AIES FARMACOLOGIA GERAL

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Graduação em Medicina Veterinária
Disciplina: Farmacologia Geral
Professor: Ramon Venzon Ferreira
“AIEs”
ANTIINFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS
Acadêmicosª: Bruna de Oliveira Pereira e Stephanie Schneider Pereira
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CORTICOSTERÓIDES
Classe de hormônios esteroidais produzidos no córtex das glândulas suprarrenais;
Glicocorticóides e mineralocorticoides  regulação dos sistemas fisiológicos envolvidos na resposta:
Ao estresse;
Na resposta imunológica e reação inflamatória;
No metabolismo de carboidratos e de proteínas;
Nos níveis sanguíneos de eletrólitos;
Sobre o comportamento dos animais.
Os antiinflamatórios esterodais são os corticosteroides, uma classe de hormônios produzidos pelas glândulas suprarrenais.
Os corticosteroides dos tipos glicocorticoides e mineralocorticoides participam da regulação de inúmeros sistema fisiológicos envolvidos na resposta ao estresse, na resposta imunológica e reação inflamatória, no metabolismo de carboidratos e proteínas, nos níveis sanguíneos de eletrólitos e sobre o comportamento.
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Nos últimos 50 anos os corticosteroides do tipo glicocorticoide tornaram-se um dos grupos de medicamentos mais utilizados na medicina humana e veterinária;
No entanto, essa ampla utilização, embora frequentemente benéfica em sua aplicação correta, se torna maléfica se utilizada a longo prazo;
Apresentam ação falso-recuperativa, induzindo um potente impacto inibitório sobre uma grande variedade de sintomas/sinais patológico e ainda é agravado pela extensa lista de efeitos adversos que acompanham tratamentos longos ou com altas dosagens de glicocorticoides;
Mas apesar disso, muitos animais e seres humanos devem suas vidas ou seu prolongamento/melhoria da qualidade de vida aos efeitos benéficos dos glicocorticoides.
Componente-chave nas terapias anti-inflamatórias e imunossupressoras – rejeição de transplantes de órgãos – controle de diversas doenças anti-inflamatórias crônicas autoimunes – e ainda na sua possível atividade em terapias anti-neoplásicas específicas.
Zona glomerulosa: produção de aldosterona;
Zona fasciculada: produção de cortisol, corticosterona e androgênios;
Zona reticular: produção de cortisol e androgênios.
A aldosterona é chamada de mineralocorticoide por regular os níveis de Na+ e K+ no sangue, através dos rins.
A cortisona é chamada de glicocorticoide pois atua no aumento da glicose no sangue.
A corticosterona tem função mineralocorticoide e pequena atividade glicocorticoide.
Os principais hormônios do córtex suprarrenal são a aldosterona, cortisol e corticosterona, produzidos nas três diferentes zonas do córtex.
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SÍNTESE E LIBERAÇÃO DE CORTICOSTERÓIDES
 Controle da secreção de aldosterona:
Potássio e Angiotensina: devido ao seu aumento no plasma, estimula a secreção de aldosterona;
Sódio: devido a sua diminuição no líquido extracelular, aumenta a secreção de aldosterona;
Hormônio Adrenocorticotrópico (ACTH): que estimula (+) a secreção de cortisol e possui um pouco de efeito também sobre a aldosterona.
Existem diversos fatores que influenciam a secreção de aldosterona. Os principais são: Potássio e Angiotensina: que devido ao seu aumento no plasma, estimula a secreção de aldosterona.
Sódio: devido a sua diminuição no meio extracelular, aumenta a secreação de aldosterona.
E pelo ACTH, que estimula principalmente a secreção de cortisol, mas possui um pouco de efeito também sobre a aldosterona.
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Controle da secreção do cortisol:
Nível plasmático baixo de cortisol livre e os níveis de CRH (Hormônio liberador de corticotrofina) e de ACTH (Hormônio Adrenocorticotrópico);
Existem diversos outros fatores estimulantes, mas que ainda não são bem estabelecidos;
Um importante fator estimulante é o ESTRESSE.
QUALQUER CONDIÇÃO QUE
CAUSE ESTRESSE
- FÍSICA OU PSICOLÓGICA
ESTIMULA O HIPOTÁLAMO A SECRETAR CRH E ACTH
AUMENTA A LIBERAÇÃO DE GLICOCORTICÓIDES ENDÓGENOS PARA ATENUAR OS EFEITOS PRÓ-INFLAMATÓRIOS E IMUNOLÓGICOS DAS CITOCINAS
Os principais ativadores fisiológicos da secreção de cortisol são o nível plasmático baixo de cortisol livre e os níveis de CRH e ACTH. Existem diversos outros fatores estimulantes, muitos ainda não são bem estabelecidos. Um importante fator estimulante é o estresse. Então qualquer condição que cause estresse físico ou psicológico estimula o hipotálamo a secretar CRH E ACTH. O cortisol aumentando propicia os tecidos lesados para que se reestabeleçam. Aumenta a liberação de glicocorticoides através das citocinas pró-inflamatórias, que estimulam o eixo hipotálamo que vai aumentar a liberação de glicocorticoides endógenos para atenuar os efeitos pró-inflamatórios e imunológicos das citocinas.
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Glicocorticóides sintéticos:
As propriedades farmacológicas apresentadas pelos glicocorticóides endógenos são de grande interesse e isso levou ao desenvolvimento e a síntese de novas moléculas similares ao cortisol, sendo utilizadas na medicina, tanto humana quanto veterinária.
 
Esses derivados de cortisol apresentam diferenças em relação a: potência terapêutica, duração de ação e ao efeito mineralocorticóide.
FARMACOCINÉTICA
Formulações e absorção
A formulação de glicocorticóide para administração crônica oral, parenteral ou tópico como prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona ou betametasona  são muito utilizadas em tratamentos que exigem uma atividade anti-inflamatória por um período de poucas semanas;
Para a utilização intravenosa  preparações que contenham sais fostatos e succinatos sódicos, sendo altamente solúveis em água, como a hidrocortisona  propiciam uma rápida ação do glicocorticóide  são muito utilizados em casos de pacientes em estado de choque;
Outras formulações de uso injetável que contém ésteres, sendo pouco solúvel em água, como o acetato de metilprendisolona e acetonida de triancinolona  são utilizados em casos que necessita a liberação lenta do glicocorticóide e a obtenção de efeitos anti-inflamatórios por longos períodos.
Glicocorticóides  lipossolúveis  possuem alta absorção  efeitos terapêuticos + supressão do eixo HPA (Hipotálamo-Pituitária-Adrenal).
Os glicocorticoides por serem lipossolúveis são bem absorvidos sistemicamente e além de exercerem efeitos terapêuticos ainda podem suprimir o eixo HPA.
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Mecanismo de ação geral
São moléculas lipossolúveis  difundem facilmente entre as membranas celulares;
Possuem receptores localizados no citoplasma celular;
Após o acoplamento ao ligante  os hormônios esteroides translocam-se para o núcleo  onde regulam a expressão de inúmeros genes por meio da ligação a elementos de resposta hormonal específicos (ERH’s) em suas regiões regulatórias;
Os glicocorticoides medeiam suas ações por meio de dois subtipos de receptores de corticosteroide intracelulares:
RM – Mineralocorticoide Corticosteróides endógenos
RG-α e RG-β – Corticosteroide Corticosteróides exógenos
Os hormônios esteroides em geral são moléculas lipossolúveis que podem se difundir facilmente através das membranas celulares. Diferentes dos hormônios proteicos que possuem receptores na membrana, os hormônios esteroides possuem receptores localizados no citoplasma celular. Após o acoplamento ao ligante, os receptores de hormônios esteroides translocam-se para o núcleo onde regulam a expressão gênica por meio da ligação a elementos da resposta hormonal específicos (ERH’s) em suas regiões regulatórias. Os glicocorticoides medeiam suas ações, incluindo a regulação da retroalimentação (feedback) do eixo HPA, por meio de dois subtipos distintos de receptores de corticosteroide intracelular: RM – Mineralocorticoide e RG-α e RG-β. O RM tem alta afinidade pelos corticosteroides endógenos, são mais importantes na regulação das flutuações circadianas dos glicocorticoides (especialmente pela secreção de ACTH durante a queda progressiva diurna na secreção de cortisol). O RG, possui alta afinidade com corticosteroides exógenos, como a dexametasona
e menor afinidade com os engógenos. São mais importantes na regulação da resposta ao estresse quando os níveis endógenos de glicocorticoides estão altos. 
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O resultado geral dos mecanismos de ação dos glicocorticoides sobre a transcrição gênica é uma regulação repressiva sobre a atividade leucocitária de fagócitos, linfócitos, endotélio e fibroblastos.
Isso acarreta uma redução do sistema de defesa e reparação do organismo, com diminuição da imunidade inata (processo inflamatório agudo), ativação imunológica linfocitária e cicatrização tecidual.
Mecanismo de ação anti-inflamatório e imunossupressor
EFEITOS FISIOLÓGICOS
E
FARMACOLÓGICOS
Glicocorticoides esteroides  envolvência no metabolismo de glicose;
Principal função metabólico: elevar a expressão de enzimas envolvidas na gliconeogênese;
Tecidos periféricos  estimulam a lipólise e a quebra de proteínas  liberando glicerol e aác’s que atuam como substratos para a gliconeogênese;
Resultado deste efeito: a exposição crônica a doses altas de glicocorticoides pode levar a desgaste muscular, pois bloqueia a síntese proteica;
Concentrações farmacológicas de glicocorticoides também induzem uma redistribuição da gordura corporal típica vista em animais com hiperadrenocorticismo.
Metabolismo de carboidratos, lipídeos e proteínas
No fígado  os glicocorticoides estimulam a gliconeogênese hepática a aumentam a síntese e o estoque de glicogênio;
Também reduzem a captação glicose em vários tecidos periféricos, como tecido adiposo e músculos, o que pode aumentar a glicose sanguínea  que em resposta a isso aumenta a liberação de insulina  mas os efeitos glicorticoides predominam, verifica-se inibição da supressão da gliconeogênese pela insulina  podendo provocar resistência a insulina e surgimento de hiperglicemia.
Glicocorticoides possuem efeito sobre o balanço eletrolítico e de água, primariamente por causa das suas ações sobre os rins;
A poliúria e polidipsia associadas ao uso de glicocorticoides resultam da inibição da secreção do hormônio antidiurético (ADH) e da redução na sensibilidade renal a ele;
Os glicocorticoides também aumentam a excreção de K e a retenção de Na pelos rins e, consequentemente, induzem a expansão do volume extracelular;
Podem elevar a excreção renal e reduzir a absorção intestinal de Ca;
Também podem inibir as funções dos osteoblastos e estimular a ativação dos osteoclastos, além de elevar a secreção das paratireoides, afetando a formação óssea.
Efeitos no equilíbrio eletrolítico e volume circulatório
Tanto no hiperadrenocorticismo quanto na corticoterapia prolongada  alterações no funcionamento de vários sistemas do organismo animal;
Trato gastrointestinal  aumento na liberação de ácido clorídrico no estômago, de pepsina e do suco pancreático  a irritação gastroduodenal pode advir dessa desregulação secretória e causar ulcerações;
Pele  efeito inibitório no tecido conjuntivo (reduz síntese de colágeno e ácido hialurônico  a longo prazo diminui a espessura dérmica e do processo de cicatrização  além disso a renovação epidérmica é comprometida podendo levar a hiperqueratose  pode provocar atrofia das glândulas sebáceas e do folículo piloso ou ainda hiperpigmentação;
Efeitos em órgãos
Tecido muscular: atrofia e fraqueza muscular, por conta dos altos e prolongados níveis de glicocorticoides  ação proteolítica;
Tecido ósseo  ativação de osteoclastos e redução dos osteoblastos  reabsorção óssea causada pela inibição da transcrição gênica de diversos fatores e enzimas (ex.: colagenase) importantes na estruturação óssea.
Em condições normais, os glicocorticoides ajudam a manter a permeabilidade vascular e a microcirculação normais e estabilizam as membranas celulares e lisossomais;
Na inflamação aguda (imunidade inata), os glicocorticoides reduzem a permeabilidade vascular e inibem a adesão e a migração quimiotáticas, bem como o ingresso de neutrófilos, eosinófilos, monócitos e linfócitos nos tecidos.
Efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores
Os glicocorticoides suprimem também a imunidade mediada por células (imunidade adquirida), pois provocam apoptose em células linfoides normais, inibem a expansão clonal de linfócitos T e B e reduzem o nº de linfócitos circulantes, como eosinófilos, basófilos, monócitos e linfócitos;
No entanto, eles inibem a marginação de neutrófilos e aumentam a liberação de neutrófilos maduros da medula óssea. O nº de macrófagos e monócitos no tecido inflamado, a fagocitose e a produção de radicais livres do oxigênio também são inibidos;
Nos estágios tardios da inflamação, os glicocorticoides inibem a atividade dos fibroblastos, reduzindo a fibrose e a formação de tecido de cicatrização. Portanto, eles retardam o processo da cura de ferimentos;
Modulam a síntese e a liberação de vários mediadores químicos presentes em processos inflamatórios, como prostaglandinas, leucotrienos, histamina, citocinas pró-inflamatórias, moléculas de adesão leucócito-endotélio, fragmentos do complemento e o fator ativador de plaquetas (PAF).
Como consequência de seus efeitos tão amplos, os glicocorticoides são extensivamente empregados como drogas para tratar, sintomaticamente, condições inflamatórias crônicas e de difícil controle, como artrites (principalmente a reumatoide) e dermatites alérgicas crônicas, além de outras condições caracterizadas como doenças autoimunes;
Indicações terapêuticas
SID: UMA VEZ/DIA
BID: DUAS VEZES/DIA
TID: 3 VEZES/DIA
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EFEITOS COLATERAIS
E
RISCOS DOS GLICOCORTICÓIDES
Podem aparecer imediatamente ou após o tratamento ou simplesmente não aparecer, nos casos em que a dosagem está correta e uso por pouco tempo destes medicamentos;
Com exceção da indução de aborto, os outros efeitos colaterais são facilmente reconhecidos e tratados/revertidos;
Os mais usuais são: poliúria, polidipsia, polifagia, náuseas, vômitos, hipertensão arterial, fraqueza muscular proximal entre outros.
Efeito colateral sério e de difícil diagnóstico precoce;
Hipotálamo e hipófise monitoram os níveis de glicocorticoide no plasma. Quando os níveis abaixam, o ACTH estimula as suprarrenais a produzir cortisol tendo o feedback negativo como resposta;
A ausencia do acth induz de forma lenta a atrofia das células da zona fasciculada das suprarrenais.
Atrofia das glândulas suprarrenais
Efeito colateral mais comum após terapia com glicocorticóides;
Eles elevam a atividade dos glomérulos, aumentando a filtração glomerular, causando poliúria. Perda de líquidos estimula a sede;
Altas dosagens de esteroide, mantém essa alteração.
Aumento da urina e consumo de água
Alteração comum, podendo surgir letargia e cansaço;
Em outros animais pode desenvolver o aumento de apetite.
Mudanças de ânimo e apetite
A administração de glicocorticóides na gravidez, pode levar ao aborto e sob terapia crônica, pode apresentar infertilidade temporária em fêmeas;
Pode haver redução de libido e incapacidade de fecundação nos machos.
Aborto
Altas doses suprimem a ativação do sistema imune, tornando o animal mais suscetível a doenças oportunistas, sejam elas bacterianas, virais ou fúngicas;
Essa ação imunossupressora está relacionada á inibição da indução gênica de inúmeras linfocinas ativadoras do sistema imunológico e a redução da atividade leucocitária. 
Supressão imune
Os glicocorticóides alteram o metabolismo de proteínas do animal e pode provocar fraqueza muscular ou atrofia. Nos tratamentos prolongados estes sintomas tornam-se bem aparentes;
Os músculos abdominais podem enfraquecer, causando no animal, o surgimento de um abdome curvado ou em pêndulo; 
O enfraquecimento dos músculos dos membros reduz a movimentação do animal. 
Mudança no metabolismo de proteínas
Nesse caso, verificam-se correlações entre o uso de glicocorticóides (dexametasona) e o desenvolvimento de úlceras no estômago e trato intestinal;
Esse efeito parece ser decorrente da inibição da enzima fosfolipase A2 e da consequente
diminuição da concentração de prostaglandina e prostaciclina gastroprotetoras.
Úlceras estomacais e intestinais
Animais tratados com glicocorticóides frequentemente apresentam a elevação dos níveis das enzimas hepaticas;
A hepatopatia pode advir após o uso de altas doses de glicocorticóides.
Alterações da função hepática
A Síndrome de Cushing é uma doença provocada pela alta concentração no corpo de hormônio cortisol, conhecido também como o hormônio do estresse;
Altas doses de glicocorticóides podem desenvolver sintomas similares á da Sindrome de Cushing. 
Estado cushingoide
Como a gliconeogênese está estimulada, há redução da captação tecidual de glicose, aumentando os níveis glicêmicos anormalmente, devendo-se administrar insulina;
Alguns estudos apontam correlação entre o tratamento com glicocorticoides e o aparecimento de diabetes mellitus em cães.
Alterações no metabolismo de glicose e diabete
Reduz absorção intestinal de cálcio e elevação da excreção renal do mesmo;
A combinação desses fatores faz com que o organismo busque seus estoques endógenos nos ossos, enfraquecendo a estrutura corpórea, tornando-os suscetíveis a fraturas.
Alterações na utilização de Cálcio
CONTRAINDICAÇÕES
 Pode reduzir a ativação fagocitária;
 Não deve ser utilizados em enfermidades que retêm sódio;
 Em ulceração de córnea pode retardar a cicatrização e levar a perfuração;
 As ulcerações gastrointestinais surgem principalmente por inibição da síntese de prostaglandinas, portanto, os glicocorticóides são contra indicados para que a integridade da mucosa intestinal seja mantida. 
APLICAÇÃO CLÍNICA DE GLICOCORTICOIDES NA MEDICINA VETERINÁRIA
Doenças inflamatórias (principalmente naquelas de cunho imunomediado e alérgicas);
Enfermidades imunomediadas;
Neoplasias (linfoma, mastocitomas);
Choque;
Edemas medular e encefálico.
Obrigada pela atenção!