Necrose: Características e Tipos

Prévia do material em texto

UNIVERSIDADE COMUNITARIA DA REGIÃO DE CHAPECÓ – UNOCHAPECO 
CURSO DE MEDICINA VETERINÁRIA 
COMPONENTE CURRICULAR DE PATOLOGIA GERAL 
PROFESSOR: ANDERSON SEITZ 
ACADÊMICA: VANESSA NADAL 
4º PERÍODO 
NECROSE 
Chapecó – SC, Jul. de 2017.
INTRODUÇÃO 
A necrose pode ser caracterizada por ocorrer mudanças morfológicas que levam a morte do corpo como um todo ou de algumas células em um organismo ainda vivo. 
A célula necrótica apresenta-se inchada e suas organelas são danificadas, embora o núcleo não sofra alterações significativas. As lesões causadas impedem que o equilíbrio interno possa ser mantido, fazendo com que a água e alguns íons que normalmente são bombeados para fora da célula possam fluir livremente por dentro dela, fazendo com que essa inche e se rompa. Essa ruptura proporciona a liberação do conteúdo celular rico em proteases e outras substâncias tóxicas para as células vizinhas, fazendo com que células do sistema imune sejam atraídas, principalmente os macrófagos e neutrófilos. Esses fagocitam as células mortas e converge o tecido normal em necrótico, causando intensa reação inflamatória local. 
A necrose pode ser provocada por diversos tipos de agressões. Essas agressões podem ser físicas, quando se referem à temperatura ou radiação, químicas quando compreendem substâncias tóxicas e não tóxicas, e biológicas, quando dizem respeito a infecções virais, bacterianas ou parasitais. Visto macroscopicamente, o tecido necrótico tem aparência opaca, característica dos tecidos vivos é perdida, e a cor pode variar de acordo com o tipo de tecido afetado e a causa da necrose.
Um processo característico da necrose é a autólise, ou seja, a autodigestão das células do tecido morto por suas próprias enzimas, que ocorre minutos após a morte celular em que as enzimas hidrolíticas liberadas pelos lisossomos degradam rapidamente a matéria intracelular juntamente com organelas e outros sistemas presentes na membrana celular. Em alguns tecidos, em especial nos altamente diferenciados, como as células ganglionares do sistema nervoso, esse processo ocorre de forma mais rápida do que nos tecidos conjuntivos de sustentação. Um fato importante é que, na autólise, não há resposta inflamatória, como acontece com o tecido necrótico.
Necrose papilar (crista medular)
A necrose da papila renal, ou a sua contrapartida, a crista medular, é uma resposta da medula interna à isquemia. A necrose papilar ocorre como uma doença primaria em animais tratados com fármacos analgésicos anti-inflamatórios não esteroidais (AINES) e é análoga à nefropatia analgésica em seres humanos. A doença ocorre mais frequentemente em equinos tratados com fenilbutazona ou flunixina meglumina por períodos prolongados. Ela é de grande importância em cães e gatos por causa da ingestão acidental de, ou o tratamento com ibuprofeno, acido acetilsalicílico ou acetoaminofen em doses excessivas. As células intersticiais medulares são alvos primários das papilotoxinas. Essas células tem um papel fundamental na síntese de prostaglandinas, fatores anti-hipertensivos e glicosaminoglicano da matriz do interstício medular. A lesão das células intersticiais resulta na diminuição da síntese de prostaglandina, o que reduz o fluxo sanguíneo normal e causa isquemia, aumenta o transporte tubular e modifica a matriz intersticial; o efeito final é a alteração degenerativa nas células epiteliais tubulares da medula interna. A inibição da síntese de prostaglandinas, o acetoaminofen também causa uma lesão oxidativa diretamente ao epitélio tubular medular após ligação covalente as células, aumentando ainda mais a necrose das papilas renais. A necrose papilar secundaria resulta de: redução do fluxo sanguíneo na vasa recta, lesões glomerulares que restringem o fluxo sanguíneo, fibrose intersticial, pielite, calculo pélvico, obstrução do trato urinário inferior e refluxo vesicouretral.
Figuras 1 e 2: Necrose papilar. 
Necrose de coagulação 
A necrose de coagulação (necrose coagulativa) é caracterizada pela preservação do contorno básico das células necrosadas. O citoplasma é homogêneo e a eosinofilia ocorre em decorrência da coagulação das proteínas celulares. A lesão ou acidose celular subsequente desnatura não somente as proteínas estruturais, mas também as enzimas. Isso atrasa a proteólise da célula. Os núcleos apresentam-se com picnose, cariorrexia, cariólise ou estão ausentes. Essa forma de necrose pode acontecer em qualquer tecido, exceto no parênquima cerebral, embora ocorra inicialmente em neurônios individuais. É observada nos rins, fígado e músculos, e o tecido necrótico eventualmente pode sofrer lise em alguns dias e ser fagocitado. A presença de necrose de coagulação sugere lesão celular por hipóxia, como as em locais de perda de suprimento sanguíneo ou de casos de choque. As exotoxinas bacterianas e toxinas químicas também causam lesão. O infarto é a necrose que acontece em decorrência da isquemia. Por exemplo, um infarto que acontece no coração de uma pessoa como resultado de bloqueio de artérias coronárias devido à presença de placa aterosclerótica é uma área de necrose de coagulação decorrente da perda repentina de suprimento sanguíneo na região. 
Figura 3: necrose de coagulação em vários tecidos. 
Figura 4: necrose de coagulação no baço. 
Figura 5: necrose coagulação/histologia. 
Necrose de caseificação (caseosa)
A necrose de caseificação (necrose caseosa) implica a conversão das células mortas em uma massa granulosa grosseira friável semelhante ao queijo cottage. O foco necrótico é composto por um coagulo de debris nucleares e citoplasmáticos. Comparada a necrose de coagulação, a necrose caseosa é uma lesão antiga (crônica) normalmente associada a lipídios de origem bacteriana de difícil degradação. Qualquer tecido pode ser afetado, e muito dos debris necróticos são leucócitos mortos. Calcificação distrófica comumente ocorre mais tarde nas partes mais centrais da lesão. Uma causa clássica dessa lesão é a tuberculose. As bactérias relacionadas, como Corynebacterium, também causam esse tipo de lesão em ovinos. Acredita-se que a degradação tardia da parede da célula bacteriana atue no desenvolvimento de uma lesão causada por essas bactérias e resulte em um foco de necrose caseosa circundada por células inflamatórias granulomatosas e em uma capsula externa de tecido conjuntivo fibroso. Em aves e repteis, as áreas necróticas são lentas para liquefazer-se e geralmente passam pela necrose caseosa, provavelmente causa pelas quantidades insignificantes de mieloperoxidase em seus heterofilos, célula inflamatória equivalente do neutrófilo dos mamíferos. 
Figura 6: necrose caseosa na tuberculose.
Figura 7: necrose caseosa no pulmão com tuberculose. 
Necrose liquefativa 
A necrose liquefativa é um tipo de necrose que acontece no SNC, embora os corpos celulares dos neurônios inicialmente apresentem necrose de coagulação, seguida de liquefação. A morte de células do SNC por hipóxia resulta na rápida dissolução enzimática do neurópilo (liquefação), provavelmente decorrente da grande quantidade de membranas celulares presente. Com a parede de astrócitos e devido a usual escassa quantidade de tecido conjuntivo fibroso no SNC, pouco permanece para sustentar o tecido ou preencher o espaço morto. O resultado é uma cavidade preenchida com debris lipídicos e liquido. Os debris dessas áreas císticas são retirados por macrófagos que se tornam células gitter. 
Nos outros tecidos, a infecção focal por bactérias piogenicas leva a liberação de enzimas a partir dos leucócitos acumulados. No inicio desse processo, a heterolise leva a uma coleção liquida focal de neutrófilos necróticos e debris teciduais (pus), e a lesão é denominada abscesso, que também é um tipo de necrose liquefativa. Caso o abscesso persista, a perda de liquido ou a condensação do pus permite que ele se torne mais caseoso. 
Figura 8: necrose liquefativa no córtex cerebral, com formação de cavidade.Figura 9: necrose liquefativa, apresenta área necrótica de consistência mole. 
Necrose gangrenosa 
Os três tipos de gangrena são: gangrena seca, gangrena úmida e gangrena gasosa. Foram incluídas por apresentarem como lesão inicial a necrose de coagulação. 
A gangrena úmida é definida como uma área de tecido necrótico (normalmente necrose de coagulação), que é degradada posteriormente pela ação liquefativa de bactéria saprófitas (definidas como organismos que vivem em matéria orgânica morta), as quais normalmente causam putrefação. A necrose de coagulação inicial pode ser decorrente de infarto de uma extremidade (compressão excessiva de um membro por bandagem ou torniquete, lesão penetrante de artéria responsável pela vascularização de perna atingida por projetil ou estilhaço de metralha) ou de um segmento intestinal, ou ainda, no caso do pulmão, pela ação direta de substancias irritante aspirada, como medicamentos ou ate mesmo liquido ruminal. As bactérias saprófitas contaminam o tecido morto a partir do ambiente local no caso de um membro; no caso do pulmão, através do ar inalado, e no infarto intestinal, através das fezes. Macroscopicamente, os tecidos tornam-se macios, úmidos e de coloração castanho-avermelhada e energrecida, e, caso as bactérias saprófitas produzam gás, como normalmente o fazem, pode ocorrer acumulo gasoso e odor pútrido devido à presença de sulfeto de hidrogênio, amônia e mercaptanas. Com o tempo, se a morte não ocorre pela toxemia, o tecido gangrenoso da perna e do úbere pode se separar do tecido normal pela inflamação e se desprender. 
A gangrena seca é de fato, a necrose de coagulação secundaria ao infarto, que é seguido pela mumificação. Ela acontece na parte mais distal de uma extremidade, cauda, orelhas úbere, e pode ser causada pela ingestão de toxinas (intoxicação por ergot e por festuca) ou pelo frio (lesão por congelamento). O ergot produz intensa vasoconstrição arteriolar periférica e danifica os capilares, levando a trombose e ao infarto. A intoxicação de bovinos por festuca (uma gramínea do gênero Poaceae) tem patogênese e lesões similares. A exposição a temperaturas muito frias também podem causar congelamento e ruptura de células pela formação de cristais de gelo intracelular e extracelular, e a lesão de vasos sanguíneos leva a isquemia e ao infarto caracterizado pela necrose de coagulação. Na gangrena seca, depois da necrose há depleção de agua nos tecidos, por exemplo, pela baixa umidade, e essa desidratação resulta em mumificação. 
A gangrena gasosa é também um exemplo de proliferação bacteriana que produz toxinas no tecido necrótico, mas nesse caso as bactérias são anaeróbicas, normalmente micro-organismos como Clostridium perfringens e Clostridium septicum. Essas bactérias são introduzidas através de ferimentos perfurantes em músculos ou tecidos subcutâneos. Dessa forma, o tecido necrótico proporciona um ambiente anaeróbico para crescimento dos clostrídios. Eles permanecem nessa situação ate que, por algum mecanismo, como traumatismos, ocorre a necrose e então a produção de condições anaeróbicas nas quais os esporos podem germinar e as bactérias proliferarem. Macroscopicamente, os tecidos afetados apresentam coloração avermelhada escura à enegrecida, com presença de bolhas de gás e exsudato liquido que pode conter sangue. 
Figura 10: necrose gangrenosa úmida.
Figura 11: necrose gangrenosa seca, nas extremidades. 
Figura 12: necrose gangrenosa gasosa, formação de gás por bactérias. 
Necrose de gordura (necrose gordurosa)
Os três tipos de necrose gordurosa – necrose gordurosa enzimática, necrose gordurosa traumática e necrose gordurosa abdominal dos bovinos – ocorrem da seguinte forma: 
A necrose gordurosa enzimática, também conhecida como necrose gordurosa pancreática, refere-se à destruição da gordura da cavidade abdominal e normalmente da gordura adjacente ao pâncreas devido à ação de lipases pancreáticas ativadas no liquido pancreático, que escaparam dos ductos do pâncreas. 
A necrose gordurosa traumática é vista quando o tecido adiposo é esmagado. Ocorre na gordura adjacente ao canal pélvico de novilhas, em decorrência de distocia, e no tecido subcutâneo lesionado, por exemplo, na gordura subcutânea e intramuscular sobre o esterno dos bovinos que ficam em decúbito. 
A necrose da gordura abdominal dos bovinos é caracterizada por grandes massas de necrose gordurosa no mesentério, omento e retroperitonealmente. A causa é desconhecida e pode não ser detectada ate a necropsia. Em casos extremos a gordura pode mesentérica pode circundar o intestino e causar estenose. 
Figura 13: necrose gordurosa.
Figura 14: tipos de necrose gordurosa.
Necrose asséptica do osso 
Nos animais domésticos, a necrose asséptica do osso foi associada a neoplasmas intramedulares e varias lesões não neoplásicas, que provavelmente resultam em fluxo venoso diminuído do osso e pressão aumentada na medula óssea. Embora o uso em longo prazo de esteroides em seres humanos tenha sido associado à necrose da cabeça femoral em adultos, os esteroides não parecem induzir osteonecrose nos animais domésticos. A aparência macroscópica do osso necrótico varia com a extensão da área afetada e sua resposta. Microscopicamente, a marca principal da necrose óssea é a necrose celular e a perda dos osteócitos de suas lacunas. 
A reação ao osso necrótico e a sua reparação requerem revascularização, que esta associada à infiltração de macrófagos e invasão pelo tecido fibroso que avança das margens da lesão. A medula óssea no final pode se regenerar inteiramente, ou uma cicatriz pode se formar e permanecer. A matriz necrótica permanece inteiramente mineralizada e pode mesmo “hipermineralizar” graças a calcificação dos osteócitos necróticos e de suas lacunas. A mineralização é possível somente se existir vascularização capaz de fornecer cálcio adicional para a região. 
Figura 15: necrose asséptica na cabeça do fêmur. 
Figura 16: necrose na cabeça do fêmur. 
Necrose epidérmica metabólica 
É um distúrbio raro relatado principalmente em cães mais velhos com metabolismo de nutrientes desorganizados associado à disfunção hepática, diabetes melito ou, menos comumente, a tumor secretor de glucagon geralmente no interior das ilhotas pancreáticas. Terapia de longo prazo com anticonvulsivante e a ingestão rara de micotoxinas também podem preceder o desenvolvimento da necrose epidérmica metabólica. A doença é rara em gatos e tem sido associada em alguns casos ao carcinoma de pâncreas ou hepatopatia, mas outras condições também podem estar presentes, incluindo amiloidose do timo e linfoma intestinal. A patogenia não esta completamente entendida e pode variar de acordo com o defeito subjacente. Quando o glucagon esta elevado, acredita-se que a persistente glicogênese resulte em balanço negativo de nitrogênio com degradação de proteína, inclusive proteínas da epiderme. Entretanto, quando o glucagon não esta elevado, como ocorre em seres humanos com alguns tipos de doença hepática ou má absorção, e em cães com diabetes e hepatopatia vacuolar multinodular, acredita-se que a deficiência de certos ácidos graxos essenciais, zinco e aminoácidos exerça um papel. Em cães, as lesões clinicas de descamação, crostas aderentes espessas eritema, alopecia, erosões e ulceras desenvolvem-se na junção mucocutânea, genitália, orelhas, pele submetida a traumas e tórax ventral. 
Figura 17: necrose epidérmica metabólica no cão. 
Figura 18: necrose metabólica epidérmica, caracterizada por lesão. 
Figura 19: cadela com intensa emaciação secundaria a glucagonoma. 
Necrose fibrinoide 
A necrose fibrinoide das artérias esta associada a lesão endotelial e é caracterizada pela entrada e o acumulo de proteinas séricas, seguidas pela polimerização da fibrina, na parede vascular. Esses materiais formam um colar intensamente eosinofilico, que esconde detalhes das células. Essa lesão é frequente em diversas doenças agudas degenerativas e inflamatórias das pequenas artérias e arteríolas. A necrose fibrinoideé observada frequentemente em cães com uremia e naqueles com hipertensão, embora a hipertensão seja um achado incomum nos animais. 
Figura 20: Fig.2. Necrose fibrinoide na parede da arteríola da submucosa no estômago de um cão com uremia. Fig.4. Deposição de material basofílico granular nos septos interalveolares (mineralização) no pulmão de um cão com uremia. Alguns alvéolos estão repletos de material eosinofílico amorfo (edema). Fig.6. Infiltrado inflamatório composto por grande quantidade de neutrófilos com deposição de fibrina e material basofílico granular (mineralização) no endocárdio atrial de um cão com uremia.  
Necrose da gordura 
Existem quatro categorias principais de necrose da gordura, são elas: nutricional, pancreática, trauma e idiopática.
Necrose da gordura por causa nutricional, ou doença da gordura amarela, resulta na peroxidaçao de lipídios, incluindo aqueles nas membranas celulares. É mais comum em felinos. Os radiais livres produzidos levam a resposta inflamatória. Geralmente, a causa iniciante é uma dieta muito rica em lipídios e pobre em vitamina E ou outros tocoferóis. 
A necrose pancreática ou enzimática da gordura é iniciada pela liberação de enzimas pancreáticas associadas à necrose pancreática (pancreatite). A lipase converte os triglicerídeos em ácidos graxos e glicerol. Os ácidos graxos se combinam com os íons de cálcio, magnésio e sódio, formando sabões resultando em depósitos brancos calcificados. 
Necrose da gordura por traumatismo resulta de trauma direto, normalmente brusco, ao tecido adiposo e é uma ocorrência relativamente incomum. A ruptura dos adipócitos libera triglicerídeos que são hidrolisados por lipases teciduais ou séricas. 
A necrose da gordura idiopática pode ser focal ou massiva e ocorre em todas as espécies de mamíferos, sendo observada em espécies de grandes animais, especialmente em ovinos, equinos e gado de leite obeso. No gado com necrose massiva os nódulos rígidos de gordura necrótica densa podem envolver as alças intestinais, resultando em constrição e obstrução funcional da ingesta. 
Figura 21: necrose pancreática aguda. Expansão do pâncreas por áreas de hemorragia e de edema, com acumulo de exsudato fribinoso e de edema dentro dos septos interlobulares. 
Figura 22: necrose idiopática da gordura, peritônio parietal ventral do equino. 
Figura 23: necrose de tecido gorduroso na glândula mamaria resulta aparentemente de um trauma, ocasionando uma resposta inflamatória crônica que pode resultar na formação de uma massa fibrosa firme. 
Necrose hepatocelular zonal 
A degeneração ou necrose hepatocelular zonal, afeta os hepatócitos em áreas definidas do lóbulo hepático. As zonas são: centrolobular, mediozonal ou periportal. A alteração zonal extensa no fígado, independentemente da localização no lóbulo, produz tipicamente fígado pálido e ligeiramente aumentado, com bordos arredondados, mais friáveis, e caracteristicamente apresenta acentuação do padrão lobular nas superfícies capsular e de corte do órgão. Os hepatócitos degenerados incham e, quando a maioria dos hepatócitos em uma zona é afetada, aquela porção do lóbulo se torna pálida. Por outro lado, uma vez que os hepatócitos em uma determinada zona do lóbulo tenham sofrido necrose, isso resulta em dilatação e congestão dos sinusoides de forma que a zona afetada torna-se vermelha. Embora a alteração zonal produza tipicamente um padrão lobular proeminente, um exame microscópico geralmente é necessário para determinar o tipo de alteração zonal. 
Figura 24: lesão hepatocelular zonal no fígado de um equino. 
Necrose maciça 
O termo descreve a necrose de um lobo hepático inteiro ou lóbulos contíguos. Todos os hepatócitos dos lóbulos afetados são necróticos. A aparência macroscópica do fígado varia com a maturidade da lesão. Se, nos casos agudos, a maior parte do parênquima for afetada, o fígado pode inicialmente estar discretamente aumentando de tamanho com a superfície externa lisa e o parênquima escuro em razão da congestão extensa. Em um primeiro momento, os hepatócitos necróticos sofrem lise e o estroma residual torna-se condensado. A regeneração não ocorre porque virtualmente todos os hepatócitos no lóbulo estão afetados. Microscopicamente, as áreas afetadas consistem em espaços preenchidos por sangue com estroma de tecido conjuntivo desprovido de hepatócitos. Posteriormente, no curso do processo, as células estreladas ou outras células produtoras de matriz extracelular das áreas portal e controlobular, que podem sobreviver ou migrar para o local da lesão, contribuem como novo colágeno. O resultado final é o colapso do lóbulo e a reposição do parênquima hepático perdido por uma cicatriz que consiste em estroma condensado constituído por quantidades e tipos variáveis de colágeno. Macroscopicamente, o fígado pode ser menor que o normal e apresentar a cápsula enrugada. 
Figura 25: necrose maciça no fígado. Todos os hepatócitos no lóbulo sofreram necrose. 
Necrose da orelha 
A necrose da orelha, que também é conhecida como síndrome da orelha necrótica e espiroquetose ulcerativa da orelha ocorrem em leitões com seis a nove semanas e acredita-se ser causada por uma bactéria espiroqueta do gênero Treponema, que é transmitida entre os animais através de rachaduras da pele causadas por mordidas nas orelhas. Macroscopicamente, as lesões parecem ulceradas, hemorrágicas e com crostas na margem inferior da aurícula, perto da base da orelha. Em casos graves, toda a margem da orelha pode ser afetada. A derme e hipoderme abaixo das crostas ficam tipicamente espessadas devido a edema e hiperemia ativa, variando de cor desde acinzentada ate avermelhada. Microscopicamente, as espessas crostas serocelulares geralmente contem cocos ou cocobacilos cobrindo a epiderme ulcerada, que também contem grandes quantidades de neutrófilos misturados aos debris celulares (inflamação aguda). A vasculite é evidente em ambas as arteríolas e vênulas da derme mais profunda com degeneração fibrinoide, hiperplasia mediana e trombose. A epiderme não ulcerada adjacente é hiperplásica com profundos prolongamentos invaginantes epidérmicos. 
Figura 26: lesão inicial com exsudação e formação de crosta na extremidade da orelha. 
Figura 27: lote em final de creche com surto de necrose da orelha. 
Figura 28: fase avançada da necrose bilateral das orelhas no inicio do crescimento. 
Figura 29: perda da ponta da orelha devido a necrose – fase de cura. 
Necrose oncótica 
Em geral, a necrose das células musculares cardíacas é seguida por uma invasão leucocitária e pela fagocitose dos resíduos sarcoplasmáticos. O resultado final consiste na persistência de tubos colapsados sarcolemais de lamina basal, circundados por um estroma intersticial condensado e vasos. As lesões com desorganização severa do miocárdio apresentam alterações residuais, como proliferação fibroblástica e deposição de colágeno, que levam à formação do tecido cicatricial. Em geral, as células musculares cardíacas não se regeneram, exceto em animais menos evoluídos, como os anfíbios e peixes, e em determinadas linhagens de camundongos isogênicos. A contração das células musculares cardíacas intactas impede os mecanismos de regeneração. 
Figura 30: aspecto da necrose oncótica. 
REFERENCIAS 
Figuras 1 e 2: disponível em: <http://anatpat.unicamp.br/pecasuro20.html> acesso em jun. 2017. 
Figura 3: disponível em:<http://pintrest.com.br> acesso em jun. 2017. 
Figura 4: disponível em:<http://anatpat.unicamp.br/pecasuro20.html> acesso em jun. 2017. 
Figura 5: disponível em:<http://slideshare.com.br/necrose> acesso em jun. 2017. 
Figura 6: disponível em:< http://anatpat.unicamp.br/lamdegn24.html> acesso em jun. 2017. 
Figura 7: disponível em:< http://pt.slideshare.net/tamiris18/4-morte-celular-v2> acesso em jun. 2017. 
Figura 8: disponível em:< http://pt.slideshare.net/marianadgd/morte-celular-41007477:> acesso em jun. 2017. 
Figura 9: disponível em:< http://disciplinas.famerp.br/Patologia/Peas%20%20Morte%20celular%20necrose%20e%20apoptose/Forms/DispForm.aspx?ID=4>Acesso em jun. 2017. 
Figuras 10, 11 e 12: disponível em:< https://pt.slideshare.net/tamiris18/2-lesao-reversvel-e-necrose> acesso em jun. 2017. 
Figura 13: disponível em:< http://patogeralpunf.wixsite.com/punfuff/leso-irreversivel?> acesso em jul. 2017. 
Figura 14: disponível em:< https://pt.slideshare.net/karencostadasilva/leses-celulares-17468618> acesso em jul. 2017. 
Figura 15: disponível em:< http://www.quadrilcirurgia.com.br/necrose-da-cabeccedila-femoral.html> acesso em jul. 2017. 
Figura 16: disponível em:< http://davidgusmao.com/osteonecrose-do-quadril-necrose-avascular/> acesso em jul. 2017. 
Figura 17: disponível em:< http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0103-84782008000500044> acesso em jul. 2017. 
Figura 18 e 19: disponível em:< https://www.researchgate.net/publication/262499149_Glucagonoma_syndrome_in_a_dog> acesso em jul. 2017. 
Figura 20: disponível em:< https://www.researchgate.net/figure/284278164_fig1_Fig2-Necrose-fibrinoide-na-parede-da-arteriola-da-submucosa-no-estomago-de-um-cao-com> acesso em jul. 2017. 
Figuras 21 e 22: ZACHARY, James F. Bases da patologia em veterinária. 5º ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013. 
Figura 23: disponível em:< http://maria-warlyana.blogspot.com.br/2012_03_01_archive.html> acesso em jul. 2017. 
Figura 24: ZACHARY, James F. Bases da patologia em veterinária. 5º ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013.
Figura 25: ZACHARY, James F. Bases da patologia em veterinária. 5º ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013.
Figuras 26, 27, 28 e 29: disponível em:< http://www.sossuinos.com.br/Tecnicos/info155.htm> acesso em jul. 2017. 
Figura 30: disponível em:< https://pt.slideshare.net/josiebonel/aula-07-08-09-2009-2> acesso em jul. 2017. 
ZACHARY, James F. Bases da patologia em veterinária. 5º ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013.