aula MEDIADORES INFLAMATORIOS

Prévia do material em texto

*
MEDIADORES INFLAMATÓRIOS
*
*
DEFINIÇÃO E ORIGEM
Substâncias moduladoras da resposta inflamatória
Origem de proteínas plasmáticas (proteínas do complemento e cininas) – se apresentam na forma de precursores e necessitam de ativação
Origem de células – normalmente armazenado em grânulos intracelulares (histamina X mastócito) ou sintetizado (prostaglandinas ou citocinas)
*
DEFINIÇÃO E ORIGEM
Plaquetas, neutrófilos, monócitos/macrófagos, 
endotélio, músculo liso e fibroblastos
*
MECANISMO DE AÇÃO
Desencadeado por produtos microbianos ou por proteínas do hospedeiro (sist. complemento)
Desempenham atividade biológica
Se ligam a receptores de superfície celular nas célula alvo
Possuem atividade enzimática direta - proteases lisossômicas
Podem agir em um ou em vários tipos celulares ou até mesmo possuir várias funções
Meia vida curta
Deterioramento – metabólito do ác. Aracdônico
Inativados por enzimas – bradicinina
Eliminados – antioxidante eliminam metabólitos do oxigênio
Inibidos – proteínas reguladoras do sistema complemento lizam proteínas do complemento
PODEM CAUSAR EFEITOS DANOSOS
*
PRINCIPAIS MEDIADORES QUÍMICOS
HISTAMINA
Aminas vasoativas
Primeiros mediadores liberados na inflamação
Amplamente distribuída nos tecidos
Mastócitos, basófilos e plaquetas 
Histamina pré-formada – armazenadas nos mastócitos
Lesão física
Reação imunológico envolvendo anticorpo
Fragmentos do complemento – anafilatoxinas (C3a e C5a)
Neuropeptídeos
Citocina
*
PRINCIPAIS MEDIADORES QUÍMICOS
HISTAMINA
Ações
↑ Permeabilidade vascular das vênulas
 Dilatação arteriolar
*
*
PRINCIPAIS MEDIADORES QUIMÍCOS
SEROTONINA
5-hidroxitriptamina
Mediador vasoativo pré-formado
Ação semelhante a histamina
Plaquetas e células enterocromafins
Liberação estimulada pela agregação plaquetária e indiretamente pelo PAF
*
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Sistema Complemento
Sistema das Cininas
Sistema da Coagulação
PRINCIPAIS MEDIADORES QUIMÍCOS
*
PROTEASES PLASMÁTICAS
Sistema Complemento
 Imunidade natural e adquirida
 Proteínas plasmáticas (C1 a C9) – ativação proteolítica → cascata enzimática
Etapa crítica – ativação do C3
 Produção de fatores mais importantes 
Anafilatoxina: C3a, C5a
 Ações:
↑ Permeabilidade vascular via liberação de histamina (C3a, C5a)
Quimiotaxia (C5a)
Opsonização (C3b)
PRINCIPAIS MEDIADORES QUIMÍCOS
*
MAC: complexo de ataque a membrana
QUIMIOTAXIA
FAGOCITOSE
*
Sistema complemento
Fenomenos vasculares:
C5a e C3a – estimulam a liberação de histamina
São chamadas de anafilatoxinas – efeitos semelhantes na reação anafilática
C5a também participa da via do acido aracdônico
Adesão, quimiotaxia e ativação de leucócitos
Fagocitose
C3b - opsonina
*
ATIVAÇÃO VIA ANTICORPOS
ETAPA CRÍTICA
LPS e ENDOTOXINAS
*
EICOSANÓIDES
Formados a partir do Ácido Araquidônico (A.A)
Fosfolipídios
Fosfolipases
Produção de metabólitos do A.A
Agentes físicos, químicos mecânicos, outros mediadores
Mais importantes mediadores da inflamação
Prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos
PRINCIPAIS MEDIADORES QUIMÍCOS 
*
Eicosanóides
Ácido Araquidônico
Ciclooxigenase (COX)
5-Lipoxigenase
LTA4
LTB4
PGG2
PGH2
PGI2
TXA2
PGE2
PGD2
PGF2
Txa sintase
Peroxidase
TXB2
PG-sintase
Isomerases
LTA-sintase
LTA-hidrolase
LTC4-sintase
LTC4
FOSFOLIPÍDEOS
LTD4
LTE4
LTF4
LTE4
*
 EICOSANÓIDES
Vias de metabolismo do A.A
Cicloxigenases
Prostaglandinas, tromboxanos
Lipoxigenases
Leucotrienos, lipoxinas
Ações 
Vasodilatação
PGI2, PGE
↑ Permeabilidade vascular
LTC4, LTD4
Quimiotaxia, aderência leucocitária
LTB4, lipoxinas
PRINCIPAIS MEDIADORES QUIMÍCOS 
*
Inflamação
*
ESTÍMULO FISIOLÓGICO
COX-1
(constitutiva)
ESTÍMULO INFLAMATÓRIO 
(IL-1, TNF, GM-CSF)
COX-2
(induzida)
PGE2
INFLAMAÇÃO
TXA2
PGI2
PGE2
Plaquetas
Endotélio
Rim
Estômago
PGI2
Macrófagos
Endotélio
Mastócitos
PGD2
EVENTOS AGUDOS
DOR
EDEMA
FEBRE
EVENTOS CRÔNICOS
ANGIOGÊNESE
PROLIFERAÇÃO 
+
*
Febre 
Bactérias, vírus, infecções imunocomplexos, neoplasias
Febre
IL-1/TNF
Hipotálamo 
PGE2
Centro vasomotor
IL-6
Dissipação calor 
Vasoconstricção cutânea
Nervos simpáticos
*
PROTEASES PLASMÁTICAS
Sistema das Cininas
Produção de peptídeos vasoativos
Bradicinina
Formação a partir do cininogênio
Protease do tipo calicreína
Efeitos semelhantes a histamina
Ações
Vasodilatação: PGI2 e NO
↑ Permeabilidade vascular
Dor
Contração do músculo liso
Ativa complemento 
PRINCIPAIS MEDIADORES QUIMÍCOS
*
Lisa e dissolve o coágulo
Ativa C3
Formação do coágulo
Ativação de proteases (TRIPSINA):
- Mobiliza P selectinas, integrinas, quimiocinas, COX-2, PAF, NO
*
FATOR DE ATIVAÇÃO DAS PLAQUETAS (PAF)
Fosfolipídio 
Mastócitos, neutrófilos, monócitos, plaquetas e céls endoteliais
Ações
↑ Permeabilidade vascular
Potência 103 mil vezes maior que a histamina
Agregação leucocitária
Quimiotaxia
Broncoconstrição e vasoconstricção em ↓↓↓↓ doses
PRINCIPAIS MEDIADORES QUIMÍCOS
↑↑↑↑↑↑ doses
*
CITOCINAS
Proteínas produzidas por diferentes tipos de células
Macrófagos, linfócitos, células endoteliais, fibroblastos
Multifuncionais
Pró-inflamatórias
Fator de necrose tumoral alfa
Interleucina
Estimuladas por endotoxinas e produtos microbianos
PRINCIPAIS MEDIADORES QUIMÍCOS
Resposta sistêmica de fase aguda
*
ÓXIDO NÍTRICO (NO)
Gás solúvel
Síntese
L-arginina, oxigênio molecular, NO- sintetase
Células envolvidas
Macrófagos, células endoteliais e neurônios específicos
PRINCIPAIS MEDIADORES QUIMÍCOS
*
Formas das enzimas
Constitutiva
Enos
nNos
Indutível
Inos: ATIVADA PELAS CITOCINAS E LIBERADAS PELOS MACRÓFAGOS
Ações:
Vasodilatação
Produção de prostaglandinas pró-inflamatorias
bactérias, fungos: Citotoxicadade 
Formação de intermediários reativos
Antiinflamatório 
Inibição da adesão dos neutrófilos da agregação plaquetária
ÓXIDO NÍTRICO (NO)
*
*
Obrigado !
*
*
*