Metabolismo de excreção. A eliminação dos fármacos. Farmacologia - Priscila Pestana.docx

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Farmacologia Aula 3 - Priscila Pestana
Metabolismo de excreção.
 
Conceitos importantes que já devemos lembrar:
A concentração plasmática sobre o tempo dependendo da via de administração; a forma farmacêutica e rota de entrada; vias de administração. Diversos fatores vão influenciar a biodisponibilidade, ou seja, o tempo que o fármaco vai demorar para ser absorvido e alcançar a corrente sanguínea até o tempo que vai ser eliminado. 
 
Esta aula, é para o estudo das rotas de eliminação. Tanto de metabolismo hepático quanto a excreção renal são rotas de eliminação. 
 
Um mesmo fármaco se administrado por diferentes vias de administração, a via endovenosa por exemplo, pula a etapa de absorção, não existe o tempo de latência para a droga alcançar a corrente sanguínea, porque já está 100% da sua dose, e imediatamente chega ao compartimento central que é o plasma e dependendo da via, intramuscular, ou endovenosa, ou subcutânea, vão produzir uma biodisponibilidade em geral maior, se comparado com a via oral, por conta do metabolismo de primeira passagem que é a absorção enteral, que necessariamente leva através da circulação intra-hepática - tudo que a gente absorve pelo intestino passa primeiro pelo fígado, e no fígado, acontecem uma série de reações de metabolização, e nesta aula, estudaremos que reações são estas e que fatores afetam as mesmas. 
 
-> importante estudar e focar nos fatores que vão influenciar as taxas de absorção, desde condições patológicas a variações individuais e diversos outros fatores que veremos <- Não se preocupar com as reações!
A eliminação dos fármacos
O Fármaco absorvido cai na corrente sanguínea é distribuído, e concomitantemente, ele vai sendo eliminado, e conforme vai circulando, ele também vai circulando pelo fígado, vai sendo distribuído para todos os órgãos, com maior distribuição para os órgãos mais vascularizados. Sendo o fígado nosso principal órgão metabolizador, é nele que vão ocorrer as reações de conversão enzimática. São reações que vão transformar uma molécula do fármaco em uma outra molécula, é a primeira rota de degradação. Essa outra molécula chamada de metabólito, na maior parte dos casos, o objetivo é que este metabólito seja menos ativo e mais solúvel para que facilite a sua excreção. Com isso temos a rota de eliminação hepática e a rota de eliminação renal (que é a principal). A urina é um meio aquoso, e para ser eliminado pela urina precisa ser hidrossolúvel, e se for um fármaco muito lipossolúvel, vai ser metabolizado pelo fígado, mesmo que o objetivo seja tornar esta molécula mais solúvel para que ela seja excretada pela via renal, se for muito lipossolúvel, (veremos com mais calma), não será excretada pela urina, será excretada pela via hepatobiliar e vai ser degradada pelo fígado, e os metabólitos vão sair pelas fezes, que é uma outra via.
 
Estamos todo o tempo expostos ao que se chama xenobióticos ( xeno = estranho ao organismo)
Xenos = estranho. São compostos químicos estranhos a um organismo ou sistema biológico.
Os fármacos, poluição, bebida, são estanhas, não são endógenas - exceto quando se está fazendo uma terapia por deficiência de um determinado hormônio por exemplo e você faz reposição. No geral, o organismo não entende se é remédio ou veneno, e ele vai metabolizar para eliminar. O objetivo da metabolização é eliminar e veremos que temos enzimas especiais, que tem substratos específicos, que são diferentes das enzimas hepáticas, que possuem capacidade de metabolizar. 
 
Grande parte dos fármacos que digerimos, de forma geral, são moléculas mais lipossolúveis que hidrossolúveis, são moléculas maiores, com grupamentos orgânicos, (e.: o anel de benzênico, hidrocarbonetos) são moléculas, de forma geral, são mais lipossolúveis e vão precisar ser metabolizados ( metabolizar é transformar em outras moléculas), para que se tornem moléculas mais solúveis, e o objetivo é facilitar a excreção, quanto mais hidrossolúvel for o fármaco ou o seu metabólito, mais fácil vai ser a sua excreção renal. 
 
Quais são os locais de metabolização?
- Fígado. (Principalmente)
- Intestino. Pode haver um grau de metabolização no intestino, porém, com certeza é no fígado que acontece a maior parte da metabolização.
 
Passa primeiro pelo fígado e depois para circulação sistêmica (que é o metabolismo de primeira passagem - porque é essa primeira passagem é no fígado), e isso gera uma perda, uma diminuição da disponibilidade, porque necessariamente, se tenho uma dose de 100, por exemplo, via oral, nunca chegará 100 na corrente sanguínea, por conta desta perda que existe necessariamente por causa do metabolismo de primeira passagem. (Isto não acontece nas vias parenterais)
 
obs.: 
Enteral vem do grego enteron (intestino): são as vias oral, sublingual e retal. Parenteral vem de para (ao lado), mais enteron. Ou seja, uma via que não é a enteral. São as vias intravenosa, intramuscular, subcutânea, respiratória e tópica, entre outras.
 	
Qual é o objetivo da metabolização ou biotransformação (são sinônimos)?
obs.: Que é a transformação de uma molécula através de uma enzima, reação enzimática, a molécula do fármaco, por exemplo:
  
Reações de fase 1 - são reações de funcionalização - porque as enzimas que metabolizam vão alterar os grupamentos funcionais.
exe.: ácido acetil salicílico - como a aspirina é metabolizada, a aspirina chegando no hepatócito
 
Vão ser as reações de oxidação, hidroxilação...
Fazem alterações de grupos funcionais da molécula.
Alteração de grupamento funcional e o objetivo sempre vai ser tornar a molécula mais solúvel. Tornar derivados ou metabólitos (produto da metabolização), geralmente se tornam menos ativos e mais hidrossolúveis (existem exceções) e essa perda de atividade, já é uma eliminação, mesmo que este metabólito esteja circulando até ser eliminado, não terá mais o mesmo efeito farmacológico. Quem tem efeito farmacológico é a droga (também existem casos especiais) 
 
A aspirina passa das reações de fase 1, para a reação de fase 2:
Reações de fase 2 - são reações de conjugação.
Se após as reações de fase 1 a molécula não se tornou hidrossolúvel o suficiente, para se solubilizar na urina para ser excretada, vai passar por reação de fase 2, 
no exemplo:
Ác acetil salicílico   -virou-   ác salicílico (na fase 1) que perdeu um grupamento substituiu por hidroxila (OH) e ficou mais solúvel e para ficar ainda mais solúvel, ela é conjugada a uma molécula que é semelhante a um açúcar (glicose), ácido glicurônico, que lembra muito a molécula da glicose, um “anel de 6”, ligada a um oxigênio com várias hidroxilas.
 
 
Que é uma molécula extremamente solúvel. Quando conjugo essa molécula extremamente solúvel(ác. glicurônico) ao meu metabólito(ác salicílico), eu estou tornando ele mais solúvel.
O que confere solubilidade a uma molécula?
Quando vejo várias hidroxilas, vários átomos de oxigênios, isso confere uma polaridade a molécula e consequentemente uma maior hidrossolubilidade à molécula. E a água é um solvente polar e só se solubiliza na água o que é polar, o que tem carga, íon, cátion, ânion ou uma molécula, mesmo maior, que tenha grupamentos polares.
Sempre que olhar uma molécula e tiver muitos átomos de oxigênio na sua estrutura, esta vai ter polaridade, muito provavelmente, se não for molécula gigante ou anfipática, será uma molécula solúvel em água como os açúcares e vários outros tipos de moléculas.
 
 
Nas reações de fase 1, que são as reações de funcionalização - porque as enzimas que metabolizam vão alterar os grupamentos funcionais, temos as enzimas:
 - Enzimas: O citocromo P450 - vai fazer oxidação - alterar grupamentos funcionais, adicionar hidroxilas (OH) e tornar mais solúveis.
Obs.: citocromo P450 é uma superfamília ampla e diversificada de proteínas responsáveis por oxidar um grande número de substâncias para torná-las mais polares e hidrossolúveis.  O termo “enzimas P450” é usado para descrever as enzimas codificadas pelo citocromo P450, que derivam o nome da descobertado pigmento (P) microssomal hepático.
 
- Enzimas: CYP450 | Monooxigenases (oxidam) |epóxidohidrolase (hidrolisam) | Aldo desidrogenase| aldeído desidrogenase
 
Estas enzimas não têm especificidade por uma molécula, mas por grupamentos funcionais de moléculas. Diferentes moléculas, por exemplo, o grupamento álcool, que é hidroxila, poderão ser metabolizadas pela aldo desidrogenase. Portanto, grandes substâncias com diferentes estruturas e formas químicas, mas que tiverem o grupamento aldeído, vão ser metabolizadas pela aldeído desidrogenase.
Veremos que as grandes características destas enzimas que fazem as reações de fase 1, é que elas têm uma ampla gama de substrato, - não são específicas e - metabolizam vários substratos.
Portanto, não é uma proteína, é uma família de proteínas, uma "superfamília”, e dentro dessa ainda temos diferentes subclasses de citocromo P450, mas todas vão fazer reações de oxidação, e o que varia é o tipo de molécula que elas irão metabolizar.
Característica: Possuem uma molécula de Heme, que é uma molécula que tem um átomo de ferro central, (a mesma molécula que tem na hemoglobina) e por isso vai ter muita afinidade por grupamentos funcionais que tenham oxigênio que são muitos (hidroxilas, aldeídos, cetonas,..) - se ligam ao sítio de ação das citocromos P450). São enzimas citoplasmáticas, que ficam no retículo endoplasmáticos das células, principalmente nos enterócitos.
Existem mais de 20 tipos diferentes de P450. Todas vão alterar para mais solúvel.
(O mais importante é saber que uma mesma enzima metaboliza diferentes fármacos)
- Porque uma mesma dose de paracetamol faz efeito em uma pessoa e em outra não?
Uma das razões que explica essa variabilidade individual, são as variações de mais enzimas citocromo P450 e outras enzimas metabolizadores hepáticas.  
- E se sou um metabolizador lento - minhas enzimas têm essa característica -  e a outra pessoa é mais rápida, e tomamos a mesma dose, quem elimina o fármaco mais rápido?  O metabolizador mais rápido.
Algumas moléculas são conhecidas como inibidoras enzimáticas: 
O Cetoconazol, por exemplo é conhecido como inibidor da CYP3A4, e precisando administrar algum outro fármaco que também é metabolizado por essa mesma enzima, o que vai acontecer com a biodisponibilidade deste fármaco?
Ela vai ser menos metabolizada (""consumida""), tendo, portanto, MAIS fármaco circulando em sua fórmula original circulando, porque está metabolizando mais lentamente, porque estou tendo uma inibição enzimática.
++ metabolizada: ""consumida""
++ biodisponibilidade: ""droga disponível circulante"" (o tempo que o fármaco vai demorar para ser absorvido e alcançar a corrente sanguínea, até o tempo que vai ser eliminado)
++ indução: induzir = fazer metabolizar mais rápido, aumento de atividade.
++ metabólito: produto/resultado de uma metabolização (são sempre mais solúveis)
Tratamento com carbamazepina, que induz -- indução: aumento de atividade = aumento de metabolização, metabolizo mais, elimino mais rápido, diminui a biodisponibilidade da droga - que é importante na prática para o ajuste de dose. Por exemplo se o paciente teve uma cirrose hepática, o paciente vai metabolizar pior, a dose fica mais tempo circulando, aumentando a biodisponibilidade, e dependendo do grau pode casar um efeito tóxico.
 
Estas enzimas são "promíscuas", se ligam a diferentes substratos, uma mesma molécula administrada, por exemplo a nicotina, pode ser metabolizada por diferentes rotas e vai gerar um metabólito.
Aldo desidrogenase, oxidam o álcool, transformam em aldeído e a
Aldeído desidrogenase, transforma o aldeído em ácido.
Portanto, é uma reação em cadeia o etanol, metabolizado pela aldo desidrogenase que forma um acetaldeído que é metabolizado pelo aldeído desidrogenase que no final vira acetato que é mais polar e mais solúvel no ambiente aquoso que o etanol.
Existem outras moléculas do grupamento álcool que podem ser metabolizadas por essa via. Estas enzimas não são específicas. Por isso, conseguimos metabolizar e eliminar uma ampla quantidade de xenobióticos(compostos químicos “estranhos” a um organismo). Até poeira e fumaça, que nem sabemos que estão sendo metabolizadas pelo fígado no nosso organismo e sendo eliminadas.
Importante saber:
Consequências dos metabolismos fase 1:
- Os produtos sempre serão mais hidrossolúveis,
- A função biológica necessariamente será alterada (com algumas exceções),
- A maior parte dos metabólitos será menos ativo, por isso é rota de eliminação,
O objetivo é inativar, tornar mais hidrossolúvel, e a funcionalização (alteração de grupamentos funcionais), funciona para que os metabólitos sejam substratos para reações de fase 2.
Alguns fármacos podem ser diretamente eliminados, e chegando ao rim, sejam secretados. Alguns, continuam circulando e não conseguem ser eliminados. E alguns para conseguir ainda mais solubilidade, eles se conjugam com grupamentos altamente polares, e esta é a ideia das reações de fase 2, se conjugar a grupamentos altamente polares. Estruturalmente a um ácido glicurônico (glicuronidação), ou a grupamento sulfato (sulfatação), ou grupamento acetato (acetilação), ou glutationa, basicamente esses 4 tipos de conjugação que podem acontecer.
Qualquer atividade residual que ainda tenha no metabólito, pode ser que resulte em algum efeito farmacológico, e nem é o efeito desejado, vai ser até um efeito colateral, em determinados metabólitos podem ainda causar algum efeito fisiológico, mas após a conjugação perdem qualquer efeito biológico, porque vai transformar aquela molécula, será onde se está "pendurando" aquela molécula em outra molécula, onde ela se ligaria, ela já não vai mais se ligar.
Buprovil transferase - faz reação de glicuronidação. Ácido glicurônico
Sulfotransferase - faz sulfatação SO4 - bem polar
Acetilação.
São todas bem polares.
Vão existir exceções. A regra geral, é que elas vão inativar e vão ser eliminadas.
Consequências de reações de fase 2: aumentar muito a hidrossolubilidade que favorece a eliminação.
Metabólitos tóxicos:
Paracetamol, a superdose causa lesão hepática a partir de 4g. É importante não arriscar por causa da variabilidade individual. O produto da sua metabolização é tóxico. Ele tem diferentes rotas de metabolização, uma delas, o citocromo P450, forma um metabólito tóxico, se eu aumento a dose de paracetamol, vou metabolizar mais e formar mais deste metabólito tóxico, que pode causar lesão hepática, principalmente em crianças porque não tem o repertório de enzimas totalmente formado. As mães geralmente não sabem que existe esse perigo, e acaba sendo comum encontrarmos crianças com hepatite medicamentosa, com overdose de paracetamol. Em idosos encontramos o mesmo problema. 
Tenho interações medicamentosas que causam indução enzimáticas, metabolização mais rápida, diminuição da biodisponibilidade e
Tenho interações farmacológicas dos medicamentos, aumentando a biodisponibilidade, de qualquer substância que seria metabolizada por aquela via, porque se uma via está inibida, ela será metabolizada mais lentamente e isso aumenta a biodisponibilidade.
Se tenho um fígado comprometido (que, portanto, não metaboliza direito), é preciso diminuir a dose, para obter o mesmo efeito. O Fígado vai metabolizar menos, vai demorar mais a eliminar, não podendo aumentar a dose, portanto a dose deve ser abaixo da dose média, da mesma forma que com o paciente que possui alguma patologia renal.
É preciso conhecer a taxa de eliminação, para que tudo fique em equilíbrio, e é preciso conhecer a toxicidade de eliminação, para que se consiga manter uma concentração plasmática dentro da janela terapêutica durante o tempo necessário.
Nem todas as moléculas precisam obrigatoriamente passar por reações de fase 1 e reações de fase2. Depende da molécula. 
Algumas podem ser eliminadas diretamente, algumas não precisam nem passar por reações de fase 1, porque sua estrutura tem característica que não vai precisar ou podeprecisar fazer as duas reações, fase 1 e fase 2. Ou a reação de fase 1 pode inativar e pode ser eliminado. 
Lembrando que serão eliminados no rim, a não ser os casos que não são solúveis. 
Os metabólitos continuam circulando e conforme passam pelos rins são eliminados e excretadas pela urina. - Primeira rota de eliminação e principal.
A eliminação começa com a metabolização no fígado.
Ou podem ser excretadas pela via hepatobiliar, saindo pelas fezes se a molécula não for solúvel o suficiente. 
Temos a via pulmonar para moléculas gasosas, que são eliminadas na respiração.
Existem outras ainda: pelo suor, pela saliva, leite materno (são solutas no leite materno.)
Leite materno - Sabemos que muitas substâncias podem sair no leite materno, por questão de afinidade química, as substâncias, vão circulando no organismo, e vão acumular ou solubilizar no tecido ou na área que elas obtiverem a maior afinidade química.
No rim, que é a principal rota de eliminação, o néfron é a unidade funcional, e são eliminadas por filtração glomerular ou circulação, direto para a tubulação renal. Outras serão ativamente secretadas em outras porções. 
Uma molécula com carga atravessa facilmente a membrana? 
Não. Ou o transporte pode ser facilitado, transporte passivo a favor do gradiente de concentração ou ativo contra o gradiente.
Substâncias que têm carga, que são polares não penetram em membrana precisam de transportadores específicos, estes, carregadores de solutos, também são vários para transportar cátions, para transportar ânions. São 7 grupos.
Ler os diferentes tipos de transportadores nos slides.
Por exemplo uma substância anticonvulsivante, o fenobarbital, utilizada para diminuir função cerebral, mas é uma substância tóxica.
No caso de intoxicação, por fenobarbital que é um ácido fraco, ele vai secretado pela urina, ele torna o pH dessa urina mais alcalino, a taxa de excreção do fenobarbital aumenta, porque em pH mais alcalino, um ácido fraco fica mais ionizado, portanto fica mais compartimentalizado, fica solúvel na urina e não vai ser reabsorvido. 
Se o pH da urina for mais ácido, eu vou ter uma excreção menor do fenobarbital, porque como é um ácido fraco, em um pH ácido, eu vou equilibrar a forma ionizada e a forma não ionizada (a forma não ionizada é a forma que não tem carga - menos polar), e vai ser mais reabsorvida, e isso lentifica a eliminação. 
Se alcalinizo o pH da urina, eu torno essa molécula mais solúvel na urina, mais ionizada e menos na forma não ionizada. 
Como acidificar? Administrando ácido ascórbico por exemplo, por ser um ácido fraco, também acidifica a urina. A Eliminação é maior.
E como alcalinizar? Administrando bicarbonato, base fraca que também vai ser eliminado pela urina e ele vai aumentar o pH. Para aumentar a excreção em caso de intoxicação.