 99% de toda a cobalamina ingerida (o outro 1% é absorvido sem FI). Nas células da mucosa ileal, a cobalamina é ligada à transcobalamina II que a carregará no plasma, no entanto devido à sua meia vida curta, a transcobalamina II acaba sendo substituída pelas transcobalamina I (tem muito) e III.
Definição das anemias megaloblásticas com a fisiopatologia.
Anemia megaloblástica: distúrbio carencial caracterizado pela formação de células grandes, devido a uma deficiência na formação do DNA, o que provocará maturação do núcleo e do citoplasma em tempos diferentes. A célula aumentará seu citoplasma esperando uma divisão celular que não ocorre, enquanto seu núcleo amadurece mais lentamente. Precursores mieloides e células da mucosa do TGI são as mais afetadas pois possuem renovação rápida. 
Provoca anemia macrocítica, mas não é a única doença que aumenta o VCM das hemácias.
Megaloblastose= núcleo do eritroblasto com alteração morfológica – só é visualizado na MO
Eritropoiese ineficaz= destruição dos megaloblastos (eritroblastos com núcleo disforme) por macrófagos medulares.
Etiologia: deficiência de ácido fólico ou de vit. B12. Uso de antagonistas de purinas/ pirimidinas, metotrexato e alguns anticonvulsivantes (alteram metabolismo do folato) – pacientes com neoplasias malignas, doenças autoimunes e epilepsia.
 O alcoolismo predispõe à deficiência de folato pois o alto valor calórico do álcool diminui a fome do paciente e o álcool dificulta a recirculação do folato pelo ciclo enterro-hepático
 Repor ácido fólico 3 meses antes da concepção até a 12ª semana, uma vez que o tubo neural se forma entre o 25º e o 27º dia da gestação. 400ug/dia a 1mg/dia- mais que isso pode mascarar deficiência de vitamina b12. 
 Carência de folato: alcoolismo, má nutrição, gestação
 Carência de vitamina B12: anemia perniciosa
Reconhecer sinais e sintomas.
DEFICIÊNCIA DE VIT B12
 Manifestações neuropsiquiátricas (Pode ocorrer com o hemograma normal e somente com b12 sérica baixa, anemia megaloblástica associada, parestesia de extremidades -mais precoce- decorrente de polineuropatia, diminuição da sensibilidade profunda (propriocepção inconsistente de MMII, fraqueza e espasticidade nos MII, sinal de babinski +, hiper-reflexia patelar, síndrome piramidal nos mmii, déficits cognitivos, demência e psicoses), hematológicas (anemia- fraqueza, palpitações, fraqueza, cefaleia, irritabilidade; petéquias e púrpuras+ trombocitopenia) e nas mucosas gastrointestinais (diarreia, perda ponderal, glossite, quelite angular). 
Síndrome dos sistemas combinados/ mielinose funicular: síndrome piramidal+ acometimento da sensibilidade profunda
Anemia perniciosa: autoanticorpos que atacam as células do corpo e do fundo gástrico- células parietais= redução da produção de ácido, pepsina e FI -> hipocloridria. Rara antes dos 30 anos, acomete mais mulheres nórdicas de olhos azuis e cabelos brancos precoces. ADENCARCINOMA GÁSTRICO (anemia perniciosa é fator de risco). Presença de anticorpos anticélulas parietais em 90%, anti- fator intrínseco em 60%. Associada a outras afecções autoimunes (tireoidite de Hashimoto- hipotireoidismo, vitiligo, addison -insuf. adrenal idiopática etc)
DEFICIÊNCIA DE FOLATO:
Geralmente os pacientes estão mais desnutridos, achados do sist.. digestivo são mais exuberantes e não ocorrem manifestações neurológicas.
Diagnóstico.
Redução de hb, hemácia e ht, aumento do vcm (>110 provável. >120 quase não há outro diagnóstico), aumento rdw, pancitopenia, ldh aumentado e bilirrubina aumentada (por causa da eritropoiese ineficaz- provas de hemólise), reticulócitos normais, dosagens de ac. Metilmalônico e homocisteína(os dois aumentados= b12. Só homo= folato). VCM normal se tiver deficiência de b12/folato + def. de ferro ou anemia megalo + talassemia
Neutrófilo hipersegmentado no sangue periférico
MIELODISPLASIA PODE CAUSAR NEUTRÓFILOS HIPERSEGMENTADOS
Mielograma hipercelular, com uma diminuição mieloide/ eritroide, dosagem de cobalamina 200-900pg/ml- menos que 200 confirma e folato 2,5-20 ng/ml >4 exclui. Folato eritrocitário em anorexia 
Diagnósticos diferenciais.
Síndrome mielodisplásica, anemia megaloblástica, aplasia de medula, anemia hemolítica, anemia perniciosa
Tratamento.
1000ug/ dia IM de B12 na primeira semana
1000ug/ semana IM de B12 por 2 meses
1000ug/ mês IM de B12 
1-5mg/dia de ac. Fólico VO
Potássio sérico: reduz porque entra muito nos reticulócitos que aumentam rapidamente (pico reticulocitário em 5-7 dias após o início do tratamento)
CASO CLÍNICO:
Completar a história com hábitos alimentares, utilização de medicamentos, cirurgias prévias, menstruação, hábitos intestinais, gestação, consumo de álcool e tabagismo, se já teve anemia anteriormente.
Gastroplastias há 7 anos
Endoscopia- gastrite atrófica?
Esfregaço de sangue periférico, dosagem sérica de b12 e folato
Abaixo de 400 fazer prova terapêutica
Vegetarianos restritos não trata via parenteral, pode dar VO. 
Quando a deficiência de folato é isolada, devemos adm. B12 junto para não mascarar deficiência de B12 devido aos estoques hepáticos. 
Anemia grave, macrocítica, tireoidite de Hashimoto., síndrome mielodisplásica, anemia megaloblástica, aplasia de medula, anemia hemolítica, anemia perniciosa
Anemia aplástica: pancitopenia com reticulócitos muito menores. -> LDH e BI diferenciariam.