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MECANISMO DE AÇÃO DOS FÁRMACOS PARTE I ASPECTOS GERAIS PARTE I –ASPECTOS GERAIS CONCEITO DE FÁRMACO FÁRMACO ALTERAÇÃO CELULAR RESPOSTA CELULAR: EFEITO Fármaco é uma substância química conhecida e de estrutura química definida dotada de propriedade farmacológica AÇÃO INESPECÍFICA • Química (hidróxido de magnésio como antiácido) • Osmótica (manitol como diurético) AÇÃO ESPECÍFICA •Agonistas •Antagonistas PARTE I –ASPECTOS GERAIS CARACTERÍSTICAS GERAIS DOS FÁRMACOS FÁRMACO RECEPTOR EFEITO 1ª ETAPA = COMPLEXA SEQUÊNCIA DE ETAPAS Agonista : fármaco capaz de ativar o receptor e causar uma resposta Antagonista: fármaco capaz de se ligar ao receptor impedindo a ligação do agonista PARTE I – ASPECTOS GERAIS INTERAÇÃO FÁRMACO - RECEPTOR A tendência de um fármaco se ligar ao receptor é determinada pela sua afinidade A tendência para ativar o receptor uma vez ligado é determinada pela sua eficácia Ocupação governada pela afinidade Ativação governada pela eficácia RESPOSTA NENHUMA RESPOSTA AFINIDADE, EFICÁCIA E POTÊNCIA PARTE I – ASPECTOS GERAIS INTERAÇÃO FÁRMACO - RECEPTOR Drogas de potência geralmente possuem afinidade pelo receptor, ocupando uma porção significativa de receptores mesmo em concentrações pequenas A eficácia serve para indicar o efeito máximo alcançado com o fármaco PARTE I – ASPECTOS GERAIS INTERAÇÃO FÁRMACO - RECEPTOR AFINIDADE, EFICÁCIA E POTÊNCIA AFINIDADE, EFICÁCIA E POTÊNCIA PARTE I – ASPECTOS GERAIS INTERAÇÃO FÁRMACO - RECEPTOR CONCEITO DE RECEPTOR RESERVA PARTE I – ASPECTOS GERAIS INTERAÇÃO FÁRMACO - RECEPTOR EXEMPLO: COMPARANDO POTÊNCIAS DE AGONISTAS PARTE I – ASPECTOS GERAIS INTERAÇÃO FÁRMACO - RECEPTOR EXEMPLO: COMPARANDO EFICÁCIAS DE AGONISTAS PARTE I – ASPECTOS GERAIS INTERAÇÃO FÁRMACO - RECEPTOR EXEMPLO: COMPARANDO ANTAGONISTAS ANTAGONISTA NÃO COMPETITIVO ANTAGONISTA COMPETITIVO PARTE I – ASPECTOS GERAIS INTERAÇÃO FÁRMACO - RECEPTOR ÍNDICE TERAPÊUTICO PARTE I – ASPECTOS GERAIS ÍNDICE TERAPÊUTICO • Dose letal média (DL50) é a dose de uma droga que mata 50% dos animais de um grupo. • Dose efetiva média (DE50) é a dose que produz o efeito farmacológico desejado em 50% dos animais. • A razão DL50 versus DE50 é uma medida do índice terapêutico da droga(i.e., uma estimativa da utilidade terapêutica de uma droga). PARTE II ASPECTOS MOLECULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS Canais iônicos Enzimas Moléculas transportadores Proteínas receptoras Alvos para ação dos fármacos Ligados diretamente a um receptor Ligados indiretamente a um receptor (proteína G) Ativados por ligação direta do fármaco Bloqueio físico (permeabilidade bloqueada) – (verapamil, nifedipina) Modulação do processo de abertura (mecanismo de portão) PARTE II – ASPECTOS MOLECULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS ALVOS PARA AÇÃO DAS DROGAS CANAIS IÔNICOS Molécula do fármaco é um análogo do substrato atuando como inibidor competitivo de modo reversível ou irreversível Neostigmina ENZIMAS PARTE II – ASPECTOS MOLECULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS ALVOS PARA AÇÃO DAS DROGAS Fármacos podem exigir degradação enzimática → pró- droga ENZIMAS PARTE II – ASPECTOS MOLECULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS ALVOS PARA AÇÃO DAS DROGAS Realizam o transporte de íons e pequenas moléculas orgânicas através das membranas celulares MOLÉCULAS TRANSPORTADORAS Antidepressivos tricíclicos PARTE II – ASPECTOS MOLECULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS ALVOS PARA AÇÃO DAS DROGAS PROTEÍNAS RECEPTORAS PARTE II – ASPECTOS MOLECULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS ALVOS PARA AÇÃO DAS DROGAS 1. Canais iônicos regulados por ligante 2. Receptores acoplados à proteína G 3. Receptores ligados à quinase 4. Receptores nucleares PROTEÍNAS RECEPTORAS PARTE II – ASPECTOS MOLECULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS ALVOS PARA AÇÃO DAS DROGAS Receptores ionotrópicos Estrutura semelhante à de canais iônicos, mas que incorporam um sítio de ligação de ligante, geralmente no domínio extracelular Proteínas organizadas em torno de um poro central Difundem o sinal alterando o potencial de membrana ou a composição iônica do citoplasma Controlam eventos sinápticos rápidos através do aumento temporário da permeabilidade a certo íons Ex.: receptores nicotínicos de acetilcolina, de ácido gama-aminobutírico A (GABAA ) e de 5- hidroxitriptamina tipo 3 (5-HT3 ) CANAIS IÔNICOS REGULADOS POR LIGANTE PARTE II – ASPECTOS MOLECULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS ALVOS PARA AÇÃO DAS DROGAS RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G Receptores metabotrópicos Cadeia única de polipeptídeos possuindo sete α-hélices transmembrana, com um domínio N-terminal extracelular e um domínio C-terminal intracelular Acoplados a sistemas efetores intracelulares através de uma proteína G Ativação de enzimas – produção de segundos mensageiros ou canais iônicos Constituem a maior família e incluem receptores para muitos hormônios e transmissores lentos Ex.: Receptores muscarínicos de acetilcolina, receptores adrenérgicos , receptores serotoninérgicos e os receptores de quimiocinas PARTE II – ASPECTOS MOLECULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS ALVOS PARA AÇÃO DAS DROGAS PROTEÍNA G • São proteínas intermediárias que interagem com os nucleotídios de guanina, GTP e GDP • Consistem em três subunidades : α, β e γ RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G PARTE II – ASPECTOS MOLECULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS ALVOS PARA AÇÃO DAS DROGAS 1. Repouso – trígono : αβγ 2. GDP ocupa o sítio na subunidade α 3. Agonista – mudança conformacional do receptor (parte citoplasmática) → alta afinidade pelo trígono αβγ → GDP → GTP → dissociação da subunidade α-GTP (forma ativa) → difusão na membrana e associação com diversas enzimas e canais iônicos 4. O processo é concluído com hidrólise do GTP para GDP 5. α-GDP se dissocia da enzima ou canal e retorna para o complexo βγ RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G PARTE II – ASPECTOS MOLECULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS ALVOS PARA AÇÃO DAS DROGAS Estado em repouso Receptor ocupado GTP hidrolisado Alvo 1 Alvo 1 Alvo 1 Alvo 2 Alvo 2 Alvo 2 Alvo 2 TIPOS DE PROTEÍNA G GS = estimulatória – ativa adenilato ciclase GI = inibitória – inibe adenilato ciclase GQ = bidirecional – enzima fosfolipase C RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G PARTE II – ASPECTOS MOLECULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS ALVOS PARA AÇÃO DAS DROGAS Receptor inibitório Receptor estimulador Enzima-alvo RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G PARTE II – ASPECTOS MOLECULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS ALVOS PARA AÇÃO DAS DROGAS Fosfodiesterase RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G ou liberação de neurotransmissores; diminuição da sensibilidade do receptor aos agonistas; estimulação do transporte de íons pelo epitélio PARTE II – ASPECTOS MOLECULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS ALVOS PARA AÇÃO DAS DROGAS Contração do músculo liso Aumento da força contrátil do músculo cardíaco Liberação de neurotransmissores Liberação hormonal Citotoxicidade Regulação de várias enzimas (NOS) Gq clivagem 4 Fosforila proteínas intracelulares, age sobre proteínas funcionaiscomo canais iônicos, receptores, enzimas, proteínas do citoesqueleto Proteína com uma única hélice transmembrana ligando o domínio externo com o interno com atividade enzimática (proteína quinase) Ativados por fatores de crescimento, citocinas, hormônios (insulina e a leptina) Duas vias importantes: Ras/Raf/MAP quinase – importante na divisão, no crescimento e na diferenciação celular Jak/Stat – controla a síntese e liberação de muitos mediadores da inflamação RECEPTORES LIGADOS À TIROSINA-QUINASE PARTE II – ASPECTOS MOLECULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS ALVOS PARA AÇÃO DAS DROGAS Via Ras/Raf/MAPquinase Ativada por fatores de crescimento e hormônios (insulina) Após a ligação do ligante ocorre mudança conformacional dos receptores que resulta em autofosforilação dos resíduos de tirosina Os resíduos de tirosina fosforilados atuam como sítio de ligação de alta afinidade para proteínas intracelulares – Grb2 que se ligam ao receptor fosforilado, sendo elas próprias fosforiladas Esse complexo transmite o sinal para a Ras (atua como proteína G) ativa Raf e por último MAP quinase que fosforila um ou mais fatores de transcrição que iniciam a expressão gênica , resultando numa variedade de respostas celulares, incluindo divisão celular Muitos cânceres estão associados a mutações nos genes que codificam proteínas envolvidas nessa cascata, levando à ativação da cascata na ausência de fatores de crescimento RECEPTORES LIGADOS À TIROSINA-QUINASE PARTE II – ASPECTOS MOLECULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS ALVOS PARA AÇÃO DAS DROGAS Via Jak/Stat Ativada por citocinas (interferon) Os receptores de citocina apresentam um domínio intracelular que se liga a quinases citosólicas e as ativa quando o receptor está ocupado Jak (proteína-quinase) fosforila resíduos de tirosina no receptor Os resíduos de tirosina fosforilados atuam como sítio de ligação de alta afinidade para proteínas intracelulares - Stat (transdutores do sinal e ativadores de transcrição) que são fosforilados e translocam para o núcleo transcrição gênica Controla a síntese e liberação de muitos mediadores da inflamação RECEPTORES LIGADOS À TIROSINA-QUINASE PARTE II – ASPECTOS MOLECULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS ALVOS PARA AÇÃO DAS DROGAS Regulam a transcrição do DNA Mecanismo básico: estimulação da transcrição de genes selecionados síntese de proteínas produção de efeitos celulares Ligantes são compostos lipofílicos (capazes de atravessar a membrana celular) Proteína com três domínios distintos Ativados por hormônios tireoidianos e esteroidais (corticosteróides, esteróides sexuais, vitamina D) Resposta tardia (horas ou dias) RECEPTORES NUCLEARES PARTE II – ASPECTOS MOLECULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS ALVOS PARA AÇÃO DAS DROGAS 1. Alteração da conformação do receptor dímeros 2. Entra no núcleo e liga-se a sequências específicas do DNA nuclear (elementos responsivos a hormônios) 3. Aumento na atividade de RNA-polimerase 4. Produção de RNAm específico 5. Síntese protéica 6. Efeito biológico RECEPTORES NUCLEARES PARTE II – ASPECTOS MOLECULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS ALVOS PARA AÇÃO DAS DROGAS DESSENSIBILIZAÇÃO E TAQUIFILAXIA Diminuição gradual do efeito do fármaco quando administrado de modo contínuo ou repetidamente Dessensibilização e taquifilaxia Alterações nos receptores Aumento da degradação metabólica Exaustão de mediadores Perda de receptores Adaptação fisiológica PARTE II – ASPECTOS MOLECULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS ALTERAÇÕES NOS RECEPTORES Pronunciada e rápida na junção neuromuscular (mudança na conformação do receptor) A fosforilação dos adrenoceptores β interfere na sua capacidade de ativar adenilato ciclase, embora possa se ligar à molécula do agonista PERDA DE RECEPTORES (DOWNREGULATION) Exposição prolongada ao agonista resulta numa redução gradual do número de receptores Endocitose Comum para receptores hormonais DESSENSIBILIZAÇÃO E TAQUIFILAXIA PARTE II – ASPECTOS MOLECULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS EXAUSTÃO DE MEDIADORES Depleção de uma substância intermediária essencial Anfetamina - liberação de NA - esgotamento AUMENTO DA DEGRADAÇÃO METABÓLICA Barbitúricos e etanol – administração repetida da mesma dose produz concentrações plasmáticas progressivamente mais baixas ADAPTAÇÃO FISIOLÓGICA • Diminuição do efeito de um fármaco, devido à sua anulação por uma resposta homeostática • É comum verificar que muitos efeitos colaterais dos fármacos, como náuseas ou sonolência, tendem a diminuir, apesar da sua administração contínua. DESSENSIBILIZAÇÃO E TAQUIFILAXIA PARTE II – ASPECTOS MOLECULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS LIVROS PARA CONSULTA KATZUNG,B.G. Farmacologia Básica e Clínica. 10ª edição, São Paulo: McGraw-Hill Interamericana, 2008. LAZO, J.S. Goodman & Gilman: As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 11ª edição, Rio de Janeiro: McGraw-Hill Interamericana, 2007. RANG, H.P., DALE, M.M., RITTER, J.M., MORE, P.K. Farmacologia. 6ª edição, Rio de Janeiro: Elsevier, 2007.
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