Capitulo 1 - Robbins Patologia Básica - Resumo

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Resumo – prova 1 – Patologia
ADAPTAÇÃO, LESÃO E MORTE CELULAR
- A patologia está voltada ao estudo das alterações estruturais, bioquímicas e funcionais nas células, tecidos e órgãos que fundamentam doenças.
- A patologia estuda quatro processos de uma doença:
	-> Etiologia: a causa da doença.
	-> Patogenia: o mecanismo de desenvolvimento da doença.
	-> Alterações morfológicas: alterações estruturais induzidas nas células e órgãos.
	-> Manifestações clínicas: Consequências funcionais das alterações estruturais.
OBS: Quanto a etiologia, ou causa da doença, existem duas classes principais de fatores etiológicos: genéticos e adquiridos – os adquiridos incluem fatores infecciosos, nutricionais, químicos e físicos. O conceito de que somente um agente etiológico é o responsável pela doença, não é aplicável a maioria das situações. É aceito que maioria dos problemas seja multifatorial.
RESPOSTAS CELULARES AO ESTRESSE
- A célula normal tende a se manter em homeostasia.
- Quando a célula sofre algum tipo de estresse fisiológico, ou estímulo patológico, ela sofre adaptações. Essas adaptações criam estados fisiológicos alterados do normal, mas permitem que a célula sobreviva. A resposta adaptativa pode ser da seguinte forma:
	-> Hipertrofia
	-> Hiperplasia
	-> Atrofia
	-> Metaplasia
- Quando o estresse causador da adaptação é eliminado, a célula é capaz de retornar ao seu estado natural.
- Caso a célula seja exposta a uma situação a qual ela não possa se adaptar, como agentes lesivos, ou privação de nutrientes essenciais, a célula entra em estágio de lesão celular. A lesão é reversível até certo ponto. Caso o estímulo persista, ou seja muito intenso, a lesão torna-se irreversível, levando a morte celular – a morte pode ser por apoptose ou por necrose.
ADAPTAÇÃO CELULAR
- Como já foi dito, a adaptação celular é representada principalmente por quatro tipos de respostas: hipertrofia, hiperplasia, atrofia e metaplasia.
HIPERTROFIA
- É um aumento do tamanho das células, que resulta em aumento do tamanho do órgão. O órgão hipertrofiado não possui células novas, apenas células maiores.
- A hipertrofia celular se deve a maior síntese de componentes estruturais das células.
- O aumento tecidual de células que não se dividem (ex: células miocárdicas) se deve a hipertrofia. 
- A hipertrofia pode ser fisiológica ou patológica.
- As células musculares estriadas e cardíacas possuem capacidade de divisão limitada, e respondem ao aumento da carga de trabalho através de hipertrofia.
- A hipertrofia pode ser estimulada por um conjunto de sensores mecânicos – que percebem o aumento da carga de trabalho -, fatores de crescimento e agentes vasoativos. Esses estímulos, quando presentes, podem aumentar a síntese de proteínas, levando a hipertrofia.
OBS: Pode ocorrer de apenas uma organela sofrer hipertrofia seletiva. Pacientes que fazem uso de barbitúricos apresentam hipertrofia do retículo endoplasmático liso dos hepatócitos. Com isso, ele passa a apresentar maior quantidade d enzimas do citocromo P-450, o que faz com que, com o tempo, ele responda menos às drogas.
HIPERPLASIA
- É um aumento do número de células em um tecido. Geralmente leva a um aumento da massa do órgão.
- Ocorre em uma população de células capazes de se dividir. Pode ser acompanhada de hipertrofia celular.
- A hiperplasia fisiológica pode ser dividida em:
	-> Hiperplasia hormonal, que aumenta a capacidade funcional de um tecido, em resposta a estimulação de hormônios. Por exemplo, a proliferação do epitélio glandular da mama feminina, durante a puberdade e a gravidez.
	-> Hiperplasia compensatória, que aumenta a massa de tecido após lesão.
- A hiperplasia patológica é causada por excesso de hormônios e fatores de crescimento. Por exemplo, a hiperplasia prostática benigna é resultado de muita estimulação de hormônios androgênios.
- Nota-se que mesmo na hiperplasia patológica, o processo permanece controlado, pois não há mutação nos genes que regulam a divisão celular. Assim, a hiperplasia regride, caso a estimulação hormonal seja retirada. Portanto, a hiperplasia é diferente do câncer.
- Todavia, a hiperplasia patológica corresponde a um local onde a proliferação cancerosa pode surgir com mais facilidade.
ATROFIA
- É a redução do tamanho de um órgão, devido a diminuição do tamanho e do número das células.
- Também pode ser fisiológica ou patológica:
	-> Atrofia fisiológica, comum no desenvolvimento normal. Algumas estruturas embrionárias, como a notocorda e o ducto tireoglosso sofrem atrofia, durante o desenvolvimento fetal. O útero diminui de tamanho, após o parto.
	-> Atrofia patológica, pode ser local ou generalizada. Algumas causas podem ser: redução da carga de trabalho, perda da inervação muscular, diminuição do suprimento sanguíneo, nutrição inadequada, perda de estimulação endócrina e pressão.
- Quando a célula se depara com esses estímulos, ela reduz seu tamanho e de suas organelas, reduzindo suas necessidades metabólicas, permitindo a sua sobrevivência. Isso é resultado da redução da síntese proteica e do aumento da degradação de proteínas na célula – via ubiquitina-proteassoma.
METAPLASIA
- É a alteração reversível, na qual um tipo celular diferenciado é substituído por outro tipo celular. Por exemplo, a situação em que o epitélio colunar simples ciliado da traqueia é substituído por epitélio estratificado pavimentoso, em fumantes.
- Apesar de a mudança do tecido representar uma adaptação ao estímulo, ela pode vir acompanhada de perda da função do órgão, sendo portanto uma alteração não desejada.
- As influências que predispõem à metaplasia, se persistirem, podem começar a se transformar em câncer, no epitélio metaplásico.
- A metaplasia não resulta de uma alteração no fenótipo de um tipo celular diferenciado. Ela é resultado de uma reprogramação das células-troncos do tecido, causado por sinais gerados por citocinas, fatores de crescimento, e componentes da matriz extracelular.
LESÃO E MORTE CELULAR
- A lesão celular ocorre quando as células não são capazes de se adaptar a determinado estresse. Em estágios iniciais, ou em formas leves de lesão, as alterações morfológicas e funcionais são reversíveis, caso o estímulo nocivo seja removido. Caso o dano persista, ou seja muito intenso, a lesão torna-se irreversível, e ocorre a morte celular.
- Existem dois tipos de morte celular:
	-> Necrose, ocorre quando o dano às membranas é muito grande, permitindo que enzimas lisossômicas extravasem para o citoplasma digiram a célula. 
	-> Apoptose, ocorre quando o DNA, ou as proteínas, são lesados de modo irreparável, forçando a célula a cometer suicídio.
OBS: A necrose sempre é um processo patológico, levando a uma resposta inflamatória. A apoptose auxilia muitas funções normais, não sendo necessariamente associada a lesão celular.
- A maioria dos estímulos nocivos a célula pode ser agrupado da seguinte forma:
	-> Privação de oxigênio. As hipoxia pode ser causada por isquemia, oxigenação inadequada devido a insuficiências cardiorrespiratórias, redução da capacidade de transporte de oxigênio do sangue devido a anemia ou envenenamento por CO. Dependendo da gravidade do estado hipóxico, as células podem se adaptar (atrofia), sofrer lesões, ou morrer.
	-> Agentes físicos. Como exemplo traumatismos mecânicos, extremos de temperatura, alterações bruscas de pressão, radiação, choque elétrico, etc.
	-> Agentes químicos e drogas.
	-> Agentes infecciosos.
	-> Reações imunológicas.
	-> Defeitos genéticos. Levam a deficiência de proteínas funcionais.
	-> Desequilíbrios nutricionais. Tanto as deficiências, quanto os excessos, nutricionais causam lesões celulares, podendo levar a morte.
LESÃO REVERSÍVEL
- As duas principais características de uma célula com lesão reversível, em um microscópio óptico são: tumefação celular e degeneração gordurosa.
- A tumefação celular surge quando as células se tornam incapazes de manter a homeostasia iônica, devidoa falha das bombas de íons dependentes de energia da membrana plasmática.
- A degeneração gordurosa ocorre na lesão hipóxica e em várias formas de lesão metabólica ou tóxica.
NECROSE
- As células necróticas são incapazes de manter a integridade de suas membranas, permitindo que seus conteúdos extravasem, iniciando um processo inflamatório. As enzimas que digerem as células em necrose são derivadas dos lisossomos da própria célula ou dos leucócitos, recrutados durante a reação inflamatória.
- As células em necrose apresentam tumefação e membrana plasmática rompida. As células mortas podem ser substituídas por massas fosfolipídicas grandes, chamadas de figuras de mielina, derivadas das membranas celulares lesadas.
- A necrose dos tecidos pode se apresentar em padrões morfológicos distintos, cujo reconhecimento pode fornecer pistas sobre a causa básica. Os principais tipos de necrose são:
	-> Necrose de coagulação. É a necrose em que a arquitetura básica dos tecidos mortos é preservada, por alguns dias. A lesão desnatura as proteínas estruturais, bem como as enzimas, impedindo a proteólise das células mortas. As células são removidas por leucócitos, durante a resposta inflamatória. A isquemia causada por obstrução de um vaso Poe levar a necrose de coagulação, exceto no cérebro. Uma área localizada de necrose de coagulação é chamada infarto.
	->Necrose liquefativa. É caracterizada pela digestão das células mortas, fazendo com que o tecido adquira uma aparência de massa viscosa e líquida. É observada em infecções bacterianas e fúngicas, pois os micróbios estimulam o acúmulo de leucócitos, que liberam enzimas digestivas. A morte por hipóxia de células no SNC também levam a necrose liquefativa. O material necrótico é amarelado e chamado de pus.
	->Necrose gangrenosa. É aplicado a um membro, que tenha perdido seu suprimento sanguíneo, sofrendo necrose. Não é um padrão específico de morte celular, correspondendo a necrose de coagulação, na maioria das vezes.
OBS: Caso as células necróticas não sejam prontamente destruídas e reabsorvidas, elas tendem a atrair sais de cálcio e outros mineirais, tornando-se calcificadas.
- Os mecanismos pelos quais as principais lesões celulares podem levar a necrose são:
	-> DEPLEÇÃO DE ATP. Corresponde a redução da síntese de ATP, geralmente associada a lesão isquêmica ou química. As principais causas que levam a depleção de ATP são a redução do suprimento de oxigênio e nutrientes, danos mitocondriais, e ação de determinadas toxinas. A redução da síntese de ATP leva a uma menor atividade da bomba de sódio na membrana plasmática, permitindo a entrada e o acúmulo de sódio dentro das células, bem como a difusão de potássio para fora da célula, levando a um ganho isosmótico, causando tumefação. A falta de oxigênio aumenta a taxa de glicose anaeróbica, na tentativa de gerar mais ATP, isso causa acúmulo de ácido láctico, reduzindo o pH intracelular, reduzindo a atividade de muitas enzimas. A falência da bomba de cálcio permite o acúmulo intracelular de íons cálcio, levando a vários efeitos danosos. Por fim, a depleção prolongada de ATP leva ao desprendimento dos ribossomos do retículo endoplasmático rugoso, reduzindo a síntese proteica, e favorecendo a deposição de lipídios.
	->DANOS MITOCONDRIAIS. As mitocondriais podem ser danificadas por acúmulos intracelulares de cálcio, bem como por radicais livres de oxigênio e hipóxia. A lesão mitocondrial cria um canal na membrana mitocondrial, chamado de poro de transição de permeabilidade mitocondrial. A abertura desse canal leva a perda do potencial da membrana da mitocôndria, impedindo a fosforilação oxidativa e levando a consequente depleção de ATP. Além disso, caso a permeabilidade da membrana mitocondrial aumente, ela pode liberar diversas proteínas, como citocromo c, que no meio intracelular ativam caspases, dando inicio ao processo de apoptose.
	->ACÚMULO DE CÁLCIO. A isquemia, como foi comentado, e diversas toxinas podem levar ao acúmulo intracelular de cálcio. Esse acumulo, nas mitocôndrias, leva a abertura dos poros de transição de permeabilidade mitocondrial, estimulando a depleção de ATP. Esse acumulo também aumenta a permeabilidade mitocondrial, liberando proteínas que iniciarão o processo de apoptose celular, a partir das membranas mitocondriais. Por fim, esse acumulo ativa diversas enzimas com efeitos celulares potencialmente prejudiciais.
	->ACÚMULO DE RADICAIS LIVRES. Radicais livres são espécies químicas que possuem um único elétron não pareado em uma órbita externa. Essa configuração instável libera energia, através de reações com moléculas adjacentes. Essas reações podem modificar componentes essenciais para o funcionamento celular. Além disso, as moléculas que reagem com eles podem ser convertidas em outros radicais livres, criando um processo em cadeia. Esses radicais podem ser produzidos em reações de redução-oxidação de processos metabólicos normais, como respiração celular, através de absorção de energia radiante como luz ultravioleta, ou através do metabolismo enzimático de substâncias químicas exógenas ou drogas. Os radicais normalmente são removidos através de antioxidantes (como vitaminas E e A) e enzimas, como catalase, que se encontram nos peroxissomos.
OBS: Os radicais livres são capazes de interagir com as membranas , lesando-as. Podem romper a conformação das proteínas, intensificando sua degadação pelos proteossomas, gerando destruição da célula. Além disso, são capazes de quebrar os filamentos de DNA, sendo implicados no envelhecimento da célula e na transformação maligna delas.
	->DEFEITOS NA PERMEABILIDADE DAS MEMBRANAS. A perda inicial da membrana é uma característica consistente da maioria das formas de lesão celular – com exceção de apoptose. Nas células isquêmicas, esses defeitos são oriundos da depleção de ATP e consequente acúmulo de cálcio. Outros fatores que podem gerar defeitos são radicais livres de oxigênio, diminuição da síntese de fosfolipídios, aumento da degradação de fosfolipídios, dentre outras. As consequências desses danos depende da membrana em questão. Danos a membrana mitocondrial resulta na abertura dos poros de transição depermeabilidade mitocondrial, levando a depleção de ATP, e liberação de proteínas que disparam apoptose. Danos a membrana plasmática levam a perda do equilíbrio osmótico e influxo de íons. Por fim, a lesão a membranas lisossômicas resulta em extravasamento de suas enzimas para o citoplasma, que são ativadas pelo pH ácido intracelular, da célula lesada.
- Nota-se que o ponto no qual a lesão se torna irreversível ainda está indefinido.
APOPTOSE
- As células apoptóticas se quebram em diversos fragmentos, chamados corpos apoptóticos. A membrana plasmática da célula apoptótica e seus corpos apoptóticos permanece inalterada, de tal maneira que a célula e seus fragmentos se tornam “alvos” para os fagócitos.
- A morte celular por essa via não inicia uma resposta inflamatória no hospedeiro.
- Enquanto a necrose é sempre patológica, a apoptose pode ser fisiológica ou patológica.
- A apoptose fisiológica pode ter como objetivo:
	-> Destruição programada de células durante a embriogênese.
	-> Involução de tecidos hormônios-dependentes sob privação de hormônio, como a célula endometrial que se desprende durante o ciclo menstrual.
	-> Eliminação de linfócitos autorreativos, potencialmente nocivos.
	-> Morte de células que já tenham cumprido seu papel, tal como neutrófilos após respostas inflamatórias agudas.
- A apoptose patológica pode ser causada por:
	-> Lesão de DNA, devido a radiação, drogas citotóxicas e hipoxia – diretamente, ou através de radicais livres. Se os mecanismos de reparo não podem corrigir a lesão, a célula dispara mecanismos intrínsecos para induzir a apoptose.
	-> Acúmulo de proteínas anormalmente dobradas. Proteínas anormalmente dobradas podem ser resultados de mutações nos genes, ou de fatores extrínsecos, como lesão por radicais livres. O acumulo dessas proteínas causa estresse no retículoendoplasmático, culminando em apoptose.
	-> Infecções. A apoptose pode ser induzida pelo próprio vírus, ou por uma resposta imune do hospedeiro.
- Histologicamente, a célula em apoptose apresenta-se em retração, e com o citoplasma denso. A cromatina se condensa. O núcleo pode se romper, produzindo dois ou mais fragmentos.
- Uma característica específica da apoptose é a ativação de varias caspases. Essas caspases existem como pró-enzimas inativas, que devem sofrer clivagens para se tornarem ativas. Uma vez ativas, elas são um marcador de que a célula está sofrendo apoptose.
- A membrana plasmática de células em apoptose se altera. Alguns fosfolipídios – em especial a fosfatidilserina – passam do folheto interno para o folheto externo da membrana, onde são reconhecidos por diversos receptores nos fagócitos.
- A apoptose pode ser dividida em fase de iniciação, quando algumas caspases se tornam ativas, e fase de execução, durante a qual outras caspases iniciam a degradação de componentes celulares críticos. O início da apoptose pode ocorrer a partir de sinais gerados intrinsecamente – pela mitocôndria – ou por sinais gerados extrinsecamente.
VIA INTRÍNSECA (MITOCONDRIAL)
- Essa via é o resultado do aumento da permeabilidade da membrana mitocondrial, liberando moléculas pro-apoptóticas dentro da célula.
- A presença de fatores de sobrevivência estimulam a produção de proteínas antiapoptóticas, como Bcl-2, que reside nas membranas mitocondriais, impedindo o extravasamento das proteínas apoptóticas. Quando as células são privadas de seus fatores de sobrevivência, outras proteínas – como Bim, Bid, e Bad – são ativadas, ligando-se as Bcl-2 e bloqueando suas funções. Com isso, proteínas confinadas na membrana mitocondrial – como o citocromo c – conseguem atingir o citosol.
- Uma vez no citosol, o citocromo c forma um complexo com outra proteína e liga-se a caspase-9, iniciando assim um processo de autoamplificação, e dando inicio a apoptose.
VIA EXTRÍNSECA
- Essa via é iniciada por receptores de morte da membrana plasmática de diversas células. Os receptores de morte são membros da família do receptor TNF.
- Algumas células expressam uma proteína chamada Fas. O ligante para o Fas é chamado de FasL. Quando o Fas se liga ao FasL, forma-se um complexo que se liga a caspase-8, iniciando a cascata de ativação de caspases.
FASE DE EXECUÇÃO
- As duas vias de iniciação levam a cascata de ativação de caspases.
- Quando ativadas, essas caspases ativam enzimas que realizam a clivagem do DNA em diversos fragmentos. As caspases também degradam componentes estruturais da matriz nuclear, fragmentando o núcleo.
- Após a fragmentação completa da célula, a fosfatidilserina presenta no folheto externo da membrana plasmática sinaliza para macrófagos, que fagocitam os corpos apoptóticos resultantes. Além disso, as células em apoptose também secretam fatores solúveis para recrutar fagócitos.