hemostasia II

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Sangue e hemostasia
(transcrição)
(Scheila Maria)
HEMOSTASIA: Conjunto de mecanismos para prevenir que haja extravasamento de sangue em caso de lesão tecidual, lesão de parede vascular, mecanismos para parar os sangramentos.
Constantemente sofremos traumas sobre nossos vasos. Estar sentado numa cadeira causa compressão dos vasos. Caso não houvesse um sistema adequado para que essas lesões não acarretem a perda sanguínea estaríamos sempre tendo sangramentos.
O sangue tem que ser liquido dentro do vaso, porém se a parede do liquido for lesada ele tem que e organizar de modo que forme um tampão naquele orifício para que não haja extravasamento.
Dentro dos mecanismos de hemostasia o primeiro elemento é o próprio vaso, principalmente os de grande calibre, rico em células musculares lisas (túnica média). Esses vasos ao sofrerem trauma reflexamente promovem uma contração da sua musculatura lisa levando a uma vasoconstrição que tende a diminuir por si só o fluxo de sangue e se for um vaso pequeno apenas isso pode ser suficiente, porém não vale para os grandes vasos nem capilares (que não tem túnica média).
Então entram em ação componentes do próprio sangue como a plaqueta e o fenômeno da cascata de coagulação.
PLAQUETAS: fragmentos celulares que se originam a partir da fragmentação dos megacariócitos que ao se fragmentarem dão origem a pequenas estruturas com aspecto discóide, anucleadas e portanto não sintetizam proteínas mas contém RE, complexo de golgi, vacúolos e armazenam grande quantidades de proteínas e enzimas essenciais a suas funções.
A função primordial da plaqueta é a hemostasia e a plaqueta é como se fosse o maestro de todos os fenômenos hemostáticos. Extremamente importante não só pela sua ação, mas pela sua importância para a cascata de coagulação.
A contagem de plaquetas varia de 15 a 450 mil por microlitro e a vida média é em torno de 8 a 10 dias. 
No momento em que existe uma lesão endotelial, uma ruptura, uma dissolução da continuidade da parede do vaso ocorre uma exposição de elementos que estão abaixo do endotélio como proteínas quimiotáticas e o próprio colágeno, que ao ser exposto vai exercer uma quimiotaxia (atração química pelas plaquetas circulantes).
Alguns elementos que estão localizados no subendotélio, dentre os quais um muito importante é uma proteína chamada fator  von Willebrand, o próprio colágeno e uma série de outras glicoproteínas que exercem uma quimiotaxia sobre as plaquetas.
As plaquetas possuem na sua superfície algumas glicoproteinas que tem afinidade por esses elementos do subendotélio. Então a partir do momento que o subendotélio é exposto, as plaquetas são atraídas e seus receptores se ligam as proteínas promovendo a primeira etapa da função hemostática da plaqueta que é a adesão. As plaquetas vão aderir sobre o local lesado.
Quando há lesão de capilar por exemplo, basicamente o fenômeno responsável pela prevenção do sangramento capilar é a adesão plaquetária. Por isso quando há diminuição, deficiência de plaquetas, a primeira manifestação é relacionada a sangramento capilar. São manchas roxas que aparecem no corpo, sangramento de gengiva, mucosa nasal. 
No momento em que essas plaquetas se aderem, a própria interação entre os receptores da superfície da plaqueta e essas proteínas vão deflagrar mecanismos intracelulares que vão modificar a plaqueta, essa plaqueta vai ser ativada. A própria adesão através de um mecanismo de sinalização celular vai promover a ativação.
A plaqueta não ativada, circulando pelo sangue tem formato discoide, já a ativada tem formato espiculado. Aparece uma série de espículas na superfície (fica parecendo um porco espinho). 
Acontece uma série de fenômenos na plaqueta ativada, um desses é a secreção, com sua ativação começa a secretar as substancias contidas em seus grânulos. Essas substâncias, dentre as quais há tromboxano A2, adenosina difostato, ADP, fosfolípídeos também são armazenados e exteriorizados e vão se depositar na superfície da membrana da plaqueta nesse fenômeno de secreção. Esses fosfolipídios são importantes por que várias etapas da cascata de coagulação acontecem sobre essas superfície fosfolipídea, ou seja, sobre a membrana da plaqueta.
Então a plaqueta ativada modifica sua conformação e se torna secretora. Essas substâncias como um tromboxano e ADP são importantes por que interagem com plaquetas não ativadas, ativando-as e causando uma reação em cascata.
Plaqueta ativada secreta e causa ativação de outras plaquetas amplificando o fenômeno de ativação da plaqueta. A plaqueta ativada também expressa em sua superfície de membrana uma proteína muito importante, a GP2B3A. Essa glicoproteína tem alta afinidade pelo fibrinogênio (fator de coagulação produzido pelo fígado e armazenado nas plaquetas e secretado por elas). Então uma plaqueta ativada exibe em sua superfície essa glicoproteína que vai se ligar a uma molécula de fibrinogênio que vai se ligar a glicoproteína de uma outra plaqueta e assim por diante levando as plaquetas a se aglomerarem, agregarem = agregação plaquetária.
Para que as plaquetas se agreguem, há a necessidade da exposição na superfície da membrana celular dessas plaquetas da glicoproteína 2B3A. (O guyton não fala disso). É um conhecimento importante pois são utilizados bloqueadores dos receptores das glicoproteínas 2B3A para impedir a agregação anormal de plaquetas em situações por exemplo um infarto agudo do miocárdio ou angina do peito em que há uma agregação anormal das plaquetas. Então para que as plaquetas agreguem precisam ser ativados, se tornarem secretórias e expressar na sua superfície a 2B3A.
O elemento tromboxano A2 e ADP e a própria trombina são elementos que são agonistas, são drogas que facilitam, potencializam a agregação plaquetaria, a exposição, a externação da 2B3A.
A plaqueta precisa sofrer a ação de uma série de elementos para que se ative e se agregue. Na medicina são utilizadas drogas que bloqueiam tromboxano A2, adenosina bifosfato ADP, que bloqueiam trombina, 2B3A...
A primeira etapa da hemostasia, depois do evento vascular é a ação plaquetaria. A plaqueta vai se aderir, vai secretar e vai ser agregada. Aquele grumo de plaquetas formado por si só as vezes não é suficiente para conter um sangramento num vaso calibroso. É preciso que entre em ação outros elementos para que haja a coagulação do sangue como um todo. A chamada cascata de coagulação.
A cascata de coagulação é uma série de reações químicas que vão acontecer no sangue com proteínas sanguíneas que vão culminar na formação de uma rede de fibrina. A fibrina é uma proteína com capacidade de se polimerizar, formando uma rede de fibrina, grudadas, formando uma malha que envolve e interpenetra o agregado plaquetário e aprisiona os elementos figurados do sangue que vão passando por ali. Vai aprisionar hemácias, leucócitos e formar o coágulo sanguíneo. 
Inicialmente agregação plaquetária e paralelamente a agregação plaquetária forma a rede de fibrina que aprisiona todos os elementos figurados que forma um coágulo e esse sim vai evitar o extravazamento do sangue. Essa é a hemostasia fisiológica. 
Quando tenho um coagulo formado de maneira anormal, patológica na circulação, ele recebe um nome específico = trombo. Trombo é um coagulo formado de maneira anormal, patológica, nociva dentro do sistema circulatório. Trombose = formação de trombos no sistema circulatório. Se um trombo se solta e corre na circulação ele recebe o nome de êmbolo. Embolo = qualquer corpo estranho dentro da circulação. Tromboembolismo = formação de trombo que embolisou e caiu na circulação venosa e foi entupir as artérias pulmonares dele. 
Tromboxano A2 é sintetizado a partir da ação de uma enzima chamada ciclooxigenase, a COX1. Baixas doses e AAS tem a capacidade de inibir a COX1 inibe a produção de tromboxano A2 diminuindo a agregação plaquetária por isso são usadas para evitar a trombose. A COX2 está mais relacionada à prostaciclinas, que tem efeitos opostos aos tromboxanos. Se utilizar um antiinflamatório em dose alta,
vai bloquear a COX2 e portanto a produção de prostaciclina e vai dá um efeito contrário. 
O inibidores da trombina ainda estão em estudo.
Como se forma a fibrina: os fatores de coagulação são proteínas circulantes do sangue que circulam na forma de zimógenos ou proenzimas, são enzimas inativas. No momento que sofrem ativação se tornam ativas e vão catalisar a chamada cascata de coagulação que é uma reação em cadeia que culmina com a formação da fibrina
A maioria dos fatores de coagulação é produzida no fígado e são denominados por algarismos romanos. Fator I, II, III, IV... O fator I é o fibrinogênio, o fator II é a protombina... 
O fibrinogênio produzido no fígado e que esta circulando vai ser ativado pela trombina, então a formação da malha de fibrina acontece quando o fibrinogênio sob a ação da trombina vai ser convertido em fibrina que vai se polimerizar formando a malha. Essa é a etapa final da cascata de coagulação. 
A trombina circulante se chama protrombina. Então existe um complexo de proteínas ativas chamado complexo protrombinase que é quem vai atuar sobre a protrombina convertendo ela em trombina. Quando temos a deflagração da cascata vamos ter uma serie de reações químicas, ativando em sequencia vários fatores de coagulação que vão levar em conjunto a formar o complexo que é a protrombinase. 
A protrombinase vai então converter a protrombina em trombina e a trombina vai converter o fibrinogênio em fibrina. Protrombina e fibrinogênio são sintetizados no fígado. 
Apenas o fator anti-hemofilico VIII não é produzido no fígado. 
Existem alguns fatores que necessitam da vitamina K para serem sintetizados, são os chamados fatores K dependentes. A vitamina K é essencial no processo de coagulação. Os K dependentes são os fatores II, VII, IX e fator X. Esses quatro fatores são K dependentes. Em caso de deficiência de vitamina K, ou no caso de uma medicação anticoagulante que bloqueie a ação da vitamina K vai ocorrer inibição da cascata de coagulação por bloqueio das síntese desse fatores. 
Como se chega a produção do complexo protrombinase: Existem duas vias estudadas: vias extrínsecas e intrínsecas que vão convergir para a via comum, vista acima. 
Vias extrínsecas (mais importantes): no momento que há lesão tecidual, exposição do subendotélio e do colágeno, há também a exposição de um aglomerado de proteínas chamadas fator tecidual (FT). Este FT ao ser exposto vai interagir com elementos da cascata de coagulação circulantes, mais especificamente o faotr VII ativado.
Vai interagir com o fator VII ativado e juntamente com o Ca ( que participa na maior parte da cascata de coagulação) vão formar o fator X que vai se converter em fator X ativado. O fator X ativado + fator V ativado, em conjunto com o Ca formam o complexo protrombinase que cai na via comum convertendo a protrombina em trombina. 
A via extrínseca é curta e rápida, em poucos segundos há a formação de fibrina através da via extrínseca. 
OBS: A vitamina K atua no fígado, na síntese dos fatores.
A via intrínseca é mais longa, começa com o fator XII. Sua ativação é atribuída a modificações no glicocálice das células endoteliais e estimulação de determinadas proteínas secretadas em um trauma vascular (cininogênio de alto peso molecular, e pré-calicreína) que vão converter o fator XII em fator XII ativado. O fator XII ativo vai atuar sobre o fator XI e ativá-lo. O fator XI ativo vai atuar no fator IX ativando-o. Ambas são as únicas reações de todo a cascata de coagulação que não precisam de cálcio. 
O fator IX A vai se juntar com o fator VIII A e em conjunto ativarão o fator X. Nesse ponto convergem. O fator tecidual com o fator VII vão ativar o fator X e na via intrínseca é o fator IX juntamente com o fator VIII que vão ativar o fator X. A partir daqui o fator X se junta ao V ativado e cálcio formando a protrombinase. Na pratica, ambas as vias se sobrepõem, sendo que a extrínseca é muito mais rápida elas interagem entre si.
O FT junto com o fator VII, da mesma forma que ativam o fator X, tem capacidade também de ativar o fator IX, é um atalho para a via intrínseca. A via intrínseca vai levar a ativação do fator IX que é ativado pelo fator XI (chamado Tb de fator de Hageman). Se geneticamente não existir o fator XI a pessoa não apresenta problemas na cascata de coagulação. Se a via extrínseca tiver funcionando adequadamente e o próprio FT + fator VII consegue ativar o fator IX.
Todas as vias convergem para a produção de trombina, pois ela que e vai converter o fibrinogênio em fibrina. Porem tem outras funções, por exemplo, quem ativa o fator V é a trombina. O fator VIII que ativado se junta ao IX pra ativar o X é ativado também pela trombina também. Então existem vários fatores que são ativados pela trombina levando a um feedback positivo. A produção de trombina leva a ativação de mais fatores que levarão a formação de mais trombina para rapidamente formar mais fibrina e mais voluma de coágulo sanguíneo. 
Essas reações, da protrombinase para formar a trombina acontecem na membrana das plaquetas. A plaqueta interage com a cascata, do ponto de vista que a trombina é o potente ativador plaquetário, por que além de estimular várias etapas da cascata, ela também estimula a ativação plaquetaria. A plaqueta tem receptores de trombina e ela se ativa na presença da trombina levando a produção de mais trombo plaquetario, espondo na sua superfície mais fosfolipídios criando um ambiente adequado para a cascata. 
Quando o paciente é tratado com um antiagregante plaquetário, quando a atividade da plaqueta é inibida há também uma diminuição da atividade coagulante. Muitas vezes não é necessário um anticoagulante, apenas um bloqueador plaquetário, uma diminuição da atividade plaquetária causa diminuição do risco de trombose por que a plaqueta interage em via de mão dupla com a cascata e essencial para ela. 
Esses fenômenos deflagram um feedback positivo que precisa ser interrompido, se não qualquer lesão levaria a uma coagulação disseminada. Há então sistemas para frear, impedir a coagulação exagerada. Quando é deflagrada a cascata, é deflagrada também uma ação anticoagulante.
Há proteínas importantes nesse sentido. A antitrombina produzida no fígado e circulante é antagonista a trombina. Tem alta afinidade pela trombina, se liga e bloqueia seu efeito. Liga-se também a outros fatores como o fator X, VII, IX e bloqueia a ação. Interrompe dessa forma a cascata de coagulação
A heparina, produzida pelos basófilos, é uma mistura de moléculas que tem alta afinidade pela antitrombina. Quando se liga a ela aumenta sua ação anticoagulante entre mil e 4 mil vezes. A quantidade de heparina no corpo é muito pequena então esta é utilizada como anticoagulante de forma terapêutica. 
Alem disso ainda há o sistema da proteína C e proteína S. Existe uma molécula presente na região subendotelial exposta quando o vaso é lesado, que se chama trombomodulina. À medida que ocorre a formação de trombina, esta interage com a tombomodulina ativando-a. A própria trombina ativa a trombomodulina que vai ativar a proteína C que interage com a proteína S e esse conjunto proteinaC/S tem a capacidade de bloquear e inibir o fator V e o fator VIII cortando a cascata.
A própria formação do trombo leva então a um feedback também negativa limitando sua formação. Esses são os fenômenos anticoagulantes.
Existem situações patológicas em que pode haver uma predisposição a formação de trombos, tromboses. Por exemplo, uma deficiência genética de antitrombina manifesta-se com o surgimento de uma trombose venosa. Deficiência de proteína C ou proteína S, fator V anormal, resistente à proteína C (fator V Leiden). Essa propensão a formar trombos é uma causa relativamente comum de abortamento de repetição, formam-se trombos na placenta que matam o feto. A mulher tem fator V Leiden ou deficiência de antitrombina. 
Então a anticoagulação são fenômenos que vão limitar o crescimento do trombo, mas uma vez que ele é formado tem dois caminhos a seguir. Ou ele se organiza: a malha
de fibrina formada sofre ação do fator XII que aumenta a ligação química entre as moléculas de fibrina dificultando que se separem. O trombo organizado tem um aumento muito grande dessas forças de ligação e depois são invadidos por células musculares lisas, fibroblastos, células sintetizadoras de colágeno e vai se tornar uma estrutura não mais puramente sanguínea, mas uma estrutura fibromuscular colágena e rígida. 
O outro caminho é a lise do trombo, ou ele ser dissolvido = fibrinólise. A fibrinólise é realizada no nosso corpo através de mecanismos normais e fisiológicos principalmente através de uma substancia chamada plasmina. O plasminogênio é uma molécula inativa produzida no fígado e circulante e que tem uma alta afinidade pela fibrina. Está circulando e gruda nos locais onde há malha de fibrina, porém está inativo. No momento em que houve ruptura tecidual, exposição do subendotélio, ali alem do fator tecidual há também outro fator chamado ativador tecidual do plasmogenio (TPA) que não está circulando no nosso corpo, fica na intimidade dos nossos tecidos. Houve lesão tecidual, houve formação de trombo então a fibrina aprisiona as moléculas de plasminogenio e o TPA que foi exposto vai ativa-lo transformando-o em plasmina que é uma proteína proteolítica com alta capacidade de quebrar as moléculas de fibrina. Dissolve então o coágulo da malha de fibrina. 
TTP (tempo de tromboplastina parcial) e tempo de protrombina (TP). TP e TTP avaliam as vias extrínsecas e intrinseca. Amostra de sangue + substância para quelar o Ca, eliminar o cálcio e o sangue se torna então incoagulado, pois precisa de cálcio para coagular. Mistura-o então com substancias que vão mimetizar aquelas moléculas que ativam a via intrínseca deflagrando essa via ali dentro. Depois readiciona cálcio e conta quanto tempo leva para coagular = tempo de tromblopastina parcial e o normal é maior que o tempo de protrombina. O primeiro em torno de 30 segundos e o segundo em torno de 12 segundos. A via intrínseca demora mais.
No tempo de protrombina exponho o sangue ao fator tecidual deflagrando a via extrínseca, conta o tempo e avalia. 
Tempo de sangria ou tempo de sangramento: a plaqueta é o principal elemento responsável por coibir o sangramento capilar. Provoca um sangramento capilar no paciente e vê quanto tempo leva para cessar o sangramento.