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CONCEITOS BÁSICOS EM FARMACOLOGIA Disciplina: Farmacologia 1 Profº: Msc. Breno Noronha Matos • Farmacologia: Estudo das substâncias que interagem com sistemas vivos por meio de processos químicos, ligando-se a moléculas reguladoras e ativando ou inibindo processos corporais normais. DROGA ORGANISMO EFEITO TERAPÊUTICO EFEITOS “TÓXICOS” EFEITO ADVERSO EFEITO COLATERAL • Fármaco (princípio ativo): Substância que possui estrutura química conhecida e propriedade de modificar uma função fisiológica já existente. Não cria função! • Medicamento: Qualquer agente químico que, administrado no organismo vivo, produz efeitos benéficos. Substância ou associação de substâncias. • Droga: Qualquer substância que, administrada no organismo vivo, pode produzir alterações somáticas ou funcionais. • Remédio: Qualquer ato para melhorar o organismo. Pode ser um medicamento ou não. • Principais objetivos da aplicação da farmacologia: – Melhorar a qualidade de vida; – Aliviar ou se possível abolir a dor; – Prolongar a vida do paciente. – *tratamento, profilaxia, diagnóstico. • Entretanto → Nem sempre logram o resultado desejado; muitas vezes só alcançam o alívio ou o consolo do paciente. • Até 1920 → predominou a utilização de produtos naturais principalmente originados de plantas. FITOTERAPIA • Propriedades do medicamento ideal: – Efetividade e eficácia; – Segurança; – Seletividade; – Reversibilidade; – Fácil administração; – Mínimas interações; – Isento de efeitos adversos. • Autacóides: “Fármacos” endógenos, que são produzidos em nosso organismo e agem em locais diferentes do próprio local de produção. • Xenobióticos: Tudo que vem de fora que altera o funcionamento do organismo. AUTACÓIDES HISTAMINA SEROTONINA PROSTAGLANDINAS BRADICININA FATOR PLAQUETÁRIO LEUCOTRIENOS XENOBIÓTICOS HICROCARBONETOS AROMÁTICOS PESTICIDAS DIOXINAS PCBs ANTIBIÓTICOS • Polifarmácia: Grande número de substâncias numa fórmula ou um receituário com vários medicamentos. • Iatrogenia: Em farmacologia, o termo iatrogenia refere-se a doenças ou alterações patológicas criadas por efeitos colaterais dos medicamentos. • Efeito placebo: É como se denomina um fármaco ou procedimento inerte, e que apresenta efeitos terapêuticos devido aos efeitos fisiológicos da crença do paciente de que está a ser tratado. • Dose: Quantidade de medicamento que deve ser administrada ao paciente de cada vez. REAÇÃO ADVERSA AO MEDICAMENTO (RAM) É qualquer resposta a um medicamento que seja prejudicial, não intencional, e que ocorra nas doses normalmente utilizadas em seres humanos para profilaxia, diagnóstico e tratamento de doenças, ou para a modificação de uma função fisiológica. ANVISA, 2018 • Dose eficaz média (DE50): Dose em que 50% da população apresenta um efeito quantal especificado. • Dose tóxica média (TE50): Dose necessária para produzir um efeito tóxico específico em 50% da população de animais testados. • Dose letal (DL50): Dose capaz de matar 50% da população de animais testados. – Essa dose mede-se em miligramas (mg) de substância por cada quilograma (kg) de massa do animal testado. • Indíce terapêutico = DL50 / DE50 – Confere razoável segurança quando o valor superior a 10 • Janela terapêutica: É a extensão de tempo em que a concentração do medicamento oferece o desejado efeito MEDICAMENTO OFICINAL MAGISTRAL MEDICAMENTO OFICIAL ESPECIALIDADE FARMACÊUTICA • Forma farmacêutica: Forma de apresentação do medicamento. – Princípio ativo + diversas substâncias (veículos, excipientes, adjuvantes, edulcorantes, ligantes, etc...) • Comprimidos: forma farmacêutica obtida através da compressao do principio ativo com diversos outros excipientes, geralmente na forma circular. • Drágeas: grânulos com medicamentos ou medicamentos envoltos em camada de açúcar, polidos e coloridos. • Pílulas: pequenas drágeas. • Cápsulas. • Uso interno: Indica administração por via oral. • Uso externo: Sinônimo para uso local ou tópico. • Uso parenteral: Via que não seja enteral, pode ser: – Intramuscular; – Intravenosa; – Subcutânea; – Intradermica; – Intrarterial; – conjuntival. • Ação local: Quando se deseja que o medicamento atue no local onde é aplicado, não sendo absorvido e não atingindo a corrente circulatória sistêmica. • Ação sistêmica: Ação exercida pelo fármaco em estruturas distantes do ponto de vista de aplicação após a absorção, distribuição e eventual biotransformação. • MANDAMENTOS PARA O USO ADEQUADO E ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS: • Para isso devemos conhecer: – A doença; – O paciente; – O medicamento. 1. Diagnóstico correto 2. Droga correta 3. Dose certa 4. Via de administração adequada 5. Horário mais apropriado • Farmacocinética: Estudo do movimento do fármaco no organismo: absorção, distribuição pela corrente sanguinea, metabolização e excreção (A, D, M, E). • Farmacodinâmica: Parte da farmacologia que estuda o mecanismo de ação das drogas a nível molecular. FARMACOCINÉTICA (A, D, M, E) • Objetivo terapêutico → Atingir a concentração adequada do fármaco no sítio de ação LOCAL DE AÇÃO EFEITO TERAPÊUTICO Obs: A concentração de um fármaco em seu local de ação é função da quantidade de droga administrada, grau de absorção, distribuição, ligação à tecidos, biotransformação e excreção. DISTRIBUIÇÃO P/ OUTROS TECIDOS AÇÃO LOCAL DE TRANSPORTE TOXICIDADE ? PERDA INTRALUMINAL MEMBRANAR EFEITO METABOLISMO EXCREÇÃO 1ª PASSAGEM HEPÁTICO RENAL pDOSE C EFEITO FARMACOCINÉTICA FARMACODINÂMICA A relação entre intensidade/duração do efeito e a dose do fármaco administrada é uma função da sua farmacocinética e farmacodinâmica. 1- Oral 2- Sublingual 3- Retal 4- Inalatória 5- Tópica 6- Parenteral 6.1- Endovenosa 6.2- Subcutânea 6.3- Intramuscular 6.4- Intra-arterial 6.5- Intratectal 6.6- Intraperitoneal Vias de Administração Vias de administração Vantagens Desvantagens IV biodisponibilidade mais previsível, efeito imediato segurança, útil na emergência, veículo irritante Custo, risco de infecções, desconfortável, difícil reverter o efeito em caso de erro/toxicidade. Não pode injetar veículo oleoso VO Confortável, custo absorção variável, efeito de 1 a passagem, irritação TGI SC absorção lenta pequenos volumes, fármacos não irritantes SL sem efeito de 1 a passagem, evita pH ácido, início de ação rápido Poucos fármacos disponíveis IM sem efeito de 1a passagem preparação depot dor e irritação local, volume restrito, absorção errática retal útil em caso de vômito, efeito de 1 a passagem parcialmente evitado, RN desconforto, irritação local Inalatória rápido início de ação efeito local ou sistêmico Custo, irritação local Passagem de fármacos através da membrana • Membranas biológicas: lipídeos / proteínas. • Em geral, os fármacos passam através das membranas e não entre elas; Membrana: barreira comum Processos passivos Processos ativos Tipos de transporte Via Transcelular: • difusão passiva • difusão facilitada • transporte ativo • endocitose Via Paracelular CARACTERÍSTICAS DA MEMBRANA CELULAR Dupla camada fosfolipídica hidrofóbica DIFUSÃO PASSIVA Gradiente de concentração Coeficiente de partição • Fatores que influenciam a velocidade de absorção por difusão: – Lipossolubilidade; – Concentração do fármaco; – Vascularização; – Área de absorção; – Grau de ionização e pH; – Forma farmacêutica. • velocidade de absorção –forma aquosa > suspensão > sólida • Fármacos não ionizados: lipossolúveis. • Fármacos ionizados: baixa solubilidade (menor capacidade de absorção, melhor capacidade de excreção). • A capacidade de atravessar barreiras hidrofobicas, de maneira passiva, é fortemente determinada pela lipossolubilidade. • A velocidade de difusão da substância depende também de seu tamanho molecular (quanto maior, mais difícil a absorção passiva). Efeitos do pH • Maioria dos fármacos são ácidos ou bases fracas, podendo existir na forma ionizada ou não ionizada. • Um fármaco atravessa membranas mais facilmente se estiver na forma não carregada. • pH local e força do ácido ou da base (pKa). • Quanto mais baixo o pKa, mais forte é o ácido. Quanto mais alto o pKa, mais forte a base. HA H+ + A- B + H+ HB+ Absorção • Passagem do fármaco do local de administração para a corrente sanguinea. • Biodisponibilidade → quantidade de uma droga que atinge o seu local de ação após o processo de absorção. Fármacos absorvidos pelo estômago ou intestino Efeito de primeira passagem Metabolização hepática pré-sistêmica. • Fatores que interferem ou modificam a absorção: – Fatores físico-químicos; – Local de absorção; – Solubilidade do fármaco; – Velocidade de dissolução; – Concentração do fármaco; – Circulação no local de administração. • Via oral → esvaziamento gástrico. • OBS: Via de administração parenteral endovenosa não apresenta absorção. Distribuição • Mais rápida em órgãos bem perfundidos: coração, fígado, rim, cérebro, etc. • Oferta da droga é mais lenta nos músculos, pele e gordura (menor perfusão). • Fármacos pouco lipossolúveis: – Restrição em sua distribuição e local de ação; – Baixa permeabilidade. • 2 processos importantes na distribuição de um fármaco: – Ligação à proteínas plasmáticas; – Distribuição no tecido adiposo e outros tecidos. • Proteínas plasmáticas: – Albumina → fármacos ácidos. – Glicoproteína α-1 ácida → fármacos básicos. • Cuidado: idosos, queimados, pacientes desnutridos. • OBS: Quanto maior a ligação →↓ ação, metabolismo e excreção; • A quantidade de fármaco que se liga a proteínas plasmáticas depende de 3 fatores: – Concentração de fármaco livre; – Sua afinidade pelos sítios de ligação; – Concentração de proteína. • Fração livre aumenta com: – Hipoalbuminemia (cirrose, sindrome nefrótica, desnutrição); – Velhice; – Gestação (volume de distribuição). Volume de distribuição Volume de líquido necessário para abrigar a massa total de determinado fármaco, Q, numa concentração igual à do plasma, Cp. Vd = Q Cp Exemplo: 1) Se injeta 40 mg do medicamento A e depois dosa uma concentração plasmática de 10 mg/L. O volume de distribuição é de 4 litros 2) Se injeta 40 mg do medicamento B e medi-se a concentração desse no plasma = 0,1 mg/L, o volume de distribuição é de 400L (muito bem distribuído) Volume de distribuição alto - bom, mas perigoso. • Acúmulo em tecidos: – Os fármacos podem se acumular em concentrações maiores do que as esperadas. • O acúmulo pode atuar como reservatório. Prolongamento da ação do fármaco *principalmente: fármacos muito lipossolúveis “O acúmulo ocorre na terceira fase da distribuição → captação lenta e dependente do fluxo sanguineo no tecido adiposo” Administrações sucessivas Acúmulo no tecido adiposo (reservatório) Manutenção da concentração plasmática Efeito farmacológico Fármaco de ação curta → ação longa (reservatório cheios) • Reservatório corporais: – Proteínas plasmáicas; – Fígado; – Tecido adiposo; – Ossos; – Humor aquoso, Líquido cefalorraquidiano. • Placenta → Não é barreira contra drogas. Biodisponibilidade • Fração do fármaco administrado que atinge a circulação sistêmica. • Fração do fármaco quimicamente inalterado. • Quantidade de fármaco disponível para utilização. • IMPORTANTE → EFEITO DE 1ª PASSAGEM!!! • Biodisponibilidade indica a extensão em que a fração de uma dose de um fármaco alcança o seu local de ação. • Parâmetros analisados: • Cmax → (concentração plasmática máxima) • Tmax → (tempo para atingir Cmax) • AUC → (Área Sob a Curva) TempoTmax Cmax ASC Via oral Fatores que influenciam a biodisponibilidade • Via de administração • Características do medicamento • Efeito de 1ª passagem • Grau de ionização Relação entre curva “Cp x tempo” e efeito O EFEITO DEPENDE: - Da concentração plasmática - Da faixa terapêutica do fármaco Duração CTM CEM Intensidade Tempo de latência Tempo Faixa terapêutica • Realizados por laboratórios credenciados pela Agência Sanitária de Vigilância Sanitária - ANVISA. • Determina se o medicamento genérico é igual ao de referência e pode ser considerado intercambiável, ou seja, pode substituí-lo. – Teste de equivalência farmacêutica: • igual princípio ativo, igual dosagem, igual forma farmacêutica. – Teste de bioequivalência: • apresentam a mesma biodisponibilidade no organismo. Bioequivalência Biotransformação *exceção: Pró-drogas Metabolização de fármacos E xenobiótico Compostos mais hidrofílicos Término da atividade biológica eliminação Biotranformação • 2 vias: Metabolização Metabólitos ativos Compostos inativos mais polarizados Circulação Excreção • Alteração química do fármaco no organismo sobre a ação de enzimas inespecíficas, principalmente pela família de enzimas do citocromo P450. • 2 fases: • Fase 1 → reações de funcionalização (reações oxidativas). • Fase 2 → reações biossintéticas. • Principais sítios de biotransformação: fígado, rim, pulmão, TGI, pele. • Fase 1 → geralmente resultam na inatividade do fármaco. – *exceção: pró-drogas. • Principais reações: – Reduções; – Oxidações; – Hidrólises. • Fase 2 → conjugados altamente polares, geralmente inativos e excretados rapidamente na urina. • Principais reações: – Formação de glicuronídios – Acetilação; – Sulfatação; – Glutationa; – Aminoácidos. Biotransformação dos fármacos • Citocromo P450: • Principal sistema catalisador das reações de biotransformação de fármacos. • 12 famílias. • Principais enzimas → CYP1, CYP2, CYP3 (maioria dos fármacos). – Famílias restantes: metabolização de esteróides e ácidos graxos. • Família mais expressa → CYP3A4. • Reações de conjugação: • Principal reação → glicuronidação UDP-GLICURONOSIL TRANSFERASE Transferência do ácido glicurônico ↑ hidrossolubilidade Eliminação • Outras reações: – Sulfatação → sulfotransferases. – Conjugação com glutationa → glutationa-transferase. CONJUGADOS CLIVAGEM NO RIM Ácido mercapturico Urina Metilação Acetilação • Fatores que podem influênciar a biotransformação: – Polimorfismo genético; – Interações medicamentosas; – Poluentes e substâncias químicas industriais; – Patologias; – Idade. Podem prolongar o efeito farmacológico e a toxicidade! Excreção • Excreção: fármacos alterados ou não. • Fármacos polarizados (hidrossolúveis) → mais facilmente eliminados que os apolares. • Rim → principal órgão na eliminação de fármacos. – Outras vias: fezes, leite materno, pulmonar, pele. • Excreção renal: – Filtração glomerular; – Secreção tubular; – Reabsorção tubular. Excreção • Excreção renal: – A maioria dos fármacos livres (não ligados às proteínas plasmáticas) atravessa livremente o filtro glomerular. – Formas ionizadas são facilmente excretadas. – Os fármacos lipossolúveis → reabsorção passivapor difusão através do túbulo renal, (não são excretadas eficientemente na urina). • Alterações no pH da urina facilitam ou dificultam a eliminação. • Urina: – pH alcalino → maior ionização e eliminação de ácidos fracos. – pH ácido → maior ionização e eliminação de bases fracas. Efeito do pH urinário sobre a excreção de substâncias Efeito do pH urinário sobre a excreção de substâncias • Taxa de eliminação do fármaco. • Habilidade do organismo em eliminar um fármaco. • Medida da taxa de eliminação de um fármaco em relação a sua concentração plasmática. CL = Taxa de eliminação / Cp *Obs: ml/min. Depuração (Clearance) Clearance renal = Taxa de eliminação renal Concentração plasmática Clearance outros = Taxa de eliminação de outros Concentração plasmática Clearance Total = Cl. Renal + Cl. Hepático + Cl. outros Clearance hepático = Taxa de eliminação hepática Concentração plasmática Depuração (Clearance) • Tempo necessário para reduzir a concentração plasmática de um fármaco no organismo em 50%. • Muito importante → posologia e manutenção de um determinado fármaco. • Eliminação completa de um fármaco → 5-6 T½. • Fatores que modificam T½: Meia-vida (T½) 1 – Clearance 2 – Volume de distribuição T½ = 0,693 x Vd / Cl • Steady-state → concentração de equilíbrio estável do fármaco no sangue ou no plasma.
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