Farmacologia do trato gastrintestinal (TGI)

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Farmacologia do TGI
Principais hormônios secretados no trato gastrointestinal:
Gastrina: função de estimular a bomba de H+/K+ a bombear prótons ao lúmen do estômago para, consequente, formação de HCl. Aumenta indiretamente a secreção de pepsinogênio (que é o responsável, juntamente com o HCl, pela digestão de proteínas). Estimula o fluxo sanguíneo e a motilidade gástrica. OBS: a secreção de gastrina é inibida quando o pH do conteúdo gástrico se encontra em 2,5 ou menos;
Histamina: estimula as células parietais, assim como a gastrina, através dos receptores H2, a liberarem H+ ao lúmen para formação de HCl. Provém de mastócitos localizados nas células parietais. Ocorre a liberação basal uniforme de histamina que aumenta sob a ação da gastrina e acetilcolina;
Acetilcolina: estimula receptores muscarínicos específicos presentes na superfície das células parietais e na superfície das células que contêm histamina;
Interpretação da imagem: a gastrina e ACh agem em receptores de membrana específicos, CCKbR e M3, respectivamente. A ativação esses receptores leva a ativação da proteína Gs que promove a ativação da fosfolipase C (PLC). A PLC converte o fosfatidilinositol difosfato (PIP2) em inositol trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG). O IP3 atua no retículo endoplasmático aumentando a liberação de Ca2+, que, posteriormente, irá ativar proteínas quinases que ativarão a bomba de H+/K+ bomba de H+/K+ “lança” 1H+ para fora e 1K+ para dentro da célula (contra o gradiente eletroquímico); A histamina ativa o receptor H2 que irá ativar a proteína Gs que, posteriormente, ativa a adenilato ciclase. A adenilato ciclase converte ATP em cAMP ativação de proteínas quinases que irão ativar a bomba de H+/K+. OBS1: há a regulação do K+ que entra através dos canais de K+; OBS2: o canal de Cl- promove as quantidades de Cl- para a ligação com o H+ e, portanto, formação de HCl.
IMPORTANTE: quanto maior a atividade da bomba, maior serão as quantidades de íon bicarbonato (HCO3-) indo para a corrente sanguínea alcalose metabólica;
Proteção da mucosa gástrica: 
O muco é secretado por células especializadas localizadas entre as células superficiais por toda a mucosa gástrica;
Íons bicarbonato (HCO3-) também são secretados e “aprisionados” no muco, criando um gradiente de pH de 1-2 na luz e 6-7 na mucosa;
O muco e o bicarbonato formam uma camada inerte, semelhante a um gel, que protege a mucosa contra o suco gástrico;
Fluxo sanguíneo:
Responsável pela integridade epitelial, pois fornece oxigênio, nutrientes e bicarbonato;
Realiza a remoção de H+ que penetra a barreira do muco-bicarbonato e de células epiteliais;
Realiza a diluição de produtos do metabolismo celular e neutraliza substâncias tóxicas;
Mediadores do fluxo: NO (óxido nítrico) aumenta o fluxo sanguíneo; aumenta a secreção de muco e aumenta secreção de HCO3-; PGs (prostaglandinas) principais responsáveis pelo aumento do fluxo sanguíneo na mucosa gástrica; aumento da secreção de muco e de HCO3-;
Fármacos utilizados nos distúrbios gastrintestinais:
Redutores da acidez gástrica: antiácidos; antagonistas de receptores H2 e inibidores de bomba de H+/K+;
Protetores da mucosa gástrica: sulcralfato; compostos de bismuto; análogos das prostaglandinas; 
Terapêutica da neutralização ou inibição da acidez gástrica:
Neutralizantes da secreção ácida (antiácidos):
O antiácido ideal deve ser potente na neutralização; barato; não absorvido; conter quantidades desprezíveis de Na+; paladar aceitável; boa tolerância ideal para possibilitar doses repetidas; isento de efeitos colaterais;
Bicarbonato de sódio (NaHCO3): potente antiácido; barato; de ação prolongada, mas curta:
Efeitos colaterais: bicarbonato + leite aumento na absorção de cálcio hipercalcemia, insuficiência renal e alcalose metabólica; Estimulação da secreção gástrica após ingestão (efeito rebote) ação direta sobre as células parietais devido ao CO2 liberado na reação, que age estimulando a via da gastrina, aumentando a atividade da bomba; absorção de Na+ aumento da PA; 
Carbonato de cálcio (CaCO3): ação rápida; prolongada e potente;
Efeitos colaterais: calcinose renal; insuficiência renal progressiva; alcalose metabólica e efeito rebote;
Hidróxido de alumínio [Al (OH)3]: hidróxido, carbonato, fosfato e aminoacetato de alumínio possuem capacidade neutralizante. O hidróxido possui maior capacidade neutralizante;
Efeitos colaterais: prisão de ventre penetração do cloreto de alumínio na mucosa intestinal inibindo os movimentos peristálticos; eliminação de fosfato intestinal fraqueza, mal estar e anorexia;
Hidróxido de magnésio [Mg (OH)2]: potente neutralizador;
Efeitos colaterais: aumento da motilidade gástrica penetração do cloreto de magnésio na mucosa gástrica e intestinal, aumentando o peristaltismo diarreia; na presença de doença renal hipermagnesemia, hipotensão, náuseas e vômitos, redução dos reflexos, paralisia muscular, depressão respiratória e cardíaca, coma e morte;
Agentes protetores da mucosa (citoprotetores): 
Sulcralfato (muco artificial hidróxido de alumínio e sacarose sulfatada): polimerização, somente em meio ácido, no estômago (pouco absorvido) utilizado para quando o paciente não pode fazer uso de antiácidos ou inibidores de bomba; previne a degradação do muco pela pepsina, além de estimular a secreção de prostaglandina, muco e bicarbonato; efeito colateral baixo que consiste na constipação intestinal reação do hidróxido de alumínio, que não reagiu com a sacarose sulfatada, com o HCl formação de cloreto de alumínio;
IMPORTANTE: apesar de poder ser utilizado continuamente para tratamento de distúrbios gastrintestinais, este não deve ser associado com o uso de inibidores de H2, nem outros antiácidos, pois, para que exerça sua função, precisa de pH ácido suficiente no estômago;
Sais de bismuto: formação de muco. Sua vantagem, além da proteção da mucosa, é sua ação bactericida e, portanto, antimicrobiana (essencial quando o paciente possui infecção por Helicobacter pilori). Contra por contato deixa a língua, dentes e fezes escuras problemas estéticos;
Análogo da PGE (misoprostol): devido ser semelhante a prostaglandina, age realizando a redução da secreção de HCl e aumentando a secreção de muco. Porém, também realiza os demais efeitos das PGs, como a contração uterina dores abdominais e aborto;
Anti-secretores: impedem que o H+ vá ao lúmen do estômago para a formação de HCl. Existem os inibidores de H2R e de bomba H+/K+;
Inibidores H2R: principais são Cimetidina (não é comumente utilizada devido a sua inibição irreversível das enzimas CYP) e ranitidina. O antagonismo é competitivo. Atuam bloqueando a via da histamina e, consequentemente, interrompendo a ativação da bomba por essa via, reduzindo, mas não inibindo por completo, a formação de HCl;
Inibidores de bomba H+/K+: são os anti-secretores mais potentes e eficazes, pois atuam diretamente na bomba. O principal é o omeprazol.
Mecanismo de ação: para que a ação do omeprazol, e demais inibidores de bomba, seja feita com sucesso, é necessário que seja absorvido no intestino. Para isso se faz o uso de drágeas que irão se desintegrar apenas em pH alcalino, como o do intestino. Quando ele é absorvido no intestino, uma parte é metabolizada no fígado e a outra segue ao estômago, local em que irá realizar sua ação. O Omeprazol transpõe a membrana do endotélio e entra nas células parietais e depois vai ao lúmen do estômago. No lúmen, com o pH ácido, em torno de 2-2,5, ocorre a protonação do enxofre (S=O) possibilitando, assim, que o omeprazol se ligue a resíduos de cisteína presentes na bomba de H+/K+, inibindo-a.
IMPORTANTE: se ocorrer a protonação no estômago não ocorre absorção, pois a estrutura torna-se mais hidrofílica e, portanto, perde sua capacidade de transpor membrana sem efeito; * Com o uso crônico pode haver a insuficiência na produção de novas bombas organismo começa a produzir mais células hipertrofia câncer; * O uso crônico também pode alterar o metabolismo do cálcio, reduzindo-oe levando a um quadro de detrimento ósseo (organismo, via PTH, regula a quantidade de cálcio plasmático, retirando-o dos ossos). PARA O USO DE INIBIDORES DE BOMBA É NECESSÁRIO QUE O pH DO ESTÔMAGO ESTEJA EM TORNO DE 2,0-2,5 E QUE O PACIENTE ESTEJA EM JEJUM paciente fora de jejum encontra-se com alimento no estômago há consumo de HCl para a digestão dos alimentos que, consequentemente, aumenta o pH do estômago, podendo estar com pH alcalino o suficiente para que haja a desintegração da drágea, mas não alcalino o suficiente para evitar a protonação não há absorção sem efeito.