Ciclo_Menstrual_e_Estimulacao_Controlada_dos_Ovarios

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Ciclo Menstrual e Estimulação Controlada dos Ovários
Recrutamento
Os folículos antrais iniciam o crescimento no final da quarta semana do ciclo, aproximadamente tres dias antes da menstruação, quando o FSH plasmático começa a aumentar. A quantidade de folículos da coorte varia, de modo geral diminuindo com a idade da mulher. Da mesma forma, o potencial de desenvolvimento (qualidade) de cada um dos folículos da coorte é diferente: a grande maioria caminhará para a atresia. A maior oferta exógena de FSH é a base da estimulação controlada dos ovários, que é fundamental para todo o procedimento de reprodução assistida. O meio rico em FSH reduz a probabilidade de atresia de alguns folículos da coorte, permitindo seu desenvolvimento. A figura mostra como a estimulação controlada dos ovários altera o recrutamento. 
FSH: o aumento de sua concentração plasmática (final da fase de degeneração do ciclo), inicia o recrutamento dos folículos antrais. Sua atividade principal ocorre nas células da granulosa, onde induz : 
I. síntese de seus próprios receptores; 
II. aumento da atividade da aromatase; 
III. mitoses nas células da granulosa, com aumento do diâmetro folicular; 
IV. síntese de inibina, acionando o feed-back negativo que apresenta com este peptídeo e 
V. síntese de receptores de LH.
Estas ações, tomadas em conjunto, permitem que o ambiente se torne favorável ao crescimento folicular e à síntese estrogênica. Cada folículo parece apresentar uma sensibilidade particular ao FSH: alguns, mais sensíveis, desenvolvem-se com pequena concentração deste hormônio, enquanto outros necessitam de concentrações maiores. A administração de FSH exógeno mantém sua concentração em valores mais altos que os habituais (base da estimulação controlada dos ovários), possibilitando que folículos sensíveis àquelas doses continuem o desenvolvimento, enquanto os menos sensíveis sofrem atresia. 
Outros hormônios: o estradiol apresenta ação sinérgica ao FSH nas ações I, II, III e V acima, além de aumentar a quantidade de seus próprios receptores na granulosa. O LH intensifica a síntese androgênica da teca, aumentando a oferta de substrato para aromatização pela granulosa. Os androgênios têm ação dependente de sua concentração folicular. Se baixa, favorece a síntese estrogênica estimulando a aromatase. Se alta, pode inibir competitivamente a aromatase através da formação de compostos 5-a-reduzidos (o principal é a dehidrotestosterona - DHT), tendendo a reduzir a síntese estrogênica. Folículos com relação andrógeno/estrógeno elevada tendem a atresiar. 
  
  
Seleção
Decorre da capacidade de resposta dos folículos antrais recrutados às alterações na concentração principalmente de FSH. Esta capacidade de resposta depende da sensibilidade de cada folículo, que por sua vez é dependente de todo o desenvolvimento anterior do mesmo. A queda da concentração de FSH, no ciclo menstrual natural (não estimulado), permite o crescimento, em geral, de apenas um folículo (o chamado dominante). Na estimulação controlada dos ovários, a administração de FSH impede esta queda de concentração, tornando o processo de seleção menos seletivo, o que permite o crescimento de mais de um folículo antral. A figura ilustra o processo. 
Ciclo natural: enquanto o FSH plasmático é elevado, vários folículos antrais se desenvolvem. Com isto, ocorre um aumento das concentrações plasmáticas de estradiol e inibina, sintetizadas por eles, levando a uma inibição da secreção de FSH (feed-back negativo). Nesta situação, no ciclo não estimulado, apenas o folículo mais adaptado (dominante) se desenvolverá até a ovulação. Este folículo deve desenvolver as seguintes características, enquanto o FSH é suficientemente alto: 
I. maior proliferação das células da granulosa; 
II. maior número de receptores de FSH por célula da granulosa; 
III. maior capacidade de síntese de aromatase; 
IV. maior síntese de estradiol e 
V. síntese androgênica (teca) compatível com maior produção de estrógenos, e ao mesmo tempo insuficiente para inibir competitivamente a aromatase.
O folículo dominante secreta quantidades cada vez maiores de inibina e estradiol: é o responsável pela grande maioria do estradiol produzido pela mulher. Com isto, ocorre inibição mais acentuada do FSH, facilitando a atresia dos outros folículos. 
Ciclo estimulado: com o suprimento maior de FSH, durante a estimulação controlada dos ovários, alguns folículos são resgatados da atresia durante o recrutamento. Mesmo não apresentando as capacidades máximas descritas acima (I aV), o FSH constantemente elevado cria um ambiente favorável ao crescimento, de modo mais de um folículo encontra condições para atingir desenvolvimento completo. No ciclo estimulado, as concentrações de estradiol e inibina são muito mais altas que no ciclo natural, em virtude do maiior número de folículos que se desenvolve. Com isto, a síntese de FSH hipofisário declina muito. A despeito disto, o crescimento folicular se mantém adequado a custa da administração constante de FSH exógeno. 
    
Ovulação
Na ovulação, durante o ciclo menstrual natural, enzimas enfraquecem uma região da parede do folículo (estigma), que posteriormente se rompe, eliminando o oócito. Este processo é iniciado pelo pico de LH, que depende da manutenção de elevada concentração plasmática de estradiol por mais de dois dias. No ciclo estimulado, o pico de LH é no mínimo desnecessário, quando não prejudicial. A figura esquematiza os eventos no ciclo natural e estimulado. 
Ciclo natural: quando o folículo dominante atinge o período peri-ovulatório (diâmetro maior que 18 mm, aproximadamente), sua síntese e secreção de estradiol atingem o máximo. Valores plasmáticos de estradiol altos (cerca de mais de 200 ng/ml) por mais de dois dias, sinalizam à hipófise o momento de liberar todo o LH armazenado anteriormente. A concentração plasmática deste hormônio aumenta rapidamente (mais de 20 U/L), o que caracteriza o pico de LH, iniciador do processo de ovulação. 
Efeitos do pico de LH: além de determinar o reinício da meiose no oócito, iniciando sua maturação final, o pico de LH induz ainda alterações na esteroidogênese folicular. Estimula atividade de P450scc na teca e granulosa, enquanto inibe a atividade do citocromo P450c17 na teca, tendo como efeito final o aumento da produção de progesterona e a redução na síntese de andrógenos. Como estes últimos são substrato para a aromatização, ocorre uma redução na síntese de estradiol, expressa pela queda plasmática logo após o pico de LH. Durante o pico de LH, o plasminogênio do líquido folicular é transformado em plasmina, pela ação de moléculas ativadoras. A plasmina converte a procolagenase em colagenase, enzima que degrada o colágeno da parede folicular, criando o estigma (zona de menor resistência), por onde emergirá o conteúdo folicular na ovulação. O pico de LH estimula, na teca e granulosa, a síntese de prostaglandinas, que provocam vários efeitos, dentre os quais o aumento da síntese de colagenase, do fluxo e da permeabilidade vascular (o que favorece o afluxo de vários quininogênios com potencial proteolítico). 
Ciclo estimulado: com a administração de FSH exógeno e o crescimento folicular múltiplo, o estradiol plasmático atinge valores elevados mais rapidamente do que no ciclo natural. Entretanto, nem sempre estes valores deflagram o pico de LH, possívelmente pela falta de tempo para síntese e armazenamento adequados pela hipófise. Em algumas ocasiões, quando ocorre este pico, os folículos ainda são jovens e com oócitos imaturos, que mais freqüentemente atresiam por ação deste hormônio. Por isso, durante ciclos estimulados, têm sido administrados, por um lado, bloqueadores da liberação do LH (os agonistas do GnRH) e, por outro, substitutos do LH que podem, no momento adequado, ultimar a maturação folicular, oocitária e, se necessário, induzir a ovulação (gonadotrofina coriônica humana - hCG). 
  
  
Corpo lúteo
No período pós-ovulatório, a progesterona induz a secreção de glicogênio e outras substânciaspelas glândulas endometriais, preparando o tecido para a implantação do embrião. Embora, nesta fase, exista também uma concentração relativamente alta de estradiol, o efeito global se deve à progesterona, pela sua influência negativa sobre os receptores de estradiol. No ciclo estimulado, freqëntemente é utilizada suplementação exógena de progesterona. 
Ciclo natural: as ocorrências da ovulação favorecem a redução da resistência da parede do folículo, sua proteólise e liberação do conteúdo do antro folicular (incluindo o oócito) através do estigma. Terminados estes processos, o folículo é invadido por vasos sanguíneos e se transforma no corpo lúteo. A granulosa, luteinizada por ação do LH, secreta maiores quantidades de progesterona: os seus níveis plasmáticos são máximos aproximadamente entre o sexto e o oitavo dias após a ovulação, declinando a partir do nono dia. Se não ocorre gravidez, o corpo lúteo inicia sua degeneração entre o nono e décimo dias após a ovulação, sendo invadido por fibroblastos e formando-se o corpo brando (corpus albicans). 
Ciclo estimulado: quando este ciclo é utilizado para a técnica de fertilização in vitro, os folículos têm seu conteúdo, que inclui líquido folicular, oócitos e células da granulosa, aspirado para processamento em laboratório. A retirada de parte da granulosa folicular pode comprometer a síntese de progesterona, necessária às alterações secretoras do endométrio, essenciais para a implantação. Esta é uma das razões pelas quais, nestes ciclos, habitualmente é utilizada a suplementação com progesterona exógena. 
  
  
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