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Farmacologia - Aula 04

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MECANISMO DE AÇÃO DOS FÁRMACOS 
PARTE I 
ASPECTOS GERAIS 
PARTE I –ASPECTOS GERAIS 
 
CONCEITO DE FÁRMACO 
FÁRMACO 
ALTERAÇÃO 
CELULAR 
RESPOSTA 
CELULAR: EFEITO 
Fármaco é uma substância química conhecida e 
de estrutura química definida dotada de propriedade 
farmacológica 
AÇÃO 
INESPECÍFICA 
• Química (hidróxido de 
magnésio como 
antiácido) 
• Osmótica (manitol como 
diurético) 
AÇÃO 
ESPECÍFICA 
•Agonistas 
•Antagonistas 
PARTE I –ASPECTOS GERAIS 
 
CARACTERÍSTICAS GERAIS DOS FÁRMACOS 
FÁRMACO RECEPTOR EFEITO 
1ª ETAPA = COMPLEXA SEQUÊNCIA DE ETAPAS 
Agonista : fármaco capaz de 
ativar o receptor e causar uma 
resposta 
 
 
Antagonista: fármaco capaz de 
se ligar ao receptor impedindo a 
ligação do agonista 
PARTE I – ASPECTOS GERAIS 
 
INTERAÇÃO FÁRMACO - RECEPTOR 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 A tendência de um fármaco se ligar ao receptor é determinada pela sua afinidade 
 
 A tendência para ativar o receptor uma vez ligado é determinada pela sua eficácia 
Ocupação 
governada 
pela 
afinidade 
Ativação 
governada 
pela 
eficácia 
RESPOSTA 
NENHUMA
RESPOSTA 
AFINIDADE, EFICÁCIA E POTÊNCIA 
PARTE I – ASPECTOS GERAIS 
 
INTERAÇÃO FÁRMACO - RECEPTOR 
Drogas de  potência geralmente possuem  afinidade pelo receptor, 
ocupando uma porção significativa de receptores mesmo em 
concentrações pequenas 
 
A eficácia serve para indicar o efeito máximo alcançado com o fármaco 
PARTE I – ASPECTOS GERAIS 
 
INTERAÇÃO FÁRMACO - RECEPTOR 
AFINIDADE, EFICÁCIA E POTÊNCIA 
AFINIDADE, EFICÁCIA E POTÊNCIA 
PARTE I – ASPECTOS GERAIS 
 
INTERAÇÃO FÁRMACO - RECEPTOR 
CONCEITO DE RECEPTOR RESERVA 
PARTE I – ASPECTOS GERAIS 
 
INTERAÇÃO FÁRMACO - RECEPTOR 
EXEMPLO: COMPARANDO POTÊNCIAS DE AGONISTAS 
PARTE I – ASPECTOS GERAIS 
 
INTERAÇÃO FÁRMACO - RECEPTOR 
EXEMPLO: COMPARANDO EFICÁCIAS DE AGONISTAS 
PARTE I – ASPECTOS GERAIS 
 
INTERAÇÃO FÁRMACO - RECEPTOR 
EXEMPLO: COMPARANDO ANTAGONISTAS 
ANTAGONISTA 
 NÃO COMPETITIVO 
ANTAGONISTA 
COMPETITIVO 
PARTE I – ASPECTOS GERAIS 
 
INTERAÇÃO FÁRMACO - RECEPTOR 
ÍNDICE TERAPÊUTICO 
PARTE I – ASPECTOS GERAIS 
ÍNDICE TERAPÊUTICO 
 
• Dose letal média (DL50) é a dose de uma droga que mata 50% 
dos animais de um grupo. 
 
• Dose efetiva média (DE50) é a dose que produz o efeito 
farmacológico desejado em 50% dos animais. 
 
• A razão DL50 versus DE50 é uma medida do índice 
terapêutico da droga(i.e., uma estimativa da utilidade 
terapêutica de uma droga). 
PARTE II 
ASPECTOS MOLECULARES DE 
AÇÃO DOS FÁRMACOS 
Canais iônicos 
Enzimas 
Moléculas 
transportadores 
Proteínas 
receptoras 
Alvos para ação dos fármacos 
 Ligados diretamente a um receptor 
 Ligados indiretamente a um receptor (proteína G) 
 Ativados por ligação direta do fármaco 
 Bloqueio físico (permeabilidade bloqueada) – (verapamil, nifedipina) 
 Modulação do processo de abertura (mecanismo de portão) 
PARTE II – ASPECTOS MOLECULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS 
 
ALVOS PARA AÇÃO DAS DROGAS 
CANAIS IÔNICOS 
 Molécula do fármaco é um análogo do substrato atuando como inibidor competitivo de 
modo reversível ou irreversível 
Neostigmina 
ENZIMAS 
PARTE II – ASPECTOS MOLECULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS 
 
ALVOS PARA AÇÃO DAS DROGAS 
 Fármacos podem exigir degradação enzimática → pró- droga 
ENZIMAS 
PARTE II – ASPECTOS MOLECULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS 
 
ALVOS PARA AÇÃO DAS DROGAS 
 Realizam o transporte de íons e pequenas moléculas orgânicas através das membranas 
celulares 
MOLÉCULAS TRANSPORTADORAS 
Antidepressivos 
tricíclicos 
PARTE II – ASPECTOS MOLECULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS 
 
ALVOS PARA AÇÃO DAS DROGAS 
PROTEÍNAS RECEPTORAS 
PARTE II – ASPECTOS MOLECULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS 
 
ALVOS PARA AÇÃO DAS DROGAS 
1. Canais iônicos 
regulados por ligante 
2. Receptores acoplados 
à proteína G 
3. Receptores 
ligados à quinase 
4. Receptores 
nucleares 
PROTEÍNAS RECEPTORAS 
PARTE II – ASPECTOS MOLECULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS 
 
ALVOS PARA AÇÃO DAS DROGAS 
 Receptores ionotrópicos 
 Estrutura semelhante à de canais iônicos, mas que incorporam um sítio de ligação de ligante, geralmente 
no domínio extracelular 
 Proteínas organizadas em torno de um poro central 
 Difundem o sinal alterando o potencial de membrana ou a composição iônica do citoplasma 
 Controlam eventos sinápticos rápidos através do aumento temporário da permeabilidade a certo íons 
 Ex.: receptores nicotínicos de acetilcolina, de ácido gama-aminobutírico A (GABAA ) e de 5-
hidroxitriptamina tipo 3 (5-HT3 ) 
 
CANAIS IÔNICOS REGULADOS POR LIGANTE 
PARTE II – ASPECTOS MOLECULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS 
 
ALVOS PARA AÇÃO DAS DROGAS 
RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G 
 Receptores metabotrópicos 
 Cadeia única de polipeptídeos possuindo sete α-hélices transmembrana, com um domínio N-terminal 
extracelular e um domínio C-terminal intracelular 
 Acoplados a sistemas efetores intracelulares através de uma proteína G 
 Ativação de enzimas – produção de segundos mensageiros ou canais iônicos 
 Constituem a maior família e incluem receptores para muitos hormônios e transmissores lentos 
 Ex.: Receptores muscarínicos de acetilcolina, receptores adrenérgicos , receptores serotoninérgicos e os 
receptores de quimiocinas 
PARTE II – ASPECTOS MOLECULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS 
 
ALVOS PARA AÇÃO DAS DROGAS 
PROTEÍNA G 
• São proteínas intermediárias que interagem com os nucleotídios de guanina, GTP e GDP 
• Consistem em três subunidades : α, β e γ 
RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G 
PARTE II – ASPECTOS MOLECULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS 
 
ALVOS PARA AÇÃO DAS DROGAS 
1. Repouso – trígono : αβγ 
2. GDP ocupa o sítio na subunidade α 
3. Agonista – mudança conformacional do receptor (parte citoplasmática) → alta afinidade pelo trígono αβγ → 
GDP → GTP → dissociação da subunidade α-GTP (forma ativa) → difusão na membrana e associação com 
diversas enzimas e canais iônicos 
4. O processo é concluído com hidrólise do GTP para GDP 
5. α-GDP se dissocia da enzima ou canal e retorna para o complexo βγ 
RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G 
PARTE II – ASPECTOS MOLECULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS 
 
ALVOS PARA AÇÃO DAS DROGAS 
Estado em repouso 
Receptor ocupado 
GTP 
hidrolisado 
Alvo 
1 
Alvo 
1 
Alvo 
1 
Alvo 
2 
Alvo 
2 
Alvo 
2 
Alvo 
2 
TIPOS DE PROTEÍNA G 
 
GS = estimulatória – ativa adenilato ciclase 
 
GI = inibitória – inibe adenilato ciclase 
 
GQ = bidirecional – enzima fosfolipase C 
RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G 
PARTE II – ASPECTOS MOLECULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS 
 
ALVOS PARA AÇÃO DAS DROGAS 
Receptor 
inibitório 
Receptor 
estimulador 
 
Enzima-alvo 
 
RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G 
PARTE II – ASPECTOS MOLECULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS 
 
ALVOS PARA AÇÃO DAS DROGAS 
Fosfodiesterase 
RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G 
 ou  liberação de 
neurotransmissores; 
diminuição da sensibilidade 
do receptor aos agonistas; 
estimulação do transporte de 
íons pelo epitélio 
PARTE II – ASPECTOS MOLECULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS 
 
ALVOS PARA AÇÃO DAS DROGAS 
Contração do músculo liso 
Aumento da força contrátil do 
músculo cardíaco 
Liberação de neurotransmissores 
Liberação hormonal 
Citotoxicidade 
Regulação de várias enzimas 
(NOS) 
Gq 
clivagem 
4 
Fosforila proteínas intracelulares, 
age sobre proteínas funcionaiscomo canais iônicos, receptores, 
enzimas, proteínas do 
citoesqueleto 
Proteína com uma única hélice transmembrana ligando o domínio externo com o interno com 
atividade enzimática (proteína quinase) 
Ativados por fatores de crescimento, citocinas, hormônios (insulina e a leptina) 
Duas vias importantes: 
 Ras/Raf/MAP quinase – importante na divisão, no crescimento e na diferenciação celular 
 Jak/Stat – controla a síntese e liberação de muitos mediadores da inflamação 
 
 
RECEPTORES LIGADOS À TIROSINA-QUINASE 
PARTE II – ASPECTOS MOLECULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS 
 
ALVOS PARA AÇÃO DAS DROGAS 
Via Ras/Raf/MAPquinase 
 
Ativada por fatores de crescimento e 
hormônios (insulina) 
Após a ligação do ligante ocorre mudança 
conformacional dos receptores que resulta 
em autofosforilação dos resíduos de tirosina 
Os resíduos de tirosina fosforilados atuam 
como sítio de ligação de alta afinidade para 
proteínas intracelulares – Grb2 que se ligam 
ao receptor fosforilado, sendo elas próprias 
fosforiladas 
Esse complexo transmite o sinal para a Ras 
(atua como proteína G) ativa Raf e por último 
MAP quinase que fosforila um ou mais 
fatores de transcrição que iniciam a 
expressão gênica , resultando numa 
variedade de respostas celulares, incluindo 
divisão celular 
Muitos cânceres estão associados a 
mutações nos genes que codificam proteínas 
envolvidas nessa cascata, levando à ativação 
da cascata na ausência de fatores de 
crescimento 
RECEPTORES LIGADOS À TIROSINA-QUINASE 
PARTE II – ASPECTOS MOLECULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS 
 
ALVOS PARA AÇÃO DAS DROGAS 
Via Jak/Stat 
 
Ativada por citocinas (interferon) 
Os receptores de citocina apresentam um 
domínio intracelular que se liga a quinases 
citosólicas e as ativa quando o receptor está 
ocupado 
Jak (proteína-quinase) fosforila resíduos de 
tirosina no receptor 
Os resíduos de tirosina fosforilados atuam 
como sítio de ligação de alta afinidade para 
proteínas intracelulares - Stat (transdutores 
do sinal e ativadores de transcrição) que são 
fosforilados e translocam para o núcleo  
transcrição gênica 
Controla a síntese e liberação de muitos 
mediadores da inflamação 
RECEPTORES LIGADOS À TIROSINA-QUINASE 
PARTE II – ASPECTOS MOLECULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS 
 
ALVOS PARA AÇÃO DAS DROGAS 
Regulam a transcrição do DNA 
Mecanismo básico: estimulação da transcrição de 
genes selecionados  síntese de proteínas  
produção de efeitos celulares 
Ligantes são compostos lipofílicos (capazes de 
atravessar a membrana celular) 
Proteína com três domínios distintos 
Ativados por hormônios tireoidianos e esteroidais 
(corticosteróides, esteróides sexuais, vitamina D) 
Resposta tardia (horas ou dias) 
RECEPTORES NUCLEARES 
PARTE II – ASPECTOS MOLECULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS 
 
ALVOS PARA AÇÃO DAS DROGAS 
1. Alteração da conformação do receptor  dímeros 
2. Entra no núcleo e liga-se a sequências específicas do DNA nuclear (elementos responsivos a hormônios) 
3. Aumento na atividade de RNA-polimerase 
4. Produção de RNAm específico 
5. Síntese protéica 
6. Efeito biológico 
RECEPTORES NUCLEARES 
PARTE II – ASPECTOS MOLECULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS 
 
ALVOS PARA AÇÃO DAS DROGAS 
DESSENSIBILIZAÇÃO E TAQUIFILAXIA 
 Diminuição gradual do efeito do fármaco quando administrado de modo contínuo ou 
repetidamente 
Dessensibilização e 
taquifilaxia 
Alterações 
nos 
receptores 
Aumento da 
degradação 
metabólica 
Exaustão de 
mediadores 
Perda de 
receptores 
Adaptação 
fisiológica 
PARTE II – ASPECTOS MOLECULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS 
ALTERAÇÕES NOS RECEPTORES 
 
 Pronunciada e rápida na junção neuromuscular (mudança na conformação do receptor) 
 A fosforilação dos adrenoceptores β interfere na sua capacidade de ativar adenilato ciclase, embora 
possa se ligar à molécula do agonista 
 
 
 
PERDA DE RECEPTORES (DOWNREGULATION) 
 
 Exposição prolongada ao agonista resulta numa redução gradual do número de receptores 
 Endocitose 
 Comum para receptores hormonais 
DESSENSIBILIZAÇÃO E TAQUIFILAXIA 
PARTE II – ASPECTOS MOLECULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS 
EXAUSTÃO DE MEDIADORES 
 
 Depleção de uma substância intermediária essencial 
 Anfetamina - liberação de NA - esgotamento 
 
 
AUMENTO DA DEGRADAÇÃO METABÓLICA 
 
 Barbitúricos e etanol – administração repetida da mesma dose produz concentrações 
plasmáticas progressivamente mais baixas 
 
ADAPTAÇÃO FISIOLÓGICA 
 
• Diminuição do efeito de um fármaco, devido à sua anulação por uma resposta 
homeostática 
• É comum verificar que muitos efeitos colaterais dos fármacos, como náuseas ou 
sonolência, tendem a diminuir, apesar da sua administração contínua. 
DESSENSIBILIZAÇÃO E TAQUIFILAXIA 
PARTE II – ASPECTOS MOLECULARES DE AÇÃO DOS FÁRMACOS 
LIVROS PARA CONSULTA 
KATZUNG,B.G. Farmacologia Básica e Clínica. 10ª edição, São Paulo: McGraw-Hill 
Interamericana, 2008. 
 
LAZO, J.S. Goodman & Gilman: As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 11ª edição, 
Rio de Janeiro: McGraw-Hill Interamericana, 2007. 
 
RANG, H.P., DALE, M.M., RITTER, J.M., MORE, P.K. Farmacologia. 6ª edição, Rio de 
Janeiro: Elsevier, 2007.

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