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Antianginosos, medicamentos e farmacologia

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(Thaís de Castro – aula 06 – Farmacologia 2)
ANTIANGINOSOS 
 
Fármacos antianginosos tratam Angina (angina do peito/angina pectoris) = dor torácica intensa, muito forte, muito aguda que pode até causar síncopes (desmaios). Essa dor é causada pela falta de oxigenação no miocárdio. O musculo cardíaco fica sem oxigenação, e a dor pode irradiar para outros membros, principalmente para o braço esquerdo, cabeça...
Então, conceito de Angina: intensa dor torácica que ocorre quando fluxo sanguíneo coronariano é inadequado para fornecer oxigênio necessário para o coração. (artérias coronárias - irrigam o coração, levando nutrientes e oxigênio, se houver interrupção em algum vaso, essa área ficará em hipóxia e causará a dor) Para não causar angina, os fármacos deverão: dilatar esses vasos, ou, reduzir o trabalho cardíaco. 
No paciente normal, a oferta de oxigênio acompanha a demanda, ou seja, "o tanto que o coração precisa, é o tanto que as coronárias vão se dilatar e fornecer sangue nutritivo e oxigênio para esse tecido"; a demanda e a oferta se equilibram!
No paciente com angina, a demanda fica alta e a oferta fica baixa, não chega sangue suficiente para aquela área (área no miocárdio que tenha um trombo, ou alguma coisa causando dificuldade de oxigenação). Com a falta oxigênio nessa área, começa acumular CO2 e com isso o pH diminui, fica ácido, esse pH ácido + falta de oxigênio causa dor da angina!
Para isso, temos fármacos que aumentam a oferta de oxigênio, ou, diminuem demanda do tecido cardíaco por oxigênio, ou fazem as duas coisas ao mesmo tempo, dependendo do quadro de angina que o paciente tiver. (Oferta e demanda de oxigênio devem estar em equilíbrio)
Fatores que afetam a demanda de O2:
Stress da parede ventricular; Frequência cardíaca (quanto mais rápido o coração contrair, mais oxigênio irá precisar); Contratilidade (quanto mais o coração contrair, mais força ele vai fazer, mais oxigênio irá precisar)
O fluxo sanguíneo arterial coronariano é o principal determinante
É determinado pela pressão de perfusão (pressão diastólica aórtica), duração da diástole e resistência coronariana
Pré-carga e pós-carga afetam stress da parede ventricular 
Pré-carga: (antes) coração ejeta sangue pela artéria aorta, irriga todos os orgãos, vira sangue venoso e volta pela veia cava até o átrio direito. Então, pré-carga é a quantidade de sangue que chega no coração através das veias. Como diminuo a pré carga? Vasodilatação. Se dilatar as veias, sangue ficará mais estocado nas veias, consequentemente chegará menor quantidade ao coração e assim diminui pré carga. (mecanismo de Frank-Starling) Se chega pouco sangue, coração faz menos força para bombear esse sangue.
Pós-carga:(depois) força que o coração tem que fazer para bombear esse sangue. Como diminuir a pós-carga? Diminuir resistência periférica/vasodilatação — diminui trabalho cardíaco. Quanto mais dilatado estiver as artérias, menor será a pós-carga. No paciente hipertenso, com pré e pós-carga aumentadas: está com simpático aumentado, vasos bem contraídos, coração tem que fazer cada vez mais força para vencer essa carga. Após longo prazo, pode ficar com insuficiência cardíaca. O que pode fazer para melhorar isso? Dilatar sistema arterial ou venoso, ou, diminuir quantidade de líquidos (com diuréticos) - menos liquido circulando, diminui pré/pós-carga. A maioria dos fármacos irão dilatar artérias e veias ao mesmo tempo.
A resistência vascular coronariana é determinada por numerosos fatores:
Metabólitos que dilatam as arteríolas coronarianas
Atividade autonômica
Compressão mecânica extra vascular
Aterosclerose*** principal determinante (LDL alto; trombo; placa de ateroma)
Trombose intra-coronária
Classificação
Angina estável: causada por estenose fixa de artéria devido a placa de ateroma (LDL alto, fumo, hipertensão, dislipidemia – formam placa de ateroma, gordura se acumula entre endotélio e camada de m.liso, obstrui artéria, diminui fluxo sanguíneo pro miocárdio, menos sangue chega, mais necessita de oxigênio, entra em estado de hipóxia, angina.
Angina instável: causada por trombo de plaqueta e fibrina + ateroma. (placa de ateroma "evoluída" começa esticar muito a camada endotelial e rompe o tecido, cria microfissuras, e quando há lesão de tecido forma agregação plaquetária -> trombo -> pode levar a infarto, se for na região do pescoço, carótida, pode subir para cabeça e causar AVE - acidente vascular encefálico, conhecido como AVC) É a mais complexa e mais perigosa.
Angina variante/de Prinzmetal: Causada por espasmos em artéria afetada por doença ateromatosa (Indivíduos obesos, alcoólatras, fumantes, artérias ficam rígidas, não tem formação de placa de ateroma mas tem fluxo diminuído)
ANGINA ESTÁVEL:
Os episódios podem ser precipitados por exercício, frio, emoção ou alimentação. Terapia racional: diminuição da carga cardíaca (pré-carga e pós-carga); Aumento do fluxo sanguíneo para o miocárdio. Isso depende muito do estado do paciente, da condição da angina.
ANGINA INSTÁVEL:
Pré-infarto, angina de repouso — formação de trombo/coágulo associada a uma modificação na característica, frequência e duração da dor em pacientes anginaestável e quando há prolongados episódios de dor em repouso; Requer vigorosa terapia por ser um sinal de possível ocorrência de infarto do miocárdio; 
Terapia racional: *diminuição da agregação plaquetária e formação de trombos (AAS 100mg diariamente), *diminuição da carga cardíaca, * vasodilatação das artérias coronárias
ANGINA VARIANTE:
Causada por vasoespasmo passageiro dos vasos coronarianos; Usualmente associada com ateromas subjacentes; Episódios de dor podem ocorrer em repouso; Terapia racional: diminuição do vasoespasmo das coronárias.
Fármacos antianginosos
Nitratos (doadores de NO)
Beta bloqueadores ("bombril" da farmacologia cardiovascular) 
Bloqueadores de canal de cálcio 
NITRATOS
Reduzem a pré carga (venodilatação intensa, menos sangue chega ao coração, menos trabalho coração terá que fazer); Reduzem pós carga (arteriodilatação); Dilatam as artérias coronarianas; Inibem agregação plaquetária (NO não deixa plaqueta agregar)
Nitrato de Amila
Mononitrato de Isossorbida
Trinitrato de Gliceril
(todos tem NO para ser doado e causar vasodilatação)
Como o m.liso dos vasos contrai? Tem que entrar cálcio na celula do m. liso, e lá no citoplasma tem a proteina calmodulina, forma um complexo calcio-calmodulina, esse complexo fosforila cabeça da miosina, a miosina fosforilada interage com actina -> contração!
Como o óxido nitrico vai causar vasodilatação? Nitrato doa óxido nitrico, ativa enzima guanilato ciclase, essa enzima quebra GTP em GMPc, o GMPc tem várias ações: uma delas é desfosforilar miosina, ela desfosforilada não interage com actina -> relaxamento!
 
Paralelo – Mecanismo de ação Sildenafil: enzima fosfodiesterase (PDE) quebra GMPc em GMP, GMP não tem capacidade de vasodilatar -> contração. Mas, o Sildenafil INIBE fosfodiesterase, aumentando muito o GMPc pois não tem enzima para quebrá-lo -> relaxamento! Mais sangue chega ao órgão, por isso é usado para disfunção erétil.
Outra ação GMPc: ativação da SERCA (tira cálcio de dentro do citoplasma -> relaxamento/vasodilatação); Ativação do trocador Na/Ca (tira cálcio e joga sódio para dentro da célula); Abertura de canais de K (sai potássio de dentro da célula, consequentemente fecha o canal de cálcio pois ele é dependente de voltagem, se não entra cálcio -> vasodilatação); Inibição canal de Ca (inibe diretamente entrada de cálcio -> vasodilatação); 
Interação medicamentosa: NITRATO + INIBIDOR DE PDE (sildenafil): forma muito GMPc, muito relaxamento, pressão abaixa muito!!!
EFEITOS FARMACOLÓGICOS:
Vasodilatação periférica - maior ação nas veias que nas arteríolas, resultando em redução na pré-carga e menor redução na pós carga. Redução nas pré e pós-cargas diminuem o trabalho cardíaco e consumo de O2 pelo miocárdio;
Artérias coronárias epicárdicas são dilatadas aumentando aporte sanguíneo para região isquêmica;
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