P2 patologia geral

Prévia do material em texto

Aspectos​ ​gerais​ ​das​ ​doenças​ ​imunomediadas 
● Imunodeficiência 
● Autoimunes 
● Hipersensibilidade 
Imunidade:​ ​Resposta​ ​imune 
➔ Inata:​​ ​​A​ ​imunidade​ ​inata​ ​é​ ​a​ ​primeira​ ​linha​ ​de​ ​defesa​ ​do​ ​organismo,​ ​com​ ​a​ ​qual​ ​ele​ ​já 
nasce.​ ​É​ ​uma​ ​resposta​ ​rápida,​ ​não​ ​específica​ ​e​ ​limitada​ ​aos​ ​estímulos​ ​estranhos​ ​ao 
corpo.​ ​É​ ​representada​ ​por​ ​barreiras​ ​físicas,​ ​químicas​ ​e​ ​biológicas,​ ​células​ ​e​ ​moléculas, 
presentes​ ​em​ ​todos​ ​os​ ​indivíduos. 
➔ Adaptativa: A imunidade adquirida ou adaptativa é ativada pelo contato com agentes 
infecciosos e sua resposta à infecção aumenta em magnitude a cada exposição 
sucessiva ao mesmo invasor. ​Existem dois tipos de imunidade adquirida: a ​imunidade 
humoral​ e a imunidade celular. A ​imunidade humoral gera uma resposta mediada por 
moléculas no sangue e nas secreções da mucosa, chamadas de ​anticorpos​, produzidos 
pelos ​linfócitos B​, sendo o principal mecanismo de defesa contra microrganismos 
extracelulares e suas toxinas. Os anticorpos reconhecem os antígenos (qualquer 
partícula estranha ao corpo), neutralizam a infecção e eliminam estes antígenos por 
variados mecanismos efetores. Por sua vez, ​a imunidade celular gera resposta mediada 
pelos linfócitos T. Quando microrganismos intracelulares, como os ​vírus​ e 
algumas ​bactérias​, sobrevivem e proliferam dentro das células hospedeiras, estando 
inacessíveis para os anticorpos circulantes, as células T promovem a destruição do 
microrganismo​ ​ou​ ​a​ ​morte​ ​das​ ​células​ ​infectadas,​ ​para​ ​eliminar​ ​a​ ​infecção. 
A imunidade adquirida ainda pode ser classificada em imunidade ativa e imunidade 
passiva. ​A imunidade ativa é aquela que é induzida pela exposição a um antígeno. 
Assim, o indivíduo imunizado tem um papel ativo na resposta ao antígeno. A 
imunidade ativa pode ser natural, quando adquirida através de doença, ou passiva, 
quando adquirida por meio de vacinas. A imunidade passiva é a imunização por meio 
da transferência de anticorpos específicos de um indivíduo imunizado para um 
não-imunizado. A imunidade passiva é chamada de natural, quando acontece, por 
exemplo, através da transferência de anticorpos maternais para o feto; é artificial 
quando há a passagem de anticorpos prontos, como num soro anti-ofídico (contra 
veneno​ ​de​ ​serpentes). 
 
Hipersensibilidade 
Definição:​​ ​​Resposta​ ​imunológica​ ​excessiva​ ​e​ ​inapropriada​ ​do​ ​organismo​ ​a​ ​uma​ ​substância 
inócua​ ​(alérgeno). 
​ ​As​ ​reações​ ​de​ ​hipersensibilidade​ ​constituem​ ​mecanismos​ ​imunológicos​ ​que,​ ​ao​ ​mesmo 
tempo,​ ​são​ ​promotores​ ​de​ ​defesa​ ​e​ ​de​ ​destruição​ ​tecidual. 
Reações​ ​de​ ​hipersensibilidade​ ​podem​ ​ser​ ​divididas​ ​em​ ​quatro​ ​tipos:​ ​tipo​ ​I,​ ​tipo​ ​II,​ ​tipo​ ​III​ ​e​ ​tipo 
IV,​ ​baseados​ ​nos​ ​mecanismos​ ​envolvidos​ ​e​ ​tempo​ ​levado​ ​para​ ​a​ ​reação. 
-Requer​ ​um​ ​contato​ ​prévio​ ​do​ ​indivíduo​ ​com​ ​o​ ​alérgeno​ ​​(sensibilização) 
-antígenos​ ​exógenos​ ​ou​ ​endógenos 
-desequilíbrio​ ​entre​ ​a​ ​resposta​ ​e​ ​o​ ​controle 
-herança​ ​genética 
Tipos: 
➔ Tipo​ ​1:​ ​​imediata​→​​ ​​alergia​→​​ ​​ ​​Th2​;​ ​​mediada​ ​por​ ​IgE 
-Decorrente​ ​da​ ​atividade​ ​da​ ​histamina​ ​e​ ​prostaglandinas 
-IgE​ ​–​ ​basófilos​ ​e/ou​ ​mastócitos 
Os​ ​anticorpos​ ​reagem​ ​rápida​ ​e​ ​imediatamente​ ​à​ ​presença​ ​do​ ​antígeno;​ ​essa​ ​reação 
provoca​ ​a​ ​ativação​ ​dos ​mastócitos​,​ ​com​ ​liberação​ ​da​ ​histamina​ ​e​ ​de​ ​outras​ ​enzimas 
vasoativas,​ ​provocando​ ​​vasodilatação​ ​e​ ​exsudação​.​ ​O ​choque​ ​anafilático​ é​ ​um 
exemplo​ ​de​ ​hipersensibilidade​ ​do​ ​tipo​ ​I​ ​imediata. 
1​o​)​ ​Sensibilização​ ​ao​ ​alérgeno 
Etapas: 
1-Primeiro​ ​contato​ ​com​ ​o​ ​alérgeno 
2-​ ​Apresentação​ ​​ ​do​ ​alérgeno​ ​aos​ ​linfócitos​ ​T​ ​naïve,​ ​via​ ​APCs 
3-Ativação​ ​dos​ ​linfócitos​ ​T​ ​naïve​ ​a​ ​linfócitos​ ​Th2​ ​(produção​ ​de​ ​IL-4,​ ​IL-13,​ ​IL-9,​ ​IL-5) 
4-Ativação​ ​de​ ​linfócitos​ ​B,​ ​que​ ​passam​ ​a​ ​produzir​ ​IgE 
5-Ligação​ ​da​ ​IgE​ ​produzida​ ​à​ ​superfície​ ​de​ ​mastócitos​ ​e​ ​basófilos​ ​(via​ ​receptores​ ​de 
alta​ ​especificidade​ ​para​ ​a​ ​porção​ ​Fc) 
2​o​)​ ​Reação​ ​alérgica 
1- Segundo​ ​contato​ ​com​ ​o​ ​alérgeno 
2- Ligação​ ​do​ ​alérgeno​ ​às​ ​moléculas​ ​de​ ​IgE​ ​presentes​ ​na​ ​superfície​ ​de​ ​mastócitos​ ​e 
basófilos 
3- Degranulação​ ​de​ ​mastócitos​ ​e​ ​basófilos:​ ​liberação​ ​de​ ​mediadores​ ​químicos 
(histamina,​ ​leucotrienos​ ​e​ ​prostaglandinas-responsáveis​ ​pelos​ ​sintomas 
alérgicos)​→​broncoconstrição,asma,eczema(alergias​ ​locais);​ ​anafilaxia(alergia 
sistêmica). 
 
❖ Pode​ ​ser​ ​localizada(Ex.:rinite)​ ​ou​ ​sistêmica(Ex.:urticária,​ ​angioedema​→​edema​ ​de 
glote). 
 
➔ Tipo​ ​2:​ ​​mediada​ ​por​ ​anticorpos​​ ​-​ ​impede​ ​o​ ​receptor 
Os​ ​anticorpos​ ​reagem​ ​contra​ ​antígenos​ ​localizados​ ​nas​ ​membranas​ ​das​ ​células​ ​humanas 
normais​ ​ou​ ​alterados;​ ​participam​ ​diretamente​ ​dessa​ ​reação​ ​o ​sistema​ ​complemento​, 
provocando​ ​lise​ ​celular​ ​e​ ​tornando​ ​a​ ​célula​ ​susceptível​ ​a​ ​fagocitose​,​ ​e​ ​as​ ​​imunoglobulinas​ ​do 
tipo​ ​G. 
➢ Decorrente​ ​do​ ​efeito​ ​citopático​ ​de​ ​Acs,​ ​dirigidos​ ​contra​ ​Ags​ ​presentes​ ​na​ ​superfície​ ​ou 
matriz​ ​celular: 
-​ ​O​ ​anticorpo​ ​recruta​ ​o​ ​sistema​ ​complemento​ ​para​ ​promover​ ​a​ ​opsonização​ ​da​ ​célula-alvo 
em​ ​que​ ​ele​ ​se​ ​ligou​→​​ ​facilita​ ​a​ ​fagocitose.​Ex.:​​ ​anemia​ ​hemolítica​ ​autoimune. 
-anticorpos​ ​se​ ​ligam​ ​a​ ​antígenos​ ​de​ ​superfície​ ​próprios​ ​e​ ​recrutam​ ​macrófagos​ ​e 
neutrófilos​ ​para​ ​promover​ ​a​ ​secreção​ ​de​ ​citocinas​ ​no​ ​ambiente​ ​na​ ​qual​ ​essa​ ​célula​ ​se 
encontra​→​​ ​lesão​ ​tecidual.​Ex.:​​ ​Glomerulonefrite​ ​mediada​ ​por​ ​anticorpos. 
-O​ ​anticorpo​ ​se​ ​liga​ ​a​ ​alguma​ ​proteína​ ​ou​ ​produto​ ​especifico​ ​do​ ​nosso​ ​organismo,​ ​mas​ ​não 
ocorre​ ​lesão​ ​celular​ ​nem​ ​lesão​ ​tecidual(tipo​ ​V). 
❖ ADCC,FAGOCITOSE,LISE​ ​CELULAR​→​LESÃO​ ​TECIDUAL 
❖ IgG​ ​​ ​–​ ​Ags​ ​na​ ​membrana​ ​de​ ​células 
 
➔ Tipo​ ​3:​ ​​mediada​ ​por​ ​imunocomplexos 
Originada​ ​do​ ​complexo​ ​formado​ ​pelo​ ​antígeno​ ​e​ ​o​ ​anticorpo​ ​quando​ ​estão​ ​ligados.​ ​Esse 
complexo​ ​pode​ ​originar​ ​reações​ ​teciduais​ ​por​ ​ativar​ ​o ​sistema​ ​complemento​,​ ​fazendo​ ​que​ ​se 
acione​ ​o​ ​seu​ ​mecanismo​ ​de​ ​cascata. 
Obs.:​ ​Depende​ ​do​ ​local​ ​onde​ ​o​ ​imunocomplexo​ ​vai​ ​se​ ​depositar. 
Ex:​​ ​Lupus​ ​eritematoso. 
 
❖ Causada​ ​pelo​ ​depósito​ ​de​ ​complexos​ ​Ag-Ac​ ​em​ ​determinados​ ​tecidos​ ​​→ 
sinalização​ ​para​ ​os​ ​mastócitos​→​secreção​ ​de​ ​histamina​→​​ ​aumento​ ​da 
permeabilidade​ ​vascular​→​​ ​migração​ ​de​ ​leucócitos(neutrófilos)​ ​para​ ​o​ ​espaço 
extravascular​→​​ ​enzimas​ ​líticas​ ​causam​ ​destruição​ ​tecidual​ ​ao​ ​redor​ ​de​ ​onde 
foi​ ​liberada. 
 
➔ Tipo​ ​4:​ ​​mediada​ ​por​ ​células​ ​T;​ ​células​ ​de​ ​memória. 
São​ ​as​ ​hipersensibilidades​ ​tardias,​ ​​mediadas​ ​diretamente​ ​por​ ​células,​ ​mais​ ​especificamente 
pelos​ ​linfócitos​ ​T​(CD4+​ ​ou​ ​CD8+).​ ​É​ ​a​ ​que​ ​ocorre​ ​na​ ​tuberculose​ ​e​ ​na​ ​maioria​ ​dos​ ​granulomas 
causados​ ​por​ ​microorganismos​ ​de​ ​baixa​ ​virulência.​ ​Acredita-se​ ​que​ ​os​ ​linfócitos​ ​T​ ​sejam 
recrutados​ ​pelos​ ​macrófagos​ ​para​ ​o​ ​local​ ​agredido. 
O​ ​linfócito​ ​Th0​ ​entra​ ​em​ ​contato​ ​com​ ​antígenos​ ​dos​ ​microorganismos,​ ​transformando-se​ ​em 
Th1​ ​ou​ ​o​ ​linfócito​ ​T0​ ​se​ ​diferencia​ ​em​ ​TCD8+(não​ ​é​ ​muito​​comum),​ ​passando​ ​a​ ​secretar​ ​uma 
série​ ​de​ ​citocinas​ ​que​ ​atuam​ ​diretamente​ ​no​ ​tecido,​ ​destruindo-o. 
Hipersensibilidade​ ​tipo​ ​tardio:​​ ​Reconhecimento​ ​de​ ​autoantígenos(linfócitos​ ​Th1​ ​e​ ​CD8+)​ ​e 
liberação​ ​de​ ​citocinas(IFN-gama​ ​e​ ​TNF-alfa),​ ​que​ ​vão​ ​estimular​ ​células 
pró-inflamatórias(macrófagos​ ​e​ ​neutrófilos)​→​lesão​ ​tecidual. 
Citólise​ ​mediada​ ​por​ ​linfócitos​ ​T​ ​citotóxicos:​ ​​lesão​ ​tecidual. 
➢ Resposta​ ​imune​ ​mediada​ ​por​ ​células​ ​T​ ​efetoras​ ​específicas​ ​a​ ​Ags​ ​exógenos​ ​inócuos 
➢ A​ ​resposta​ ​celular​ ​induz​ ​lesões​ ​nos​ ​locais​ ​onde​ ​o​ ​Ag​ ​penetra 
Ex.:​​ ​Diabetes​ ​mellitus​ ​tipo​ ​1. 
 
OBS.:​​ ​Hipersensibilidade​ ​do​ ​tipo​ ​5:​ ​contra​ ​receptores​ ​de​ ​superfície(não​ ​há​ ​destruição 
tecidual)​→​​ ​o​ ​anticorpo​ ​inativa​ ​o​ ​receptor.​Ex.:​​ ​Miastenia​ ​gravis. 
 
 
Doenças​ ​autoimunes.​Doenças autoimunes são​ ​aquelas​ ​em​ ​que​ ​o sistema​ ​imunológico de​ ​um 
indivíduo​ ​ataca​ ​e​ ​destrói​ ​tecidos​ ​saudáveis​ ​do​ ​próprio​ ​corpo,​ ​como​ ​que​ ​por​ ​engano.​ ​Essa 
resposta​ ​é​ ​similar​ ​à​ ​que​ ​acontece​ ​nas​ ​doenças​ ​alérgicas,​ ​em​ ​que​ ​o ​sistema​ ​imunológico​ reage​ ​a 
substâncias​ ​externas​ ​que​ ​normalmente​ ​ignoraria.​ ​As​ ​causas​ ​dessa​ ​incapacidade​ ​de​ ​distinguir 
entre​ ​tecidos​ ​saudáveis​ ​do​ ​corpo​ ​e​ ​elementos​ ​estranhos​ ​ou​ ​nocivos​ ​ainda​ ​são​ ​desconhecidas, 
mas​ ​supõe-se​ ​que​ ​obedeçam​ ​a​ ​uma​ ​​predisposição​ ​genética,​ ​a​ ​alterações​ ​hormonais​ ​e​ ​a​ ​uma 
baixa​ ​regulação​ ​imunológica. 
➢ Problema​ ​durante​ ​a​ ​maturação​ ​dos​ ​linfócitos​ ​T​→​linfócitos​ ​com​ ​alta​ ​ou​ ​baixa​ ​afinidade 
por​ ​MHC​ ​próprio​ ​não​ ​sofrem​ ​apoptose 
➢ Quando​ ​a​ ​pessoa​ ​entra​ ​em​ ​contato​ ​com​ ​um​ ​vírus​ ​ou​ ​uma​ ​bactéria​ ​e​ ​a​ ​proteína​ ​para 
qual​ ​foram​ ​produzidos​ ​anticorpos​ ​é​ ​muito​ ​semelhante​ ​a​ ​uma​ ​proteína​ ​própria​ ​do 
hospedeiro.O​ ​anticorpo​ ​atua​ ​contra​ ​aquele​ ​antígeno​ ​viral,​ ​mas​ ​também​ ​contra​ ​seu 
antígeno​ ​próprio. 
Ex.:​​ ​No​ ​​diabetes​ ​tipo​ ​I​​ ​,ocorre​ ​uma​ ​produção​ ​inapropriada​ ​de​ ​anticorpos​ ​contra​ ​as​ ​células​ ​do 
pâncreas​ ​que​ ​produzem​ ​insulina,​ ​levando​ ​a​ ​sua​ ​destruição​ ​e​ ​ao​ ​aparecimento​ ​do​ ​diabetes. 
Algumas​ ​das​ ​doenças autoimunes mais​ ​conhecidas​ ​são: 
Doença​ ​de​ ​Addison​, ​dermatomiosite​, ​doença​ ​de​ ​Graves​, ​tireoidite​ ​de 
Hashimoto​(local), ​miastenia ​gravi​s,​ ​lupus eritematoso(sistêmico), diabetes​​ ​mellitus​ ​tipo 
1(local),​ ​etc. 
O​ ​tratamento​ ​destas​ ​doenças​ ​varia​ ​para​ ​cada​ ​uma​ ​delas,​ ​mas​ ​em​ ​geral​ ​baseia-se​ ​na 
administração​ ​de​ ​drogas​ ​imunossupressoras​ ​e​ ​no​ ​tratamento sintomático requerido​ ​em​ ​cada 
caso. 
-reações​ ​imunológicas​ ​patológicas​ ​contra​ ​autoantígenos 
-Pode​ ​ser​ ​localizada(diabetes​ ​tipo​ ​1)​ ​ou​ ​sistêmica(lúpus​ ​eritematoso​ ​sistêmico) 
-A​ ​autoimunidade​ ​resulta​ ​na​ ​perda​ ​da​ ​​autotolerancia*. 
*Ausência​ ​de​ ​resposta​ ​imune​ ​específica​ ​contra​ ​auto-Ags; 
Obs.:​​ ​​AIDS.​​ ​​Doença​ ​causada​ ​pela​ ​infecção​ ​com​ ​o​ ​vírus​ ​da​ ​imunodeficiência​ ​humana​ ​(HIV) 
caracterizada​ ​por​ ​supressão​ ​profunda​ ​da​ ​imunidade​ ​mediada​ ​por​ ​linfócitos​ ​T​ ​CD4​ ​positivos 
(linfócito​ ​T​ ​CD4+),​ ​com​ ​infecções​ ​oportunistas,​ ​neoplasias​ ​secundárias​ ​e​ ​manifestações 
neurológicas. 
Mecanismo​ ​de​ ​ação​ ​do​ ​HIV: 
-Principal​ ​alvo​ ​do​ ​vírus​ ​é​ ​o​ ​linfócito​ ​T​ ​auxiliar​ ​(helper) 
-​ ​HIV​ ​fixa-se​ ​a​ ​um​ ​marcador​ ​especial​ ​da​ ​célula​ ​T​ ​auxiliar​ ​denominado​ ​antígeno​ ​CD4​ ​e​ ​libera​ ​seu 
capsídeo(é​ ​degradado​ ​posteriormente)​ ​e​ ​material​ ​genético​ ​no​ ​citoplasma​ ​do​ ​lifócito​ ​T 
CD4+(fusão​ ​do​ ​envelope​ ​viral​ ​à​ ​membrana​ ​plasmática​ ​da​ ​célula​ ​hospedeira). 
-Ocorre​ ​a​ ​ação​ ​da​ ​transcriptase​ ​reversa,​ ​sintetizando​ ​DNA​ ​viral​ ​a​ ​partir​ ​do​ ​RNA​ ​do​ ​mesmo. 
-Essa​ ​fita​ ​de​ ​DNA​ ​viral​ ​é​ ​introduzida​ ​no​ ​material​ ​genético​ ​do​ ​linfócito(depois​ ​de​ ​ser​ ​convertida 
em​ ​fita​ ​dupla​ ​e​ ​sofrer​ ​ação​ ​da​ ​invertase),​ ​que​ ​depois​ ​leva​ ​à​ ​síntese​ ​de​ ​um​ ​novo​ ​RNA​ ​para​ ​que 
ocorra​ ​a​ ​vr@wwmprodução​ ​dos​ ​componentes​ ​virais​ ​e​ ​o​ ​HIV​ ​possa​ ​sair​ ​desse​ ​linfócito​ ​e​ ​se 
hospedar​ ​em​ ​outros(proliferação​ ​do​ ​vírion)​→​​ ​​leva​ ​ao​ ​rompimento​ ​da​ ​membrana​ ​do​ ​linfócito​ ​T 
CD4+. 
​ ​-​ ​O​ ​vírus​ ​mata​ ​a​ ​célula​ ​T​ ​auxiliar​ ​a​ ​medida​ ​que​ ​ela​ ​se​ ​prolifera. 
-​ ​Indivíduo​ ​possui​ ​redução​ ​acentuada​ ​da​ ​célula​ ​T​ ​auxiliar​ ​e​ ​CD4. 
OBS.:​​ ​Às​ ​vezes​ ​o​ ​material​ ​genético​ ​do​ ​linfócito​ ​T​ ​CD4+​ ​contendo​ ​o​ ​DNA​ ​viral​ ​integrado​ ​não 
sintetiza​ ​proteínas,​ ​ficando​ ​no​ ​seu​ ​estado​ ​latente(pró-vírus)​→​​ ​não​ ​consegue​ ​ser​ ​atacado​ ​por 
células​ ​do​ ​sistema​ ​imune​ ​e​ ​nem​ ​por​ ​drogas​ ​anti-virais. 
 
Tolerancia​ ​Imunológica.​Fenômeno​ ​de​ ​falta​ ​de​ ​responsividade​ ​a​ ​um​ ​antígeno,​ ​devido​ ​a 
exposição​ ​dos​ ​linfócitos​ ​àquele​ ​antígeno. 
Se​ ​divide​ ​em: 
-Central:​​ ​Ocorre​ ​no​ ​órgão​ ​onde​ ​os​ ​linfócitos​ ​são​ ​produzidos.​ ​Quando​ ​a​ ​tolerância​ ​ocorre​ ​nos 
órgãos​ ​linfóides​ ​primários,​ ​medula​ ​óssea​ ​e​ ​timo,​ ​a​ ​tolerância​ ​imunológica​ ​é​ ​dita​ ​do​ ​tipo 
central.​ ​​Linfócitos​ ​imaturos​ ​provenientes​ ​da​ ​medula​ ​óssea​ ​passam​ ​por​ ​um​ ​processo​ ​de 
maturação​ ​que​ ​garante​ ​que​ ​o​ ​repertório​ ​de​ ​linfócitos​ ​maduros​ ​não​ ​reconheça​ ​antígenos​ ​do 
próprio​ ​organismo,​ ​garantindo​ ​assim​ ​um​ ​funcionamento​ ​ideal​ ​da​ ​resposta​ ​imunológica​ ​apenas 
contra​ ​antígenos​ ​estranhos. 
DELEÇÃO​ ​DE​ ​CLONES​ ​AUTORREATIVOS​ ​​→​​ ​DELEÇÃO​ ​POR​ ​APOPTOSE 
-Periferica:​​ ​​A​ ​tolerância​ ​periférica​ ​para​ ​os​ ​linfócitos​ ​T​ ​ocorre​ ​quando​ ​estas​ ​células​ ​maduras 
reconhecem​ ​estruturas​ ​antigênicas​ ​próprias​ ​pelos​ ​seus​ ​recepetores​ ​TCR​ ​não​ ​possibilitando​ ​a 
ativação​ ​de​ ​mecanismos​ ​da​ ​resposta​ ​imunológica.​​ ​Este​ ​mesmo​ ​mecanismo​ ​pode​ ​ocorrer​ ​para 
antígenos​ ​estranhos​ ​ao​ ​organismo.​ ​Os​ ​modos​ ​de​ ​ação​ ​deste​ ​tipo​ ​de​ ​tolerância​ ​periférica 
podem​ ​ocorrer​ ​através​ ​da​ ​​anergia,​ ​deleção​ ​ou​ ​supressão​ ​das​ ​células​ ​T. 
1-​ ​Anergia​ ​clonal​​ ​​(inativação​ ​funcional​ ​sem​ ​morte​ ​celular):​ ​TCD4+​ ​que​ ​reconhece​ ​epítopo​ ​em 
APC​ ​deficiente​ ​de​ ​moléculas​ ​co-estimuladoras​ ​se​ ​torna​ ​anérgica​ ​ou​ ​quando​ ​as​ ​células​ ​T 
expressam​ ​receptores​ ​inibidores​→​​ ​incapaz​ ​de​ ​responder​ ​ao​ ​antígeno. 
-Ausência​ ​ou​ ​baixa​ ​expressão​ ​de​ ​B7​ ​nas​ ​APCs​ ​em​ ​repouso 
-Infecções​ ​e​ ​inflamação​ ​aumentam​ ​expressão​ ​de​ ​B7 
2-Deleção​ ​clonal:​​ ​Estimulação​ ​repetida​ ​de​ ​T​ ​resulta​ ​em​ ​morte​ ​celular​ ​por​ ​apoptose. 
-Deficiências​ ​de​ ​Fas​ ​e​ ​FasL:​ ​doenças​ ​autoimunes​ ​em​ ​animais​ ​e​ ​humanos 
3-Atividade​ ​de​ ​Tregs:​​ ​​Induzem​ ​a​ ​supressão​ ​das​ ​células​ ​T​ ​efetoras,​ ​bloqueando​ ​a​ ​ativação​ ​e​ ​a 
função​ ​destes​ ​linfócitos,​ ​sendo​ ​assim​ ​importantes​ ​no​ ​controle​ ​da​ ​resposta​ ​imunoló​ ​gica​ ​a​ ​Ag 
próprios​ ​e​ ​não-próprios. 
Além​ ​do​ ​marcador​ ​CD25​ ​as​ ​Tregs​ ​também​ ​expressam​ ​outros​ ​marcadores​ ​de​ ​superfície​ ​que​ ​não 
são​ ​específicos,​ ​mas​ ​auxiliam​ ​na​ ​identificação​ ​dos​ ​antígenos​ ​próprios. 
Dentre​ ​estes​ ​marcadores​ ​o​ ​​CTLA-4​,​ ​que​ ​é​ ​expresso​ ​constitutivamente​ ​nos​ ​linfócitos​ ​T 
CD4+CD25+,​ ​é​ ​um​ ​dos​ ​mais​ ​estudados​ ​e​ ​acredita-se​ ​que​ ​o​ ​bloqueio​ ​desta​ ​molécula​ ​possa 
afetar​ ​a​ ​função​ ​das​ ​Tregs 
Obs.:​​ ​anergia=​ ​ausência​ ​de​ ​resposta. 
-​A​ ​autoimunidade​ ​resulta​ ​de​ ​uma​​combinação​ ​de​ ​​herança​ ​de​ ​genes​--predisposição 
genética-genes​ ​ligados​ ​aos​ ​HLA​ ​e​ ​outros​ ​loci​ ​gênicos—de​ ​​susceptibilidade​​ ​e​ ​​causas 
ambientais​. 
-As​ ​reações​ ​autoimunes​ ​podem​ ​ser​ ​desencadeadas​ ​por​ ​infecções: 
→​​ ​Indução​ ​de​ ​coestimuladores​ ​em​ ​APCs:​​ ​a​ ​APC​ ​apresenta​ ​o​ ​autoantígeno. 
→​Mimetismo​ ​molecular:​​ ​a​ ​APC​ ​apresenta​ ​peptídeo​ ​microbiano​ ​semelhante​ ​ao​ ​autoantígeno. 
OBS.:​​ ​​Rejeição​ ​de​ ​transplantes.​Processo​ ​no​ ​qual​ ​os​ ​linfócitos​ ​T​ ​e​ ​os​ ​anticorpos​ ​produzidos 
contra​ ​os​ ​antígenos​ ​do​ ​enxerto​ ​reagem​ ​e​ ​destroem​ ​os​ ​enxertos​ ​de​ ​tecidos. 
O​ ​Transplante​ ​Alogênico:​​ ​​Entre​ ​indivíduos​ ​da​ ​mesma​ ​espécie,​ ​porém​ ​geneticamente 
diferentes. 
•​ ​​Os​ ​principais​ ​responsáveis​ ​pelos​ ​processos​ ​de​ ​rejeição​ ​são​ ​as​ ​moléculas​ ​do​ ​complexo​ ​de 
histocompatibilidade​ ​principal​ ​(MHC). 
As​ ​moléculas​ ​do​ ​MHC​ ​alogênicas​ ​são​ ​reconhecidas​ ​pelas​ ​células​ ​T​ ​do​ ​receptor​ ​de​ ​duas​ ​formas: 
Via​ ​direta:​​ ​Onde​ ​o​ ​MHC​ ​alogênico​ ​é​ ​apresentado​ ​intacto​ ​ao​ ​TCR​ ​por​ ​Células​ ​Apresentadoras 
de​ ​Antígenos​ ​(APCs)​ ​do​ ​doador.​ ​Moléculas​ ​do​ ​MHC​ ​alogênicas​ ​com​ ​peptídeo​ ​ligado​ ​podem 
imitar​ ​o​ ​determinante​ ​formado​ ​por​ ​uma​ ​molécula​ ​de​ ​MHC​ ​própria​ ​e​ ​peptídeo​ ​estranho. 
Via​ ​indireta:​​ ​Onde​ ​o​ ​MHC​ ​alogênico​ ​é​ ​processado​ ​e​ ​apresentado​ ​como​ ​um​ ​antígeno​ ​comum 
por​ ​APCs​ ​do​ ​receptor. 
Bases​ ​imunológicas​ ​da​ ​rejeição 
MHC​ ​e​ ​HLA 
O​ ​seu​ ​elevado​ ​polimorfismo​ ​permite​ ​ao​ ​sistema​ ​imunitário​ ​reconhecer​ ​antigénios​ ​self​ ​e 
non-self.​​ ​Os​ ​genes​ ​MHC​ ​podem​ ​ser​ ​divididos​ ​em​ ​duas​ ​classes:​ ​​MHC​ ​de​ ​classe​ ​I​ ​e​ ​MHC​ ​de 
classe​ ​2. 
 
-classe​ ​I:​ ​presente​ ​em​ ​células​ ​nucleadas​ ​e​ ​plaquetas. 
-classe​ ​II:​ ​presente​ ​em​ ​macrófagos,linfócito​ ​B​ ​e​ ​células​ ​dendriticas. 
Pensa-se​ ​que​ ​os​ ​MHC​ ​de​ ​classe​ ​II​ ​são​ ​os​ ​que​ ​desempenham​ ​o​ ​papel​ ​predominante​ ​na​ ​resposta 
imunitária​ ​inicial​ ​a​ ​antigénios​ ​de​ ​tecidos​ ​transplantados.​ ​​Ao​ ​entrarem​ ​em​ ​contacto​ ​com​ ​um 
antigénio​ ​non-self,​ ​os​ ​HLA​ ​de​ ​classe​ ​II​ ​ativam​ ​os​ ​linfócitos​ ​TH​ ​(helper​ ​ou​ ​CD4+)​ ​que,​ ​por​ ​sua 
vez,​ ​sofrem​ ​uma​ ​expansão​ ​clonal​ ​através​ ​da​ ​produção​ ​de​ ​citoquinas​ ​reguladoras. 
O​ ​papel​ ​dos​ ​linfócitos​ ​T 
O​ ​processo​ ​de​ ​reconhecimento​ ​de​ ​antigénios​ ​transplantados​ ​é​ ​conhecido​ ​como 
alorreconhecimento​​ ​e​ ​poderá​ ​ocorrer​ ​por​ ​duas​ ​vias​ ​distintas.​ ​​A​ ​via​ ​directa​ ​envolve​ ​receptores 
nos​ ​linfócitos​ ​T​ ​do​ ​hospedeiro​ ​que​ ​reconhecem​ ​antigénios​ ​intactos​ ​nas​ ​células​ ​do​ ​órgão 
transplantado.​​ ​​A​ ​via​ ​indirecta​ ​requer​ ​uma​ ​célula​ ​apresentadora​ ​de​ ​antigénio​ ​(APC)​ ​que 
processa​ ​o​ ​antigénio​ ​e​ ​o​ ​apresenta​ ​às​ ​células​ ​CD4+.​​ ​A​ ​interacção​ ​entre​ ​os​ ​linfócitos​ ​T​ ​e​ ​a​ ​APC​ ​é 
um​ ​processo​ ​complexo​ ​e​ ​ativa​ ​outras​ ​vias​ ​de​ ​sinalização​ ​celular.​ ​Porém,​ ​a​ ​apresentação​ ​do 
antigénio​ ​através​ ​do​ ​complexo​ ​de​ ​receptores​ ​de​ ​linfócitos​ ​T​ ​por​ ​si​ ​só​ ​não​ ​é​ ​suficiente​ ​para 
activar​ ​os​ ​linfócitos​ ​T.​ ​Um​ ​segundo​ ​sinal,​ ​independente​ ​do​ ​antigénio,​ ​é​ ​necessário​ ​e​ ​poderá​ ​ser 
dado​ ​através​ ​de​ ​várias​ ​moléculas​ ​acessórias​ ​como​ ​a​ ​B7,​ ​moléculas​ ​de​ ​adesão​ ​intercelular 
(ICAMs)​ ​ou​ ​o​ ​ligante​ ​CD48. 
Após​ ​a​ ​sua​ ​estimulação,​ ​os​ ​linfócitos​ ​TH​ ​(CD4+)​ ​produzem​ ​uma​ ​citocina​ ​importante,​ ​a 
interleucina–2​ ​(IL-2),​ ​que​ ​funciona​ ​não​ ​só​ ​como​ ​sinalizador​ ​de​ ​outros​ ​linfócitos​ ​T​ ​helper​ ​e 
citotóxicos​ ​(CD8+),​ ​como​ ​também​ ​vai​ ​promover​ ​a​ ​expansão​ ​clonal​ ​de​ ​linfócitos​ ​T,​ ​conduzindo​ ​a 
resposta​ ​imune.​ ​Outras​ ​citocinas​ ​como​ ​o​ ​interferon-g (gamma)​ ​e​ ​uma​ ​família​ ​de​ ​interleucinas 
também​ ​são​ ​produzidas. 
 
Terapia​ ​imunossupressora 
➔ Esteróides:​ ​​reduzem​ ​a​ ​inflamação. 
Os​ ​corticosteróides​ ​são​ ​agentes​ ​anti-inflamatórios​ ​e​ ​têm​ ​efeitos​ ​a​ ​vários​ ​níveis​ ​da 
resposta​ ​imunitária.​ ​Usados​ ​desde​ ​o​ ​inicio​ ​dos​ ​anos​ ​60,​ ​acredita-se​ ​que​ ​​bloqueiam​ ​a 
produção​ ​de​ ​IL-1​ ​e​ ​IL-6​ ​pelas​ ​células​ ​apresentadoras​ ​de​ ​antigénios.​​ ​Estas​ ​drogas​ ​são 
normalmente​ ​dadas​ ​aos​ ​pacientes​ ​de​ ​transplantes​ ​juntamente​ ​com​ ​um​ ​inibidor 
mitótico,​ ​como​ ​por​ ​exemplo,​ ​a​ ​azatioprina,​ ​para​ ​prevenir​ ​a​ ​rejeição​ ​aguda.​ ​Os​ ​efeitos 
adversos​ ​dos​ ​corticosteróides​ ​incluem​ ​a​ ​hipertensão,​ ​hiperlipidemia,​ ​doença​ ​da​ ​úlcera, 
diabetes,​ ​obesidade,​ ​cataratas​ ​e​ ​susceptibilidade​ ​a​ ​infecções.​ ​À​ ​maioria​ ​dos​ ​pacientes 
de​ ​transplantes​ ​são​ ​administradas​ ​doses​ ​baixas​ ​de​ ​corticosteróides​ ​na​ ​duração​ ​de​ ​vida 
do​ ​transplante,​ ​apesar​ ​de​ ​alguns​ ​métodos​ ​já​ ​eliminarem​ ​o​ ​seu​ ​uso. 
➔ Micofenolato​ ​de​ ​mofetila:​ ​​inibe​ ​a​ ​proliferação​ ​de​ ​linfócitos. 
O​ ​mofetilo​ ​micofenolato​ ​é​ ​uma​ ​droga​ ​que​ ​se​ ​converte​ ​rapidamente​ ​em​ ​acido 
micofenólico,​ ​sendo​ ​um​ ​inibidor​ ​reversível​ ​de​ ​inosina​ ​monofosfato​ ​desidrogenase 
(IMPDH),​ ​a​ ​enzima​ ​que​ ​controla​ ​um​ ​passo​ ​crucial​ ​na​ ​conversão​ ​de​ ​inosina 
monofosfato​ ​(IMP)​ ​em​ ​GMP.​ ​A​ ​inibição​ ​de​ ​IMPDH​ ​faz​ ​decrescer​ ​a​ ​quantidade​ ​de 
guanosina​ ​trifosfato​ ​(GTP)​ ​disponível​ ​para​ ​a​ ​célula​ ​e​ ​impede​ ​a​ ​proliferação​ ​de 
linfócitos​. 
➔ Tracolimus:​ ​​inibe​ ​a​ ​função​ ​das​ ​células​ ​T. 
Quebra​ ​a​ ​cascata​ ​de​ ​eventos​ ​dependentes​ ​de​ ​cálcio​ ​que​ ​se​ ​segue​ ​à​ ​ligação​ ​do 
antigénio​ ​com​ ​o​ ​receptor​ ​do​ ​linfócito​ ​T.​ ​​Se​ ​liga​ ​a​ ​proteínas​ ​no​ ​citosol:​ ​o​ ​tacrolimus 
liga-se​ ​a​ ​FK-binding​ ​protein​ ​(FK-BP).​ ​Após​ ​se​ ​ligar,​ ​este​ ​agente​ ​torna​ ​o​ ​​complexo 
calcineurina​ ​inactivo​,​ ​prevenindo​ ​a​ ​transcrição​ ​subsequente​ ​do​ ​gene​ ​de​ ​​IL-2. 
 
Imunodeficiencia.​​ ​Imunodeficiência​ ​ou​ ​deficiência​ ​imunológica:​ ​​Quando​ ​a​ ​capacidade​ ​do 
sistema​ ​imunológico​ ​para​ ​combater​ ​doenças​ ​infecciosas​ ​é​ ​comprometida​ ​ou​ ​completamente 
ausente.​​ ​Maioria​ ​dos​ ​casos​ ​é​ ​adquirido​ ​(secundário),​ ​mas​ ​algumas​ ​pessoas​ ​nascem​ ​com​ ​esses 
defeitos​ ​no​ ​sistema​ ​imunológico,​ ​que​ ​é​ ​a​ ​primária.​ ​Pacientes​ ​transplantados​ ​tomam 
medicamentos​ ​para​ ​suprimir​ ​seu​ ​sistema​ ​imunológico​ ​como​ ​uma​ ​medida​ ​anti-rejeição,​ ​assim 
como​ ​pacientes​ ​que​ ​sofrem​ ​de​ ​um​ ​sistema​ ​imunológico​ ​mais​ ​ativo.​ ​Pessoa​ ​com 
imunodeficiência​ ​de​ ​qualquer​ ​tipo​ ​é​ ​um​ ​ser​ ​​imunocomprometido​​ ​que​ ​podem​ ​ser​ ​vulneráveis​ ​a 
infecções​ ​oportunistas​ ​além​ ​de​ ​infecções​ ​normais​ ​que​ ​podem​ ​afetar​ ​a​ ​qualquer​ ​um. 
-​Sindromes​ ​de​ ​imunodeficiência: 
● Primária​​ ​(congênita):​ ​determinadas​ ​geneticamente.​​ ​Assim,​ ​essa​ ​doença​ ​pode​ ​atingir 
tanto​ ​o​ ​braço​ ​humoral​ ​e/ou​ ​celular​ ​da​ ​defesa​ ​adaptativa​ ​(correspondente​ ​aos 
linfócitos​ ​B​ ​e​ ​T,​ ​que​ ​podem​ ​ser​ ​atingidos​ ​isoladamente​ ​ou​ ​em​ ​conjunto),​ ​quanto​ ​os 
mecanismos​ ​de​ ​defesa​ ​inata​ ​(representados​ ​pelas​ ​células​ ​Natural​ ​Killers,​ ​os​ ​fagócitos​ ​e 
o​ ​sistema​ ​complemento). 
● Secundaria​​ ​(adquirida):​ ​é​ ​a​ ​perda​ ​da​ ​função​ ​do​ ​sistema​ ​imune​ ​como​ ​resultado​ ​da 
exposição​ ​a​ ​alguns​ ​fatores.​Ex​.:​ ​imunossupressão;complicações​ ​de​ ​cânceres;​ ​infecções; 
desnutrição;quimioterapia​ ​etc. 
 
Distúrbios​ ​hemodinâmicos.​​ ​São​ ​distúrbios​ ​que​ ​afetam,​ ​de​ ​alguma​ ​forma,​ ​a​ ​circulação 
sanguínea​ ​de​ ​um​ ​indivíduo,​ ​levando-o​ ​a​ ​um​​quadro​ ​patogênico. 
 São​ ​eles:​ ​isquemia,​ ​infarto,​ ​trombo,​ ​êmbolo,​ ​hiperemia,​ ​aterosclerose,​ ​edema,​ ​choque​ ​e 
hemorragia. 
 
Fluxo​ ​laminar 
 
→​sangue 
→​vasos​ ​linfáticos:Sistema​ ​de​ ​drenagem​ ​para​ ​o​ ​retorno​ ​do​ ​liquido​ ​do​ ​tecido​ ​intersticial.Canais 
de​ ​paredes​ ​finas​ ​revestidas​ ​por​ ​endotélio. 
 
Edema.​Aumento​ ​anormal​ ​de​ ​liquido​ ​instersticial. 
Esse​ ​distúrbio​ ​é​ ​caracterizado​ ​por​ ​um​ ​acúmulo​ ​excessivo​ ​de​ ​líquido​ ​no​ ​interstício​ ​ou​ ​em 
cavidades​ ​do​ ​organismo. 
 
O​ ​edema​ ​pode​ ​ser​ ​inflamatório​ ​(​exsudato​ ​ ​–​ ​alto​ ​teor​ ​de​ ​proteínas​ ​em​ ​consequência​ ​do 
aumento​ ​da​ ​permeabilidade​ ​vascular)​ ​ou​ ​não​ ​inflamatório​ ​(​transudato​​ ​–​ ​baixo​ ​teor​ ​de 
proteínas​ ​devido​ ​a​ ​preservação​ ​da​ ​permeabilidade​ ​vascular). 
O​ ​edema​ ​é​ ​comumente​ ​observado​ ​nos​ ​tecidos​ ​subcutâneos,nos​ ​pulmões​ ​e​ ​no​ ​cérebro. 
 
Os​ ​principais​ ​fatores​ ​para​ ​que​ ​ocorra​ ​o​ ​edema​ ​são: 
1​ ​-​ ​aumento​ ​da​ ​pressão​ ​hidrostática​-resulta​ ​da​ ​drenagem​ ​venosa​ ​deficiente-que​ ​determina 
uma​ ​maior​ ​saída​ ​de​ ​fluido​ ​do​ ​capilar​ ​para​ ​o​ ​interstício;​ ​a​ ​partir​ ​do​ ​momento​ ​em​ ​que​ ​a 
capacidade​ ​dos​ ​vasos​ ​linfáticos​ ​de​ ​retornar​ ​o​ ​líquido​ ​em​ ​excesso​ ​para​ ​a​ ​circulação​ ​sanguínea​ ​é 
ultrapassada,​ ​teremos​ ​o​ ​desenvolvimento​ ​de​ ​edema. 
2​ ​-​​ ​​diminuição​ ​da​ ​pressão​ ​osmótica:​​ ​quando​ ​há​ ​diminuição​ ​dessas​ ​proteínas​ ​reguladoras​ ​da 
pressão(albumina),​ ​há​ ​aumento​ ​da​ ​permeabilidade,​ ​causando​ ​o​ ​edema. 
3​ ​-​ ​obstrução​ ​linfática(alteração​ ​da​ ​drenagem​ ​linfática):​​ ​causará​ ​o​ ​aumento​ ​da 
permeabilidade-​linfedema​.Pode​ ​ser​ ​causada​ ​por: 
-inflamação​ ​crônica​ ​com​ ​fibrose 
-alterações​ ​físicas​ ​no​ ​vaso 
-tumor 
-danos​ ​por​ ​radiação 
-alguns​ ​agentes​ ​infecciosos 
4​ ​-​ ​retenção​ ​de​ ​Na​ ​e​ ​H2O​​ ​por​ ​consequência​ ​de​ ​alterações​ ​na​ ​bomba​ ​de​ ​Na/K:​ ​aumento​ ​da 
pressão​ ​hidrostática(aumento​ ​do​ ​volume​ ​intravascular)​ ​e​ ​diminuição​ ​da​ ​pressão 
osmótica(diluição). 
5​ ​-​ ​aumento​ ​da​ ​permeabilidade​​ ​​vascular​​ ​por​ ​eventos​ ​inflamatórios. 
 
Consequencias:​​ ​Obstrução​ ​vascular​ ​e​ ​dificuldade​ ​em​ ​realizar​ ​trocas​ ​gasosas. 
 
 
Hiperemia.​​ ​É​ ​o​ ​aumento​ ​da​ ​concentração​ ​de​ ​sangue​ ​num​ ​determinado​ ​órgão​ ​ou​ ​parte​ ​dele 
com​ ​​dilatação​ ​arteriolar. 
 
A​ ​hiperemia​ ​pode​ ​ser​ ​ativa/arterial​ ​ou​ ​passiva/venosa/congestão.​ ​A​ ​hiperemia​ ​ativa​ ​é​ ​ainda 
subdividida​ ​em​ ​fisiológica​ ​ou​ ​patológica​ ​e​ ​a​ ​passiva​ ​em​ ​local​ ​ou​ ​sistêmica. 
 
Quando​ ​há​ ​aumento​ ​do​ ​fluxo​ ​sanguíneo​ ​por​ ​aumento​ ​da​ ​pressão​ ​arterial​ ​(PA)​ ​ou​ ​diminuição 
da​ ​resistência​ ​pré-capilar,​ ​há​ ​uma​ ​​hiperemia​​ ​​ativa​.​ ​Ela​ ​é​ ​fisiológica​ ​por​ ​aumento​ ​da​ ​demanda 
funcional​ ​ou​ ​patológica​ ​por​​ ​liberação​ ​de​ ​mediadores​ ​químicos​ ​inflamatórios. 
 
Quando​ ​há​ ​aumento​ ​do​ ​fluxo​ ​sanguíneo​ ​por​ ​diminuição​ ​da​ ​drenagem​ ​venosa​ ​ou​ ​aumento​ ​da 
resistência​ ​pós-capilar,​ ​há​ ​uma​ ​​hiperemia​ ​passiva​.​ ​Ela​ ​é​ ​local​ ​se​ ​afetar​ ​apenas​ ​um​ ​vaso 
sanguíneo​ ​específico​ ​e​ ​sistêmica​ ​se​ ​gerar​ ​uma​ ​​estase​​ ​em​ ​toda​ ​circulação. 
 
-resulta​ ​da​ ​dilatação​ ​arteriolar:​ ​aumento​ ​do​ ​fluxo​ ​sanguineo; 
-tecido​ ​eritematoso,​ ​devido​ ​ao​ ​​acumulo​ ​de​ ​sangue​ ​oxigenado​; 
 
Congestão.​É​ ​um​ ​processo​ ​passivo​ ​resultante​ ​do​ ​enfluxo​ ​deficiente​ ​de​ ​um​ ​tecido.Ela​ ​pode 
ocorrer​ ​sistematicamente,​ ​como​ ​na​ ​insuficiência​ ​cardíaca,​ ​ou​ ​pode​ ​ser​ ​local,​ ​resultante​ ​da 
obstrução​ ​venosa​ ​isolada. 
O​ ​tecido​ ​tem​ ​uma​ ​coloração​ ​vermelho-azulada(cianose),​ ​particularmente​ ​quando​ ​a​ ​piora​ ​da 
congestão​ ​leva​ ​ao​ ​acumulo​ ​de​ ​hemoglobina​ ​desoxigenada​ ​nos​ ​tecidos​ ​afetados. 
 
-resulta​ ​da​ ​drenagem​ ​venosa​ ​deficiente:​redução​ ​do​ ​fluxo​ ​sanguíneo. 
-frequentemente​ ​leva​ ​ao​ ​edema:​ ​A​ ​congestão​ ​crônica​ ​resulta​ ​em​ ​hipóxia​ ​crônica,​ ​com 
conseqüente​ ​lesão​ ​tecidual. 
 
Hemostasia,​ ​distúrbios​ ​hemorrágicos​ ​e​ ​trombose. 
 
Hemostasia.​Processo​ ​em​ ​que​ ​o​ ​sangue​ ​coagula​ ​em​ ​todos​ ​os​ ​locais​ ​da​ ​lesão​ ​vascular.Envolve 
plaquetas,​ ​os​ ​fatores​ ​de​ ​coagulação​ ​e​ ​o​ ​endotélio,​ ​que​ ​ocorre​ ​no​ ​local​ ​da​ ​lesão​ ​vascular​ ​e 
culmina​ ​na​ ​formação​ ​do​ ​​tampão​ ​fibrinoplaquetário. 
Etapas: 
1. Vasoconstrição-liberação​ ​de​ ​endotelina 
2. Hemostasia​ ​primária: 
 
adesão​ ​plaquetária->liberação​ ​dos​ ​grânulos->agregação​ ​plaquetária 
 
3. Hemostasia​ ​secundária(permanente):​ ​ativação​ ​da​ ​cascata​ ​de 
coagulação-​trombina​*​->fibrinogênio->fibrina. 
4. Trombos​ ​e​ ​eventos​ ​antitrombóticos:​ ​liberação​ ​de​ ​trombomodulina(bloqueia​ ​a​ ​cascata 
de​ ​coagulação)​ ​e​ ​tPA(fibrinólise). 
*trombina​:​​ ​ativa​ ​a​ ​célula​ ​endotelial;ativa​ ​o​ ​linfócito​ ​no​ ​reparo​ ​tecidual;atua​ ​na​ ​plaqueta;atua 
na​ ​produção​ ​de​ ​fibrina. 
 
Hemostasia​ ​deficiente 
 
-Disturbios​ ​hemorrágicos:deficiência​ ​na​ ​coagulação. 
-Disturbios​ ​trombóticos:coagulação​ ​em​ ​excesso. 
 
Hemorragia.​Extravasamento​ ​de​ ​sangue​ ​por​ ​ruptura​ ​de​ ​vaso​ ​para​ ​o​ ​meio​ ​externo​ ​ou 
cavidades(espaço​ ​extravascular).Pode​ ​ser​ ​externa​ ​ou​ ​interna(confinada​ ​a​ ​um 
tecido-​hematoma​). 
Pode​ ​sem​ ​classificada​ ​em: 
-Petéquia:hematoma​ ​muito​ ​pequeno 
-Púrpura:​ ​hematoma​ ​intermediário 
-Equimose:​ ​hematoma​ ​muito​ ​grande(hemoglobina-biliverdina-bilirrubina-hemossiderina) 
 
Causas​ ​da​ ​hemorragia: 
➢ alteração​ ​na​ ​integridade​ ​da​ ​parede​ ​vascular:​ ​trauma 
mecânico;neoplasias;inflamação(erosão​ ​da​ ​parede​ ​do​ ​vaso). 
➢ alteração​ ​nos​ ​mecanismos​ ​de​ ​coagulação​ ​sanguínea,​ ​incluindo​ ​fatores​ ​plasmáticos​ ​e 
teciduais: 
​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​-deficiencia​ ​nos​ ​fatores​ ​plasmáticos​ ​de​ ​coagulação:​ ​mutações 
frameshift;deleções;mutações​ ​missense. 
​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​-excesso​ ​de​ ​anticoagulantes​ ​endógenos​ ​ou​ ​exógenos. 
➢ Alteração​ ​qualitativa(​trobocitopatia​-deficiencia​ ​na​ ​função​ ​plaquetária)​ ​ou 
quantitativa(​trombocitopenia​)​ ​das​ ​plaquetas.​Obs​.:​ ​Envolvidas​ ​no​ ​aparecimento​ ​de 
petéquias​ ​ou​ ​púrpuras. 
 
Consequencias​ ​da​ ​hemorragia​:​ ​hipovolemia;isquemia​ ​local;​ ​morte. 
 
 
Trombose.​Solidificação​ ​do​ ​sangue​ ​no​ ​leito​ ​vascular​ ​ou​ ​no​ ​interior​ ​das​ ​câmaras​ ​cardíacas,​ ​em 
um​ ​indivíduo​ ​vivo. 
 
Lesão​ ​em​ ​célula​ ​endotelial​→​​ ​camada​ ​íntima​ ​fica​ ​mais​ ​expessa(MEC)​→​facilita​ ​a​ ​formação​ ​do 
trombo 
 
IMPORTANTE:​​ ​Tríade​ ​de​ ​Virchow 
 
 
Legenda: 
-​lesão​ ​endotelial​:​ ​hipercolesterolemia;inflamação. 
-​fluxo​ ​sanguineo​ ​anormal​:​ ​estase;turbulência. 
-​hipercoagulabilidade​:​ ​hereditária​ ​ou​ ​adquirida. 
Nas​ ​alterações​ ​de​ ​fluxo,​ ​a​ ​estase​ ​favorece​ ​a​ ​marginação​ ​e​ ​agregação​ ​celular,​ ​enquanto​ ​o 
turbilhonamento​ ​faz​ ​uma​ ​lesão​ ​no​ ​endotélio​ ​e​ ​expõe​ ​o​ ​colágeno​ ​que​ ​favorece​ ​a​ ​agregação 
plaquetária(fator​ ​tecidual).Ambos,​ ​então,​ ​levam​ ​ao​ ​acúmulo​ ​de​ ​células​ ​que​ ​formam​ ​o​ ​trombo. 
Uma​ ​lesão​ ​endotelial,​ ​que​ ​pode​ ​ocorrer​ ​por​ ​um​ ​trauma​ ​ou​ ​por​ ​aumento​ ​da​ ​pressão​ ​arterial 
por​ ​exemplo,​ ​expõe​ ​o​ ​colágeno​ ​subendotelial,​ ​favorecendo​ ​a​ ​agregação​ ​plaquetária​ ​no 
processo​ ​de​ ​coagulação.Assim,​ ​o​ ​trombo​ ​é​ ​formado. 
Algumas​ ​pessoas​ ​podem​ ​ter​ ​tendência​ ​genética​ ​a​ ​hipercoagulabilidade,​ ​favorecendo​ ​a 
formação​ ​do​ ​trombo​ ​pela​ ​geração​ ​de​ ​coágulos​ ​com​ ​muita​ ​facilidade.Por​ ​outro​ ​lado,​ ​fatores 
como​ ​permanência​ ​em​ ​leito​​e​ ​imobilização​ ​prolongada​ ​favorecem​ ​a​ ​estase​ ​sanguínea​ ​e, 
portanto,​ ​a​ ​formação​ ​do​ ​trombo. 
 
 
Trombo.​É​ ​a​ ​massa​ ​sólida​ ​formada​ ​pela​ ​coagulação​ ​sanguínea.Pode​ ​ser​ ​arterial​ ​ou​ ​venoso,​ ​mas 
é​ ​mais​ ​freqüente​ ​nas​ ​veias​ ​pelo​ ​seu​ ​calibre​ ​menor: 
-Arterial:​ ​​aterosclerose​(oclusão​ ​de​ ​vasos​ ​importantes);embolismo 
-Venoso:congestão​ ​e​ ​edema;embolism0×o​ ​pulmonar. 
O​ ​trombo​ ​pode​ ​se​ ​destacar​ ​do​ ​local​ ​de​ ​origem​ ​e​ ​viajar​ ​pela​ ​corrente​ ​sanguínea.A​ ​partir​ ​disso, 
há​ ​a​ ​formação​ ​de​ ​um​ ​​êmbolo-massa​ ​instravascular​ ​sólida,líquida​ ​ou​ ​gasosa,​ ​que​ ​é​ ​carregada 
pelo​ ​sangue​ ​até​ ​um​ ​local​ ​distante​ ​de​ ​seu​ ​ponto​ ​de​ ​origem​.Ou​ ​o​ ​trombo​ ​pode​ ​se 
dissolver​(fibrinolise​ ​em​ ​trombos​ ​mais​ ​recentes)​ ​e​ ​se​ ​​reorganizar​​ ​por​ ​atividade​ ​fibrinolítica, 
pode​ ​se​ ​propagar​ ​ou​ ​​recanalizar​(vaso​ ​“dentro”​ ​de​ ​outro​ ​vaso​→​proliferação​ ​da​ ​musculatura 
lisa​ ​do​ ​vaso). 
OBS.:​​ ​Possuem​ ​aspecto​ ​estriado;​ ​fica​ ​aderido​ ​a​ ​superfície​ ​do​ ​vaso. 
 
OBS​.:​ ​​Embolia.​Presença​ ​de​ ​uma​ ​massa​ ​intravascular​ ​solta,​ ​sólida,​ ​liquida​ ​ou​ ​gasosa,​ ​que​ ​é 
transportada​ ​pelo​ ​sangue​ ​desde​ ​seu​ ​ponto​ ​de​ ​origem​ ​ate​ ​um​ ​local​ ​distante,​ ​onde​ ​ela 
geralmente​ ​causa​ ​a​ ​disfunção​ ​tecidual​ ​ou​ ​infarto. 
A​ ​grande​ ​maioria​ ​dos​ ​êmbolos​ ​são​ ​trombos​ ​desalojados​→​​ ​tromboembolismo. 
 
Isquemia.​É​ ​a​ ​deficiência​ ​no​ ​suprimento​ ​sanguíneo​ ​por​ ​diminuição​ ​da​ ​luz​ ​das​ ​artérias,arteríolas 
ou​ ​capilares​ ​a​ ​determinado​ ​tecido​ ​ou​ ​órgão.Pode​ ​ocorrer​ ​por​ ​causas​ ​funcionais​ ​como 
hemorragia​ ​ou​ ​por​ ​causa​ ​mecânicas​ ​como​ ​obstrução​ ​vascular.As​ ​conseqüências​ ​dependem​ ​do 
tipo​ ​​ ​de​ ​tecido​ ​afetado,​ ​da​ ​eficiência​ ​da​ ​circulação​ ​colateral,da​ ​velocidade​ ​com​ ​que​ ​se​ ​instala​ ​e 
do​ ​grau​ ​de​ ​redução​ ​do​ ​calibre​ ​da​ ​artéria​ ​afetada​ ​em​ ​casos​ ​de​ ​obstrução. 
-Redução​ ​ou​ ​cessação​ ​do​ ​fluxo​ ​sanguíneo​ ​para​ ​um​ ​órgão​ ​ou​ ​tecido​ ​do​ ​organismo. 
Causas:​​ ​Diminuição​ ​da​ ​pressão​ ​sanguinea,;obstrução​ ​da​ ​luz​ ​vascular;aumento​ ​da​ ​viscosidade 
sanguinea;​ ​ou​ ​aumento​ ​da​ ​​ ​demanda​ ​por​ ​oxigênio. 
Consequencia:​​ ​infarto. 
 
 
Infarto.​é​ ​uma​ ​área​ ​tecidual​ ​de​ ​​necrose​ ​isquêmica​(necrose​ ​de​ ​coagulação)​ ​causada​ ​pela 
obstrução,​ ​seja​ ​do​ ​suprimento​ ​arterial​ ​ou​ ​da​ ​drenagem​ ​venosa(isquemia​ ​prolongada). 
​ ​Toda​ ​região​ ​que​ ​recebe​ ​o​ ​aporte​ ​sanguíneo​ ​a​ ​partir​ ​do​ ​local​ ​de​ ​obstrução​ ​sofre 
isquemia(isquemia​ ​prolongada). 
 
Pode​ ​ser​ ​branco(circulação​ ​terminal),​ ​vermelho(circulação​ ​dupla)​ ​ou​ ​séptico: 
 
Branco​-Também​ ​chamado​ ​anêmico​ ​ou​ ​isquêmico,​ ​se​ ​dá​ ​por​ ​obstrução​ ​arterial​ ​em​ ​órgãos​ ​de 
circulação​ ​terminal(circulação​ ​única),​ ​apresentando​ ​uma​ ​área​ ​branca.​Ex​.:​ ​rim,​ ​baço​ ​e 
miocárdio. 
Vermelho​(hemorrágico)-Ocorre​ ​em​ ​órgãos​ ​de​ ​dupla​ ​circulação​ ​onde​ ​há​ ​oclusão​ ​arterial​ ​ou 
oclusão​ ​venosa.Nesse​ ​tipo,​ ​a​ ​circulação​ ​dupla​ ​leva​ ​a​ ​hemorragia​ ​secundária.​Ex​.:​ ​intestino​ ​e 
pulmão. 
Séptico​-Se​ ​dá​ ​por​ ​vegetações​ ​bacterianas​ ​nas​ ​válvulas​ ​cardíacas​ ​formando​ ​trombos​ ​e, 
consequentemente,​ ​êmbolos. 
 
Obs.:​​ ​a​ ​trombose​ ​arterial​ ​ou​ ​embolia​ ​arterial​ ​é​ ​causa​ ​da​ ​grande​ ​maioria​ ​dos​ ​infartos. 
 
Circulação​ ​colateral 
Fina​ ​rede​ ​de​ ​vasos​ ​existentes​ ​próximo​ ​ao​ ​local​ ​da​ ​obstrução-tentativa​ ​do​ ​organismo​ ​de​ ​manter 
o​ ​fluxo​ ​sanguineo​ ​ao​ ​leito​ ​distal​ ​comprometido. 
 
Choque.​É​ ​um​ ​estado​ ​em​ ​que​ ​a​ ​diminuição​ ​do​ ​​debito​ ​cardíaco​(​volume​ ​de​ ​sangue​ ​sendo 
bombeado​ ​pelo​ ​coração​ ​em​ ​um​ ​minuto)​​ ​ou​ ​a​ ​redução​ ​do​ ​volume​ ​sanguineo​ ​circulante​ ​eficaz 
prejudica​ ​a​ ​perfusão​ ​tecidual(quantidade​ ​de​ ​oxigenação​ ​dos​ ​capilares​ ​teciduais),​ ​levando​ ​a 
hipóxia​ ​celular​.O​ ​choque​ ​causa​ ​hipoperfusão​ ​sistêmica​ ​pela​ ​redução​ ​do​ ​debito​ ​cardíaco​ ​e​ ​do 
volume​ ​de​ ​sangue​ ​circulante. 
É​ ​uma​ ​alteração​ ​circulatória​ ​aguda​ ​e​ ​rápida​ ​que,​ ​geralmente,​ ​leva​ ​ao​ ​óbito. 
Tipos​ ​de​ ​choque: 
➔ Cardiogenico-alterações​ ​no​ ​miocárdio​ ​que​ ​impossibilitam​ ​que​ ​o​ ​coração​ ​bombeie 
adequadamente​ ​o​ ​sangue.​Ex​.:​ ​IAM,embolia​ ​pulmonar​ ​etc. 
➔ Hipovolemico-diminuição​ ​de​ ​líquidos​ ​no​ ​organismo,​ ​diminuição​ ​do​ ​retorno​ ​venoso​ ​e 
do​ ​debito​ ​cardíaco.​Ex​.:hemorragia,​ ​desidratação​ ​por​ ​queimadura​ ​etc. 
➔ Séptico-​ ​bactérias​ ​liberam​ ​endotoxinas​ ​que​ ​promovem​ ​uma​ ​vasodilatação,​ ​diminuindo 
o​ ​retorno​ ​venoso​ ​e​ ​o​ ​debito​ ​cardíaco. 
➔ Anafilático-em​ ​respostas​ ​alérgicas​ ​acentuadas​ ​onde​ ​há​ ​aumento​ ​da​ ​liberação​ ​de 
vasodilatador(histamina)​ ​que​ ​diminui​ ​o​ ​retorno​ ​venoso​ ​e​ ​o​ ​debito​ ​cardíaco. 
➔ Neurogenico-​ ​resposta​ ​vasomotora​ ​com​ ​vasodilatação,​ ​diminuindo​ ​o​ ​retorno​ ​venoso​ ​e 
o​ ​debito​ ​cardíaco. 
 
 
Neoplasias 
 
É​ ​a​ ​proliferação​ ​celular​ ​descontrolada​ ​e​ ​autônoma.​ ​Em​ ​geral​ ​há​ ​perda​ ​ou​ ​redução​ ​da 
diferenciação​ ​celular​ ​em​ ​consequência​ ​de​ ​alterações​ ​nos​ ​genes​ ​que​ ​regulam​ ​o​ ​crescimento​ ​e​ ​a 
diferenciação.​ ​Relembrando,​ ​quando​ ​a​ ​célula​ ​perde​ ​a​ ​especialização,​ ​há​ ​um​ ​aumento​ ​da 
proliferação. 
 
De​ ​acordo​ ​com​ ​o​ ​comportamento​ ​clínico,​ ​as​ ​neoplasias​ ​são​ ​classificadas​ ​em​ ​benignas​ ​e 
malignas.​ ​Logo,​ ​existem​ ​diferentes​ ​nomenclaturas​ ​para​ ​diferenciar​ ​essa​ ​mudança 
comportamental. 
 
Neoplasias​ ​benignas​ ​mesenquimais​ ​são​ ​nomeadas​ ​utilizando​ ​o​ ​prefixo​ ​da​ ​célula​ ​de​ ​origem 
com​ ​o​ ​sufixo​ ​​OMA​,​ ​logo​ ​uma​ ​neoplasia​ ​benigna​ ​mesenquimal​ ​do​ ​tecido​ ​cartilaginoso​ ​é 
chamada​ ​de​ ​condroma,​ ​por​ ​exemplo.​ ​Se​ ​for​ ​benigna​ ​epitelial,​ ​a​ ​nomeclatura​ ​é​ ​de​ ​acordo​ ​com 
a​ ​arquitetura​ ​que​ ​está​ ​sendo​ ​formada,​ ​ou​ ​seja,​ ​adenomas​ ​(formam​ ​estruturas​ ​glandulares), 
papilomas​ ​(formam​ ​superfícies​ ​com​ ​projeções​ ​digitiformes​ ​-​ ​papilas)​ ​e​ ​cistoadenoma 
(formação​ ​cística). 
 
Neoplasias​ ​malignas​ ​mesenquimais​ ​são​ ​nomeadas​ ​utilizando​ ​o​ ​prefixo​ ​da​ ​célula​ ​de​ ​origem​ ​com 
o​ ​sufixo​ ​​SARCOMA​,​ ​logo​ ​uma​ ​neoplasia​ ​maligna​ ​mesenquimal​ ​do​ ​tecido​ ​cartilagionoso​ ​é 
chamada​ ​de​ ​condrossarcoma,​ ​por​ ​exemplo.​ ​Se​ ​for​ ​maligna​ ​epitelial,​ ​o​ ​sufixo​ ​é​ ​​CARCINOMA​, 
logo,​ ​o​ ​mais​ ​comum​ ​é​ ​o​ ​adenocarcinoma. 
Exceção:​​ ​tumor​ ​benigno-​ ​nevo​ ​e​ ​tumor​ ​maligno-​ ​linfoma,​ ​melanoma​ ​etc. 
 
Caracterizando​ ​e​ ​diferenciando​ ​as​ ​duas​ ​neoplasias,​ ​as​ ​​benignas​​ ​tem​ ​crescimento​ ​expansivo​ ​em 
pequena​ ​velocidade,​ ​possuem​ ​pseudocápsula,​ ​tem​ ​raras​ ​e​ ​típicas​ ​mitoses,​ ​não​ ​invadem​ ​os 
vasos,​ ​​NÃO​ ​PROVOCAM​ ​METÁSTASE​​ ​e,​ ​portanto,​ ​não​ ​apresentam​ ​hemorragia​ ​e​ ​necrose. 
Enquanto​ ​isso,​ ​as​ ​malignas​ ​tem​ ​crescimento​ ​infiltrativo​ ​rápido,​ ​sem​ ​pseudocápsula,​ ​mitoses 
frequentes​ ​típicas​ ​e​ ​atípicas,​ ​invadem​ ​vasos,​ ​provocam​ ​metástase​ ​e,​ ​assim​ ​sendo,​ ​provocam 
hemorragia​ ​e​ ​necrose. 
 
Se​ ​as​ ​malignas​ ​são​ ​capazes​ ​de​ ​invadir​ ​vasos​ ​e​ ​causar​ ​metástase,​ ​é​ ​correto​ ​dizer​ ​que​ ​somente 
neoplasias​ ​malignas​ ​são​ ​capazes​ ​de​ ​se​ ​disseminar​ ​e​ ​se​ ​implantar​ ​à​ ​distância.​ ​Essa​ ​disseminação 
pode​ ​ser​ ​por​ ​três​ ​vias:​ ​​hematogênica​​ ​(na​ ​qual​ ​o​ ​tumor​ ​neoplásico​ ​invade​ ​os​ ​vasos​ ​sanguíneos 
e​ ​faz​ ​sua​ ​implantação​ ​em​ ​outra​ ​região),​ ​​linfática​​ ​(na​ ​qual​ ​a​ ​neoplasia​ ​maligna​ ​invade​ ​vasoslinfáticos​ ​e​ ​migra​ ​até​ ​outra​ ​área)​ ​e​ ​​transcelômica​​ ​(na​ ​qual​ ​a​ ​disseminação​ ​é​ ​por​ ​meio​ ​de 
ductos​ ​como​ ​o​ ​ducto​ ​biliar). 
 
Obs.:​​ ​neoplasia​ ​x​ ​displasia:​ ​na​ ​neoplasia​ ​a​ ​célula​ ​se​ ​multiplica​ ​mesmo​ ​quando​ ​o​ ​estímulo​ ​cessa. 
-O​ ​termo​ ​diferenciação(função​ ​mantida)​ ​refere-se​ ​à​ ​extensão​ ​com​ ​que​ ​as​ ​células​ ​do 
parênquima​ ​neoplásico​ ​assemelham-se​ ​às​ ​células​ ​parenquimatosas​ ​correspondentes,​ ​tanto 
morfologicamente​ ​quanto​ ​funcionalmente. 
-A​ ​falta​ ​de​ ​diferenciação​ ​é​ ​denominada​ ​anaplasia(tumor​ ​maligno). 
-A​ ​anaplasia​ ​está​ ​associada​ ​a​ ​outras​ ​alterações​ ​morfológicas:pleiomorfismo​ ​celular​ ​e​ ​nuclear; 
mitose​ ​em​ ​excesso;​ ​mitoses​ ​atípicas(fusos​ ​atípicos). 
-O​ ​crescimento​ ​dos​ ​cânceres​ ​é​ ​acompanhado​ ​por​ ​infiltração​ ​progressivas,​ ​invasão​ ​e​ ​destruição 
do​ ​tecido​ ​circundante. 
 
Invasão​ ​e​ ​​metástase* 
Diferença​:​ ​A​ ​invasão​ ​é​ ​quando​ ​atinge​ ​o​ ​tecido​ ​adjacente.E​ ​a​ ​metástase​ ​é​ ​quando​ ​atinge​ ​um 
tecido​ ​periférico. 
 
*metástase:​ ​Propensão​ ​de​ ​um​ ​tumor​ ​para​ ​áreas​ ​que​ ​são​ ​fisicamente​ ​descontínuas​ ​com​ ​o 
tumor​ ​primário. 
 
-A​ ​probabilidade​ ​de​ ​um​ ​tumor​ ​primário​ ​formar​ ​metástase​ ​está​ ​correlacionada​ ​à​ ​falta​ ​de 
diferenciação,​ ​invasão​ ​local​ ​agressiva,​ ​crescimento​ ​rápido​ ​e​ ​tamanho​ ​grande. 
 
❖ Vias​ ​de​ ​disseminação: 
​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​Hematogenica-​ ​Veia​ ​é​ ​mais​ ​comum​ ​do​ ​que​ ​artéria. 
​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​Linfática-Vasos​ ​linfáticos​ ​nas​ ​margens​ ​tumorais. 
​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​Cavidades​ ​e​ ​superfícies​ ​corpóreas-cavidade​ ​peritoneal​ ​é​ ​mais​ ​comum. 
 
 
 
Bases​ ​moleculares​ ​do​ ​câncer​ ​e​ ​carcinogenese 
 
Agentes​ ​ambientais​ ​(vírus,​ ​radiação)​ ​lesam​ ​o​ ​DNA​ ​e​ ​se​ ​o​ ​genoma​ ​não​ ​se​ ​reparar,​ ​mutações 
genéticas​ ​ocorrem​ ​ativando​ ​proto-oncogenes​ ​e​ ​inativando​ ​genes​ ​supressores.​ ​Esses 
proto-oncogenes​ ​ativam​ ​o​ ​crescimento​ ​celular,​ ​enquanto​ ​os​ ​genes​ ​supressores​ ​de​ ​tumor​ ​ficam 
inativados.​ ​Essa​ ​incapacidade​ ​de​ ​reparar​ ​a​ ​lesão​ ​no​ ​DNA​ ​também​ ​pode​ ​ocorrer​ ​por​ ​mutações 
genéticas​ ​além​ ​de​ ​agentes​ ​ambientais.​ ​Junto​ ​com​ ​isso,​ ​há​ ​alterações​ ​nos​ ​genes​ ​que​ ​regulam​ ​a 
apoptose.​ ​A​ ​partir​ ​da​ ​ativação​ ​de​ ​proto-oncogenes,​ ​inativação​ ​de​ ​genes​ ​supressores​ ​e 
alteração​ ​nos​ ​genes​ ​que​ ​regulam​ ​a​ ​apoptose​ ​há​ ​a​ ​proliferação​ ​celular​ ​descontrolada​ ​e​ ​a 
diminuição​ ​da​ ​apoptose.​ ​Acontece​ ​uma​ ​expansão​ ​clonal​ ​dessas​ ​células​ ​que​ ​são​ ​capazes​ ​de 
evadir​ ​do​ ​sistema​ ​imune​ ​e​ ​que​ ​sofrem​ ​mutações​ ​adicionais​ ​levando​ ​a​ ​uma​ ​progressão​ ​do 
tumor.​ ​Assim​ ​se​ ​dá​ ​uma​ ​neoplasia​ ​maligna​ ​com​ ​invasão​ ​e​ ​metástase. 
 
-O​ ​centro​ ​da​ ​carcinogenese​ ​está​ ​na​ ​​mutação​. 
Principais​ ​alvos​ ​mutados​:​ ​função​ ​que​ ​altera​ ​a​ ​proliferação​ ​celular. 
● Oncogenes 
● Genes​ ​supressores​ ​de​ ​tumor:​ ​inibem​ ​o​ ​crescimento​ ​celular. 
-Mutação​ ​nos​ ​dois​ ​alelos-completa​ ​perda​ ​de​ ​função. 
● Genes​ ​envolvidos​ ​no​ ​reparo​ ​de​ ​DNA 
● Genes​ ​que​ ​regulam​ ​a​ ​apoptose 
 
-Os​ ​tumores​ ​são​ ​formados​ ​pela​ ​expansão​ ​clonal​ ​de​ ​uma​ ​única​ ​célula​ ​precursora​ ​que​ ​sofreu 
mutação. 
-A​ ​carcinogenese(quando​ ​a​ ​célula​ ​sofre​ ​novas​ ​mutações)​ ​é​ ​um​ ​processo​ ​em​ ​múltiplas 
etapas,tanto​ ​a​ ​nível​ ​fenotípico​ ​quanto​ ​a​ ​nível​ ​genético,resultante​ ​do​ ​acumulo​ ​de​ ​múltiplas 
variantes​ ​de​ ​célula​ ​tumoral:​heterogeneidade​. 
 
Taxa​ ​de​ ​crescimento​→​invasão​→​metástase​→​resistência​ ​à​ ​terapia 
 
Caracteristicas​ ​marcantes​ ​do​ ​câncer: 
-autossuficiencia​ ​nos​ ​sinais​ ​de​ ​crescimento:​ ​​proto-oncogenes​(promovem​ ​o​ ​crescimento 
celular)​ ​,​ ​​oncogenes​(conferem​ ​à​ ​célula​ ​autossuficiencia​ ​no​ ​crescimento-​mutação​),​ ​fatores​ ​de 
crescimento,receptores,componentes​ ​do​ ​ciclo​ ​celular,proteínas​ ​transdutoras​ ​de​ ​sinais​ ​e 
fatores​ ​de​ ​transcrição. 
 
OBS​.:​ ​A​ ​massa​ ​tumoral​ ​estimula​ ​a​ ​angiogênese. 
OBS​.:​ ​tumor​ ​maligno​ ​normalmente​ ​apresenta​ ​necrose​ ​central​ ​no​ ​tecido. 
 
P53.​Guardiã​ ​do​ ​genoma. 
Com​ ​a​ ​perda​ ​da​ ​P53(proteína​ ​supressora​ ​de​ ​tumor),​ ​o​ ​dano​ ​ao​ ​DNA​ ​segue​ ​sem​ ​ser​ ​reparado,as 
mutações​ ​se​ ​acumulam​ ​em​ ​células​ ​em​ ​divisão​ ​e​ ​a​ ​célula​ ​vai​ ​em​ ​​ ​direção​ ​à​ ​transformação 
maligna. 
➢ Atua​ ​como​ ​um​ ​sensor​ ​de​ ​danos​ ​no​ ​DNA​ ​e​ ​auxilia​ ​o​ ​sistema​ ​de​ ​reparo,​ ​utilizando​ ​os 
momentos​ ​de​ ​checkpoints​ ​para​ ​paralizar​ ​o​ ​ciclo​ ​celular​ ​ou​ ​induzir​ ​a​ ​apoptose, 
prevenindo,​​ ​assim,​ ​que​ ​ocorra​ ​o​ ​proliferação​ ​de​ ​células​ ​com​ ​o​ ​DNA​ ​mutado. 
 
Metabolismo​ ​celular​ ​alterado 
De​ ​uma​ ​maneira​ ​peculiar,​ ​as​ ​células​ ​cancerosas​ ​produzem​ ​energia​ ​preferentemente​ ​pela 
glicólise​ ​anaeróbia​ ​em​ ​detrimento​ ​da​ ​fosforilação​ ​oxidativa​ ​mitocondrial. 
As​ ​células​ ​cancerosas​ ​são​ ​metabolicamente​ ​adaptadas​ ​para​ ​o​ ​rápido​ ​crescimento​ ​e 
proliferação​ ​em​ ​condições​ ​de​ ​pH​ ​ácido​ ​e​ ​baixas​ ​tensões​ ​de​ ​oxigênio,​ ​condições​ ​nas​ ​quais​ ​as 
células​ ​normais​ ​pouco​ ​cresceriam​ ​ou​ ​mesmo​ ​não​ ​conseguiriam​ ​sobreviver. 
 
➔ Efeito​ ​de​ ​Warbug:​​ ​As​ ​células​ ​passam​ ​a​ ​fazer​ ​glicólise​ ​aneróbica(não​ ​há​ ​produção​ ​de 
radicais​ ​livres-protege​ ​a​ ​célula),​ ​mesmo​ ​tendo​ ​oxigênio​ ​disponivel. 
Os​ ​metabólitos​ ​intermediários​ ​da​ ​glicólise​ ​anaeróbica​ ​são​ ​necessários​ ​para​ ​a​ ​síntese 
de​ ​outros​ ​componentes​ ​celulares. 
 
Obs.:​​ ​fagócitos​ ​utilizam​ ​muito​ ​a​ ​glicose​ ​como​ ​forma​ ​de​ ​obtenção​ ​de​ ​energia-evasão​ ​do 
sistema​ ​imune. 
 
Evasão​ ​a​ ​apoptose 
 
-A​ ​apoptose​ ​representa​ ​uma​ ​barreira​ ​que​ ​deve​ ​ser​ ​sobreposta​ ​para​ ​que​ ​ocorra​ ​o​ ​câncer. 
-Mutações​ ​nos​ ​genes​ ​que​ ​regulam​ ​a​ ​apoptose​ ​são​ ​necessários. 
-A​ ​via​ ​intrínseca​ ​é​ ​a​ ​mais​ ​frequentemente​ ​alterada. 
 
Instabilidade​ ​genômica: 
 
➢ Genes​ ​de​ ​reparo​ ​do​ ​DNA 
-Proteinas​ ​que​ ​atuam​ ​no​ ​reparo​ ​do​ ​DNA-importantes​ ​na​ ​manutenção​ ​da​ ​integridade​ ​do 
genoma. 
➢ Mutação 
-Aumentam​ ​grandemente​ ​a​ ​ocorrência​ ​de​ ​mutações​ ​em​ ​outros​ ​genes​ ​durante​ ​a​ ​divisão 
celular. 
 
➢ Potencial​ ​replicativo​ ​ilimitado 
-Telomerase(“estica”​ ​o​ ​telômero). 
 
Inflamação​ ​promotora​ ​de​ ​tumor 
 
-​Altera​ ​o​ ​padrão​ ​de​ ​metilação​ ​do​ ​DNA(Altera​ ​a​ ​expressão​ ​de​ ​genes​ ​supressores​ ​de​ ​tumor). 
-estimula​ ​a​ ​proliferação​ ​celular. 
-as​ ​citocinas​ ​liberadas​ ​atuam​ ​na​ ​formação​ ​de​ ​radicais​ ​livres-lesão​ ​no​ ​DNA. 
 
 
Carcinogenese.​​ ​O​ ​organismo​ ​humano​ ​encontra-se​ ​exposto​ ​a​ ​múltiplos​ ​fatores​ ​carcinogênicos, 
com​ ​efeitos​ ​aditivos​ ​ou​ ​multiplicativos.​ ​Sabe-se​ ​que​ ​a​ ​predisposição​ ​individual​ ​tem​ ​um​ ​papel 
decisivo​ ​na​ ​resposta​ ​final,​ ​porém​ ​não​ ​é​ ​possível​ ​definir​ ​em​ ​que​ ​grau​ ​ela​ ​influencia​ ​a​ ​relação 
entre​ ​a​ ​dose​ ​e​ ​o​ ​tempo​ ​de​ ​exposição​ ​ao​ ​carcinógeno​ ​e​ ​a​ ​resposta​ ​individual​ ​à​ ​exposição. 
Independentemente​ ​da​ ​exposição​ ​a​ ​carcinógenos,​ ​as​ ​células​ ​sofrem​ ​processos​ ​de​ ​mutação 
espontânea,​ ​que​ ​não​ ​alteram​ ​o​ ​desenvolvimento​ ​normal​ ​da​ ​população​ ​celular​ ​como​ ​um​ ​todo. 
Estes​ ​fenômenos​ ​incluem​ ​danos​ ​oxidativos,​ ​erros​ ​de​ ​ação​ ​das​ ​polimerases​ ​e​ ​das​ ​recombinases 
e​ ​redução​ ​e​ ​reordenamento​ ​cromossômico​.​ ​Há​ ​também​ ​que​ ​se​ ​considerar​ ​a​ ​vigilância 
imunológica​ ​como​ ​mecanismo​ ​de​ ​correção​​ou​ ​exclusão​ ​das​ ​células​ ​mutantes.​ ​Os​ ​fenômenos 
de​ ​mutação​ ​espontânea​ ​podem​ ​condicionar​ ​uma​ ​maior​ ​ou​ ​menor​ ​instabilidade​ ​genômica,​ ​que 
pode​ ​ser​ ​crucial​ ​nos​ ​processos​ ​iniciais​ ​da​ ​carcinogênese,​ ​como​ ​conseqüência​ ​de​ ​aneuploidia​ ​e 
amplificações​ ​genéticas.​ ​Em​ ​síntese,​ ​a​ ​carcinogênese​ ​pode​ ​iniciar-se​ ​de​ ​forma​ ​espontânea​ ​ou 
ser​ ​provocada​ ​pela​ ​ação​ ​de​ ​agentes​ ​carcinogênicos​ ​(químicos,​ ​físicos​ ​ou​ ​biológicos).​ ​Em​ ​ambos 
os​ ​casos,​ ​verifica-se​ ​a​ ​indução​ ​de​ ​alterações​ ​mutagênicas​ ​e​ ​não-mutagênicas​ ​ou​ ​epigenéticas 
nas​ ​células.​ ​​A​ ​incidência,​ ​a​ ​distribuição​ ​geográfica​ ​e​ ​o​ ​comportamento​ ​de​ ​tipos​ ​específicos​ ​de 
cânceres​ ​estão​ ​relacionados​ ​a​ ​múltiplos​ ​fatores,​ ​incluindo​ ​sexo,​ ​idade,​ ​raça,​ ​predisposição 
genética​ ​e​ ​exposição​ ​a​ ​carcinógenos​ ​ambientais​.​ ​Destes​ ​fatores,​ ​os​ ​ambientais​ ​são, 
provavelmente,​ ​os​ ​mais​ ​importantes.​ ​Os​ ​​carcinógenos​ ​químicos​ ​​(particularmente​ ​aqueles 
presentes​ ​no​ ​tabaco​ ​e​ ​resultantes​ ​de​ ​sua​ ​combustão​ ​e​ ​metabolismo),​ ​bem​ ​como 
determinados​ ​agentes,​ ​como​ ​os​ ​azocorantes,​ ​aflatoxinas​ ​e​ ​benzeno,​ ​foram​ ​claramente 
implicados​ ​na​ ​indução​ ​de​ ​câncer​ ​no​ ​homem​ ​e​ ​animais.​ ​Certos​ ​vírus​ ​de​ ​ADN​ ​do​ ​grupo​ ​herpes​ ​e 
papiloma,​ ​bem​ ​como​ ​vírus​ ​de​ ​ácido​ ​ribonucléico​ ​(ARN)​ ​do​ ​tipo​ ​C,​ ​foram​ ​também​ ​implicados 
como​ ​agentes​ ​produtores​ ​de​ ​câncer​ ​em​ ​animais,​ ​podendo​ ​ser​ ​igualmente​ ​responsáveis​ ​por 
alguns​ ​cânceres​ ​no​ ​homem.​ ​O​ ​tempo​ ​para​ ​a​ ​carcinogênese​ ​ser​ ​completada​ ​é​ ​indeterminável, 
podendo​ ​ser​ ​necessários​ ​muitos​ ​anos​ ​para​ ​que​ ​se​ ​verifique​ ​o​ ​aparecimento​ ​do​ ​tumor. 
Teoricamente,​ ​a​ ​carcinogênese​ ​pode​ ​ser​ ​interrompida​ ​em​ ​qualquer​ ​uma​ ​das​ ​etapas,​ ​se​ ​o 
organismo​ ​for​ ​capaz​ ​de​ ​reprimir​ ​a​ ​proliferação​ ​celular​ ​e​ ​de​ ​reparar​ ​o​ ​dano​ ​causado​ ​ao 
genoma. 
A​ ​carcinogenese​ ​se​ ​divide​ ​em: 
 
➔ Química:​ ​​As​ ​substâncias​ ​químicas​ ​cancerígenas​ ​são​ ​encontradas​ ​distribuídas​ ​na 
natureza,​ ​compreendendo​ ​desde​ ​alimentos​ ​naturais​ ​até​ ​compostos​ ​altamente 
modificados​ ​pelo​ ​homem.​ ​Os​ ​carcinógenos​ ​químicos​ ​são​ ​divididos​ ​em​ ​duas​ ​categorias: 
carcinógenos​ ​diretos​ ​e​ ​indiretos.​ ​Os​ ​diretos​ ​são​ ​agentes​ ​alquilantes​ ​que​ ​já​ ​possuem 
atividade​ ​eletrofílica​ ​intrínseca,​ ​e​ ​devido​ ​a​ ​essa​ ​propriedade​ ​podem​ ​provocar​ ​câncer 
diretamente.​ ​​A​ ​maioria​ ​das​ ​substâncias​ ​químicas​ ​são​ ​carcinógenos​ ​indiretos,​ ​precisam 
primeiro​ ​sofrer​ ​modificações​ ​químicas​ ​no​ ​organismo​ ​para​ ​então​ ​se​ ​tornarem 
eletrofílicas​ ​e​ ​ativas.​​ ​O​ ​metabolismo​ ​dos​ ​carcinógenos​ ​é​ ​feito​ ​por​ ​grande​ ​variedade​ ​de 
enzimas​ ​solúveis​ ​ou​ ​associadas​ ​com​ ​membranas,​ ​entre​ ​as​ ​quais​ ​as​ ​do​ ​citocromo​ ​P-450 
são​ ​as​ ​mais​ ​importantes.​ ​A​ ​atividade​ ​desses​ ​sistemas​ ​enzimáticos​ ​sofrem​ ​influências 
de​ ​vários​ ​fatores​ ​endógenos​ ​e​ ​exógenos.​ ​Há​ ​variações​ ​qualitativas​ ​e​ ​quantitativas 
dessas​ ​enzimas​ ​em​ ​diferentes​ ​tecidos,​ ​em​ ​diferentes​ ​indivíduos​ ​e​ ​diferentes​ ​espécies, 
podendo​ ​influenciar​ ​a​ ​região​ ​e​ ​o​ ​tipo​ ​de​ ​tumor. 
 
Os​ ​carcinógenos​ ​químicos​ ​se​ ​ligam​ ​ao​ ​DNA​ ​e​ ​causam​ ​mutações.​ ​​O​ ​principal​ ​mecanismo 
de​ ​ação​ ​dos​ ​carcinógenos​ ​químicos​ ​é​ ​a​ ​formação​ ​de​ ​compostos​ ​covalentes​ ​com​ ​o​ ​DNA, 
que​ ​aumentam​ ​a​ ​probabilidade​ ​de​ ​ocorrerem​ ​erros​ ​durante​ ​a​ ​replicação.​​ ​Nem​ ​sempre 
uma​ ​mutação​ ​resulta​ ​na​ ​formação​ ​de​ ​tumores,​ ​pois​ ​o​ ​organismo​ ​dispõe​ ​de​ ​sistemas 
eficazes​ ​de​ ​reparação​ ​de​ ​DNA.​ ​Existe​ ​grande​ ​variação​ ​entre​ ​os​ ​indivíduos​ ​e​ ​entre​ ​os 
diferentes​ ​tecidos​ ​na​ ​eficiência​ ​de​ ​reparação​ ​do​ ​DNA.​ ​​Alguns​ ​carcinógenos​ ​químicos 
além​ ​de​ ​sua​ ​ação​ ​mutagênica​ ​inibem​ ​a​ ​atividade​ ​das​ ​enzimas​ ​reparadoras.​ ​ ​Dessa 
forma,​ ​as​ ​substâncias​ ​químicas​ ​provocam​ ​tumores​ ​na​ ​dependência​ ​de​ ​vários​ ​fatores 
do​ ​indivíduo​ ​e​ ​do​ ​ambiente. 
 
​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​Se​ ​divide​ ​em​ ​carcinogenos​ ​diretos(não​ ​precisam​ ​passar​ ​por​ ​conversão​ ​metabólica​ ​para 
se​ ​tornarem​ ​carcinogenos)​ ​e​ ​indiretos. 
​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​-​Agentes​ ​iniciadores​​ ​provocam​ ​dano​ ​permanente​ ​no​ ​DNA. 
​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​-Agentes​ ​promotores​ ​​não​ ​provocam​ ​mutação,​ ​​mas​ ​estimulam​ ​a​ ​proliferação​ ​celular 
 
➔ Radiação:​ ​A​ ​energia​ ​radiante,​ ​solar​ ​e​ ​ionizante,​ ​é​ ​o​ ​mais​ ​importante​ ​carcinógeno​ ​físico. 
Cânceres​ ​de​ ​mama,​ ​ossos​ ​e​ ​do​ ​intestino​ ​são​ ​menos​ ​suscetíveis​ ​à​ ​carcinogênese​ ​por 
este​ ​tipo​ ​de​ ​radiação.​ ​O​ ​mecanismo​ ​da​ ​carcinogênese​ ​pela​ ​radiação​ ​reside​ ​na​ ​sua 
capacidade​ ​de​ ​induzir​ ​mutações.​ ​Essas​ ​mutações​ ​podem​ ​resultar​ ​de​ ​algum​ ​efeito 
direto​ ​da​ ​energia​ ​radiante​ ​ou​ ​de​ ​efeito​ ​indireto​ ​intermediado​ ​pela​ ​produção​ ​de 
radicais​ ​livres​ ​a​ ​partir​ ​da​ ​água​ ​ou​ ​do​ ​oxigênio.​ ​​As​ ​radiações​ ​na​ ​forma​ ​de​ ​partículas 
(como​ ​partículas​ ​alfa​ ​e​ ​nêutrons)​ ​são​ ​mais​ ​carcinogênicas​ ​do​ ​que​ ​a​ ​retenção 
eletromagnética​ ​(raios​ ​X,​ ​raios​ ​gama). 
● Raios​ ​UVB:​ ​radiações​ ​particuladas​ ​​agem​ ​diretamente​ ​sobre​ ​o​ ​DNA,​ ​formando​ ​dímeros 
de​ ​pirimidina. 
● Raios​ ​UVA:​ ​radiações​ ​eletromagnéticas​ ​agem​ ​indiretamente​ ​sobre​ ​o​ ​DNA,​ ​a​ ​partir​ ​da 
formação​ ​de​ ​radicais​ ​livres​ ​no​ ​citoplasma​ ​que​ ​vão​ ​interagir​ ​com​ ​o​ ​DNA. 
 
➔ Microbiana(biológica):​ ​Diversos​ ​vírus​ ​de​ ​ADN​ ​e​ ​de​ ​ARN​ ​produzem​ ​cânceres​ ​em 
animais,​ ​e​ ​alguns​ ​foram​ ​implicados​ ​na​ ​gênese​ ​do​ ​câncer​ ​humano.​ ​Entre​ ​os​ ​vírus​ ​de 
ADN,​ ​encontram-se​ ​os​ ​do​ ​Papilomavírus​ ​humano​ ​(HPV),​ ​de​ ​Epstein-Barr​ ​(EBV)​ ​e​ ​o​ ​da 
hepatite​ ​B​ ​(HBV). 
Acredita-se​ ​que​ ​os​ ​agentes​ ​carcinogênicos​ ​biológicos​ ​atuem​ ​como​ ​promotores​ ​da 
proliferação​ ​celular,​ ​criando​ ​condições​ ​propícias​ ​para​ ​mutações​ ​por​ ​erros​ ​de 
transcrição​ ​do​ ​ADN. 
 
 
Imunologia​ ​das​ ​neoplasias.​ ​​A​ ​imunologia​ ​tumoral​ ​é​ ​o​ ​estudo​ ​das​ ​propriedades​ ​antigênicas 
dessas​ ​células​ ​transformadas​ ​(pois​ ​um​ ​grande​ ​problema​ ​para​ ​o​ ​hospedeiro​ ​consiste​ ​na 
semelhança​ ​dessas​ ​células​ ​com​ ​as​ ​células​ ​sadias),​ ​da​ ​resposta​ ​imunológica​ ​do​ ​hospedeiro 
contra​ ​essas​ ​células,​ ​das​ ​conseqüências​ ​do​ ​crescimento​ ​das​ ​células​ ​malignas​ ​para​ ​o​ ​hospedeiro 
e​ ​dos​ ​meios​ ​pelos​ ​quais​ ​o​ ​sistema​ ​imune​ ​deve​ ​ser​ ​modulado​ ​para​ ​erradicar​ ​as​ ​células 
tumorais. 
 
RI​ ​anti-tumoral:​​ ​A​ ​imunologia​ ​tumoral​ ​se​ ​baseia​ ​no​ ​fato​ ​de​ ​que​ ​as​ ​células​ ​tumorais​ ​expressam 
antígenos​ ​que​ ​as​ ​distinguem​ ​das​ ​células​ ​normais. 
Esses​ ​antígenos​ ​podem​ ​ser​ ​divididos​ ​em​ ​2​ ​grupos: 
•​ ​​Antígenos​ ​tumorais​ ​exclusivos​;​ ​só​ ​estão​ ​presentes​ ​nas​ ​células​ ​tumorais,​ ​mas​ ​não​ ​nas​ ​células 
normais​ ​do​ ​hospedeiro. 
•​ ​​Antígenos​ ​associados​ ​a​ ​tumores​;​ ​podem​ ​ocorrer​ ​em​ ​algumas​ ​células​ ​normais,​ ​porém​ ​a 
expressão​ ​quantitativa​ ​ou​ ​associada​ ​a​ ​outros​ ​marcadores​ ​serve​ ​para​ ​identificar​ ​as​ ​células 
tumorais.​ ​Os​ ​anticorpos​ ​monoclonais​ ​são​ ​ideais​ ​para​ ​a​ ​identificação​ ​desses​ ​antígenos. 
-​ ​Existem​ ​2​ ​tipos​ ​de​ ​antígenos​ ​de​ ​transplante​ ​associados​ ​a​ ​tumor​ ​(TATA)​ ​que​ ​são​ ​reconhecidos 
pela​ ​imunidade​ ​mediada​ ​por​ ​células: 
1.​ ​Antígenos​ ​T;​​esses​ ​antígenos​ ​são​ ​compartilhados​ ​por​ ​muitos​ ​tumores 
2.​ ​Antígenos​ ​específicos​ ​de​ ​tumor​ ​(TSTA);​ ​esses​ ​antígenos​ ​específicos​ ​para​ ​cada​ ​tumor. 
3.​ ​Antígenos​ ​oncofetais​;​ ​são​ ​antígenos​ ​de​ ​diferenciação​ ​presentes​ ​durante​ ​o​ ​desenvolvimento 
fetal,​ ​mas​ ​que​ ​normalmente​ ​não​ ​são​ ​expressos​ ​na​ ​vida​ ​adulta.​ ​Esses​ ​antígenos​ ​(AFP​ ​e​ ​CEA),​ ​no 
entanto,são​ ​expressos​ ​por​ ​células​ ​tumorais. 
 
-relação​ ​SI​ ​e​ ​tumor 
 
Mecanismos​ ​Imunológicos​ ​que​ ​atuam​ ​contra​ ​células​ ​tumorais 
Praticamente​ ​todos​ ​os​ ​componentes​ ​do​ ​sistema​ ​imunológico​ ​podem​ ​contribuir​ ​para​ ​a​ ​defesa 
contra​ ​as​ ​células​ ​tumorais: 
•​ ​​Células​ ​T​;​ ​são,​ ​sem​ ​dúvida,​ ​o​ ​principal​ ​mecanismo​ ​de​ ​defesa​ ​para​ ​o​ ​organismo​ ​contra​ ​essas 
células.​ ​Atuam​ ​tanto​ ​diretamente​ ​sobre​ ​elas​ ​(células​ ​CD8+)​ ​como​ ​ativando​ ​outros 
componentes​ ​do​ ​sistema​ ​imune​ ​(​ ​​as​ ​células​ ​CD4*​​ ​que​ ​atuam​ ​através​ ​de​ ​linfocinas).​ ​​Entretanto 
dependem​ ​de​ ​células​ ​apresentadoras​ ​de​ ​antígenos​ ​(APC),​ ​pois​ ​na​ ​maioria​ ​das​ ​vezes​ ​as​ ​células 
tumorais​ ​expressam​ ​apenas​ ​MHC​ ​classe​ ​I​ ​e​ ​não​ ​a​ ​classe​ ​II. 
​ ​•​ ​​Células​ ​B​;​ ​secretam​ ​anticorpos​ ​(o​ ​principal​ ​é​ ​a​ ​IgG)​ ​e​ ​funcionam​ ​como​ ​APC.​Os​ ​anticorpos 
podem​ ​agir​ ​tanto​ ​fixando​ ​complemento​ ​quanto​ ​promovendo​ ​a​ ​ADCC​ ​(citotoxidade​ ​mediada 
por​ ​anticorpo) 
•​ ​​Células​ ​NK​**;​ ​representam​ ​a​ ​primeira​ ​linhagem​ ​de​ ​defesa​ ​do​ ​hospedeiro​ ​contra​ ​o 
crescimento​ ​das​ ​células​ ​transformadas.​ ​Também​ ​representam​ ​um​ ​auxílio​ ​quando​ ​recrutadas 
pelas​ ​células​ ​T.​ ​Sua​ ​ação​ ​é​ ​mediada​ ​pela​ ​liberação​ ​de​ ​fatores​ ​citotóxicos​ ​ou​ ​de​ ​granzinas​ ​e 
perforinas. 
•​ ​​Macrófagos​;​ ​são​ ​importantes​ ​na​ ​iniciação​ ​da​ ​resposta​ ​imune​ ​por​ ​desempenharem​ ​o​ ​papel 
de​ ​APC.​ ​Além​ ​disso​ ​podem​ ​atuar​ ​diretamente​ ​como​ ​células​ ​efetoras​ ​mediando​ ​a​ ​lise​ ​do​ ​tumor. 
As​ ​principais​ ​citocinas​ ​envolvidas​ ​na​ ​ativação​ ​dos​ ​macrófagos​ ​(MAF)​ ​são​ ​o​ ​​INF-γ,​ ​a​ ​IL-4,​ ​o​ ​TNF 
e​ ​o​ ​GM-CSF​ ​(fator​ ​de​ ​estimulação​ ​de​ ​crescimento​ ​granulócitomacrófago). 
 
*​ ​IL-2,​ ​IFN-γ​ ​e​ ​TNF​​ ​são​ ​as​ ​principais​ ​citocinas​ ​envolvidas. 
**​ ​As​ ​células​ ​transformadas​ ​comumente​ ​apresentam​ ​uma​ ​quantidade​ ​diminuída​ ​de​ ​MHC-I​ ​e 
é​ ​esse​ ​o​ ​sinal​ ​para​ ​as​ ​NK. 
 
❖ Mecanismos​ ​de​ ​escape​ ​das​ ​células​ ​tumorais 
 
•​ ​​Imunosseleção​;​ ​mutações​ ​randômicas​ ​(ao​ ​acaso),​ ​devido​ ​a​ ​instabilidade​ ​genética,​ ​produzem 
células​ ​tumorais​ ​que​ ​não​ ​são​ ​reconhecidas​ ​como​ ​estranhas​ ​pelo​ ​sistema​ ​imune​ ​do​ ​hospedeiro 
e​ ​essas​ ​células,​ ​conseqüentemente​ ​são​ ​selecionadas​ ​(pelo​ ​próprio​ ​sistema​ ​imune), 
•​ ​​Fatores​ ​solúveis​;​ ​as​ ​células​ ​tumorais​ ​secretam​ ​substâncias​ ​que​ ​suprimem​ ​diretamente​ ​a 
reatividade​ ​imunológica. 
•​ ​​Células​ ​T​ ​supressoras​, 
-​Tolerância​;​ ​como​ ​as​ ​células​ ​tumorais,​ ​na​ ​maioria​ ​das​ ​vezes,​ ​não​ ​são​ ​apresentadoras​ ​de 
antígenos,​ ​elas​ ​não​ ​fornecem​ ​um​ ​sinal​ ​co-estimulador​ ​para​ ​as​ ​células​ ​T​ ​(interação​ ​​B7-​ ​CD28​ ​ou 
CD40-CD40L​),​ ​o​ ​que​ ​leva​ ​a​ ​​apoptose​ ​ou​ ​a​ ​um​ ​estado​ ​de​ ​anergia​ ​das​ ​células​ ​T​. 
•​ ​​Perda​ ​de​ ​antígenos​ ​do​ ​MHC​​ ​(modulação);​ ​mais​ ​de​ ​50%​ ​dos​ ​tumores​ ​podem​ ​perder​ ​tumorais 
alelos​ ​de​ ​classe​ ​I​ ​do​ ​MHC,​ ​o​ ​que​ ​leva​ ​a​ ​uma​ ​incapacidade​ ​de​ ​apresentação​ ​de​ ​antígenos 
peptídeos​ ​tumorais. 
 
-terapêutica-imunoterapia 
-vacinas​ ​com​ ​células​ ​tumorais 
 
Infecções​ ​e​ ​tumores 
-Microorganismos​ ​contribuem​ ​para​ ​15%​ ​de​ ​todos​ ​os​ ​tumores. 
 
Resposta​ ​endógena​ ​anti-tumoral: 
-altos​ ​níveis​ ​de​ ​IgG​ ​reativos​ ​contra​ ​uma​ ​enorme​ ​gama​ ​de​ ​produtos​ ​associados​ ​ao​ ​tumor. 
-presença​ ​de​ ​células​ ​CD4+​ ​e​ ​CD8+​ ​reativas​ ​ao​ ​tumor,​ ​no​ ​sangue,linfonodos​ ​etc. 
 
Imunossupressão​ ​e​ ​tumores.​Desenvolvimento​ ​tumoral​ ​afetado​ ​pela​ ​resposta​ ​imunológica. 
 
-Mecanismo​ ​de​ ​supressão:​ ​Fas-FasL;​ ​NK​ ​e​ ​macrófagos. 
 
Obs.:​​ ​​Porque​ ​o​ ​tumor​ ​persiste? 
Por​ ​conta​ ​da​ ​redução​ ​de​ ​moléculas​ ​classe​ ​I​ ​de​ ​MHC,​ ​expressão​ ​de​ ​Fas-L​ ​e​ ​produção​ ​de 
substancias​ ​imunossupressoras(ex.:​ ​VEGF). 
Antigeno​ ​tumoral​ ​x​ ​Marcador​ ​tumoral 
-​antígenos​ ​tumorais​ ​podem​ ​ser​:​ ​específicos(só​ ​aparecem​ ​em​ ​tecido​ ​tumoral)​ ​ou​ ​associados. 
▪ Específicos:​​ ​codificados​ ​por​ ​genes​ ​normalmente​ ​não​ ​expressos​ ​em​ ​tecidos​ ​normais, 
mas​ ​expressos​ ​em​ ​neoplasias​ ​de​ ​diferentes​ ​tipos​ ​histológicos. 
▪ Associados​:​ ​constituintes​ ​normais​ ​de​ ​tecidos​ ​e​ ​oncofetais;​ ​virais;​ ​resultantes​ ​de 
mutações-derivados​ ​de​ ​protooncogenes​ ​e​ ​genes​ ​supressores​ ​de​ ​tumor. 
 
Imunoterapia.​​ ​A​ ​imunoterapia​ ​age​ ​através​ ​do​ ​crescimento​ ​de​ ​células​ ​T​ ​selecionado 
antígeno-específicas,​ ​da​ ​amplificação​ ​da​ ​resposta​ ​imunológica​ ​através​ ​de​ ​citocinas​ ​ou​ ​da 
formação​ ​de​ ​conjugados​ ​anticorpo-toxina​ ​dirigidos​ ​contra​ ​o​ ​tumor. 
•​ ​Imunização​ ​com​ ​células​ ​tumorais​ ​ou​ ​antígenos​ ​purificados; 
•​ ​Imunoterapia​ ​adotiva;​ ​consiste​ ​na​ ​transferência​ ​de​ ​células​ ​T​ ​(Th​ ​ou​ ​Tc)​ ​singênicas​ ​tumor 
específicas.​ ​Esse​ ​tratamento​ ​exige​ ​tempo​ ​para​ ​que​ ​as​ ​células​ ​sejam​ ​erradicadas​ ​e​ ​as​ ​células​ ​T 
transferidas​ ​devem​ ​ser​ ​capazes​ ​de​ ​resistir​ ​ao​ ​sistema​ ​imune​ ​hospedeiro.​ ​A​ ​infusão​ ​de​ ​IL-2​ ​após 
a​ ​transferência​ ​aumenta​ ​a​ ​eficácia​ ​dessas​ ​células​ ​T. 
•​ ​Administração​ ​de​ ​anticorpos​ ​monoclonais;​ ​a​ ​ADCC​ ​(citotoxidade​ ​celular​ ​dependente​ ​de 
anticorpo)​ ​é​ ​o​ ​principal​ ​mecanismo​ ​efetor​ ​após​ ​a​ ​infusão​ ​de​ ​anticorpos;​ ​outra​ ​abordagem 
promissora​ ​é​ ​a​ ​associação​ ​anticorpo-agente​ ​citotóxico. 
 
Marcadores​ ​tumorais.​Qualquer​ ​produto​ ​de​ ​célula​ ​tumoral​ ​de​ ​importância​ ​para 
diagnóstico,prognóstico,​ ​indicação​ ​terapêutica. 
Entre​ ​os​ ​principais​ ​marcadores​ ​tumorais​ ​estão:​ ​AFP,Beta-HCG,CEA​ ​e​ ​PSA. 
 
→​Marcador​ ​sorológico 
Ex​.:​ ​ELISA​ ​e​ ​RIE. 
→​Marcador​ ​tecidual 
Ex​.:​ ​IHQ. 
→​Marcador​ ​celular 
Ex​.:​ ​imunocitoquimica. 
 
❖ Imunohistoquimica.​​ ​Imuno-histoquímica​ ​(IHQ)​ ​é​ ​a​ ​identificação​ ​de​ ​epítopos​ ​no​ ​tecido 
através​ ​da​ ​reação​ ​antígeno-anticorpo​ ​(Ag-Ac),​ ​revelada​ ​por​ ​um​ ​marcador​ ​visual​ ​e 
examinada​ ​à​ ​microscopia​ ​óptica​ ​e/ou​ ​eletrônica. 
As​ ​​interações​ ​Ag-Ac​ ​podem​ ​ser​ ​feitas​ ​a​ ​partir​ ​da: 
● Imunofluorescencia:​ ​anticorpos​ ​conjugados​ ​a​ ​fluorocromos. 
● Imunoperoxidase:​ ​É​ ​uma​ ​técnica​ ​de​ ​detecção​ ​de​ ​antígeno​ ​(Ag)​ ​utilizada​ ​no 
diagnóstico​ ​de​ ​infecções​ ​víricas.Baseia-se​ ​na​ ​reação​ ​de​ ​anticorpos​ ​(Ac) 
específicos​ ​com​ ​o​ ​antígeno​ ​presente​ ​no​ ​material​ ​suspeito 
 
Diagnostico​ ​histo-patológico.​Definição​ ​da​ ​histogênese​ ​de​ ​neoplasias 
morfologicamente​ ​indiferenciadas. 
​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​ ​​Ex​.:​ ​carcinoma​ ​x​ ​linfoma​ ​x​ ​sarcoma. 
➔ Imunofenotipagem​ ​de​ ​neoplasias​ ​já​ ​classificadas​ ​pela​ ​morfologia 
Ex​.:​ ​linfomas​ ​B​ ​ou​ ​T. 
➔ Definição​ ​do​ ​sítio​ ​primário​ ​a​ ​partir​ ​da​ ​metástase 
➔ Identificar​ ​produto​ ​de​ ​síntese​ ​das​ ​células​ ​neoplásicas,​ ​especialmente​ ​tumores 
endócrinos. 
 
Obs.:​​ ​​Marcadores​ ​tumorais​ ​prognósticos 
São​ ​aqueles​ ​que​ ​​predizem​ ​o​ ​risco​ ​de​ ​recidiva​ ​ou​ ​de​ ​morte​ ​devido​ ​ao​ ​câncer. 
Marcadores​ ​tumorais​ ​preditivos 
São​ ​aqueles​ ​que​ ​distinguem​ ​entre​​os​ ​pacientes​ ​que​ ​responderão​ ​a​ ​determinado​ ​tipo​ ​de 
tratamento. 
-indicam​ ​terapia. 
 
 
Doenças​ ​nutricionais.​São​​ ​doenças​ ​nutricionais​ ​são​ ​causadas​ ​por​ ​um​ ​desequilíbrio​ ​na​ ​nutrição 
e​ ​elas​ ​são​ ​classificadas​ ​em​ ​três​ ​categorias.​ ​A​ ​primeira​ ​engloba​ ​aquelas​ ​que​ ​são​ ​causadas​ ​por 
falta​ ​de​ ​nutrientes,​ ​enquanto​ ​a​ ​segunda​ ​pelo​ ​excesso​ ​deles. 
➔ Desnutrição:​​ ​ingestão​ ​inadequada​ ​de​ ​proteínas​ ​e​ ​calorias​ ​ou​ ​má​ ​absorção,​ ​perda 
excessiva,​ ​hipermetabolismo. 
➔ Obesidade:​​ ​Acúmulo​ ​excessivo​ ​de​ ​gordura​ ​corporal​ ​no​ ​individuo. 
 
❖ Alimentação​ ​adequada:​​ ​Aquela​ ​que​ ​concede​ ​energia,​ ​AA​ ​e​ ​ácidos​ ​graxos,​ ​vitaminas​ ​e 
minerais(coenzimas). 
 
Desnutrição​ ​protéico-energética(DPE) 
Etiologia:​​ ​restrição​ ​dietética​ ​autoimposta,​ ​pobreza,doenças​ ​crônicas​ ​e​ ​agudas,​ ​alcoolismo 
crônico,​ ​infecções,​ ​ignorância​ ​e​ ​insuficiência​ ​de​ ​suplementação​ ​dietética. 
As​ ​duas​ ​extremidades​ ​do​ ​espectro​ ​das​ ​síndromes​ ​de​ ​DPE​ ​são​ ​conhecidas​ ​como​ ​​Marasmo​ ​​e 
Kwashiorkor. 
 
Marasmo 
Combinação​ ​de​ ​deficiência​ ​protéica​ ​e​ ​energética. 
-O​ ​peso​ ​é​ ​reduzido​ ​em​ ​60%​ ​do​ ​normal 
-retardo​ ​no​ ​crescimento,​ ​perda​ ​muscular​ ​e​ ​de​ ​gordura​ ​subcutânea 
-há​ ​evidencia​ ​de​ ​deficiência​ ​imunológica,especialmente​ ​da​ ​imunidade​ ​mediada​ ​por​ ​células​ ​T 
-presença​ ​de​ ​anemia​ ​e​ ​múltiplas​ ​deficiências​ ​vitamínicas 
 
Kwashiorkor 
Ocorre​ ​quando​ ​a​ ​falta​ ​de​ ​proteínas​ ​é​ ​relativamente​ ​mais​ ​grave​ ​do​ ​que​ ​a​ ​redução​ ​de​ ​calorias 
totais. 
-depleção​ ​intensa​ ​do​ ​compartimento​ ​protéico​ ​visceral 
-deficiencias​ ​vitamínicas,​ ​defeitos​ ​na​ ​imunidade​ ​e​ ​infecções​ ​secundárias 
-desenvolvimento​ ​de​ ​apatia,​ ​indiferença​ ​e​ ​perda​ ​de​ ​apetite 
 
Obs.:​​ ​Hipoalbunemia​→​edema​ ​generalizado. 
 
Obs.:​​ ​A​ ​​caquexia​​ ​é​ ​caracterizada​ ​por​ ​perda​ ​extrema​ ​de​ ​peso,​ ​fadiga,​ ​atrofia 
muscular,anemia,anorexia​ ​e​ ​edema.​Ex.:​​ ​pacientes​ ​com​ ​AIDS​ ​ou​ ​cânceres​ ​em​ ​estágio​ ​avançado. 
 
Anorexia​ ​nervosa​ ​x​ ​bulimia 
 
A ​anorexia​ ​nervosa​ é​ ​caracterizada​ ​pela​ ​perda​ ​de​ ​peso​ ​intensa​ ​graças​ ​a​ ​dietas​ ​rígidas​ ​que​ ​a 
pessoa​ ​faz​ ​em​ ​uma​ ​busca​ ​desenfreada​ ​da​ ​magreza.​ ​A ​bulimia​ ​nervosa​,​ ​por​ ​sua​ ​vez,​ ​é​ ​definida 
pela​ ​ingestão​ ​muito​ ​rápida​ ​de​ ​grande​ ​quantidade​ ​de​ ​alimentos. 
 
Deficiencias​ ​vitamínicas: 
 
➔ Vitamina​ ​A 
-regulação​ ​do​ ​crescimento​ ​e​ ​da​ ​diferenciação​ ​celular 
-regulação​ ​do​ ​metabolismo​ ​lipídico 
-resistencia​ ​do​ ​hospedeiro​ ​as​ ​infecções 
-manutenção​ ​da​ ​visão​ ​normal 
 
➔ Vitamina​ ​D 
-manutenção​ ​dos​ ​níveis​ ​plasmáticos​ ​adequados​ ​de​ ​cálcio​ ​e​ ​fósforo 
→​manter​ ​as​ ​funções​ ​metabólicas 
→​mineralização​ ​óssea 
→​transmissão​ ​neuromuscular 
 
OBS.:​​ ​​Raquitismo​→​​ ​mineralização​ ​insuficiente​ ​dos​ ​ossos. 
 
➔ Vitamina​ ​C 
-a​ ​deficiência​ ​leva​ ​ao​ ​desenvolvimento​ ​do​ ​​escorbuto 
-melhor​ ​cicatrização 
 
Obesidade.​Associada​ ​ao​ ​aumento​ ​na​ ​incidência​ ​de​ ​varias​ ​das​ ​mais​ ​importantes​ ​doenças 
humanas,​ ​incluindo​ ​o​ ​diabetes​ ​tipo​ ​2,doenças​ ​cardiovasculares,hipertensão​ ​e​ ​câncer.