41 - Correlações clínicas Berne - Hormônios das ilhotas pancreáticas

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Hormônios das ilhotas pancreáticas
Correlações clínicas
Berne
	 Tanto o diabetes tipo 1 quanto o tipo 2 são marcados por uma deficiência de células beta. Portanto, existe um grande interesse no entendimento dos processos que regulam a renovação das células beta, com esperança de desenvolver uma terapia que iria repor e manter um complemento normal dessas células vitais.
	 A insulina zíncica cristalina (ICZ) era, até recentemente, a preparação farmacêutica mais importante usada nos cuidados do diabetes mellitus. Ela é uma insulina de ação relativamente rápida, que é injetada por via subcutânea para obter o efeito imediato necessário nas emergências diabéticas ou para prevenir hiperglicemia excessiva após as refeições. Insulinas de ação mais lenta foram feitas alterando tampões, pH e/ou concentrações de zinco ou adicionando outras substâncias, como protamina, à ICZ. Essas preparações farmacêuticas de insulina são absorvidas mais lentamente pela pele e fornecem um suprimento de insulina de ação mais longa que imita parcialmente a distribuição basal de insulina. O conhecimento da sequência de aminoácidos e da estrutura tridimensional da insulina (e os fatores de crescimento de insulina relacionados) permitiu o desenvolvimento de análogos de insulina que são feitos substituindo, deletando ou alterando a sequência de aminoácidos em locais estratégicos da molécula. Esses novos análogos da insulina proporcionam uma terapia farmacológica que imita mais de perto os padrões normais de secreção de insulina. Eles agem por absorção muito rápida como monômeros de insulina antes das refeições, ou por absorção excessivamente lenta, para fornecer a exposição contínua necessária dos tecidos-alvo ao hormônio.
	 Uma classe de drogas sulfonilureias estimula a liberação de insulina se ligando ao receptor (SUR) que forma um componente do canal de potássio e o fecha diretamente. Duas outras classes de drogas se ligam a locais diferentes do SUR e fecham o canal de potássio. Todas essas drogas são usadas no tratamento do diabetes tipo 2 não dependente de insulina aumentando a secreção de insulina. Em contraste, a droga diazóxido abre o canal de potássio e, portanto, inibe a liberação de insulina. O diazóxido é útil no tratamento do hiperinsulinismo. 
	 Em raros casos, um diabetes mellitus leve é causado por anormalidades genéticas na estrutura da pró-insulina, insulina, enzimas de processamento de pró-insulina ou outras moléculas envolvidas na liberação de insulina. Alguns genes mutantes expressam moléculas de insulina com atividade biológica reduzida ou moléculas de pró-insulina que não podem ser processadas corretamente. Outros genes mutantes expressam transportadores Glut-2 ou glicocinases com afinidade reduzida à glicose e, portanto, prejudicam a liberação da insulina ou a atividade sensorial das células beta.
	 A obesidade aumenta marcantemente a secreção da insulina, enquanto um condicionamento físico sustentado a diminui. Essas alterações refletem pelo menos parcialmente as diminuições e os aumentos, respectivamente, da responsividade à insulina. A hiperinsulinemia que acompanha o ganho de peso em excesso, e um estilo de vida sedentário, são fatores de risco (embora não necessariamente agentes causais) para o desenvolvimento tardio do diabetes mellitus tipo 2 não dependente de insulina, assim como de doença cardiovascular e mortalidade. Durante o exercício, os níveis de insulina diminuem, uma resposta que facilita a mobilização de combustíveis.
	 Além da resistência à ação da insulina e da hiperinsulinemia compensatória (e hiperproinsulinemia acompanhante), anormalidades mais sutis na secreção de insulina ocorrem na fase precoce do diabetes tipo 2. Essas anormalidades, que incluem ritmicidade alterada, frequência de pulso diminuída e uma resposta retardada a níveis crescentes de glicose, evoluem mais tarde para uma perda completa do reconhecimento da glicose como um estímulo para a secreção de insulina. Finalmente, outros estímulos, seja de nutrientes ou farmacológicos, também se tornam ineficazes, e a terapia com a insulina é necessária.
	 A hipersecreção de insulina é normalmente causada por um tumor de células beta. A manifestação principal é um baixo nível plasmático de glicose (menor que 50 mg/dl) no estado de jejum. Como o sistema nervoso simpático é rapidamente ativado pela hipoglicemia abrupta, surtos de hipertensão de insulina produzem episódios de taquicardia, nervosismo, sudorese e fome. Com o excesso de insulina mantido e uma hipoglicemia persistente, uma função prejudicada do sistema nervoso central é manifestada como comportamento bizarro, distúrbios nas atividades mentais, perda da consciência ou convulsões. A necessidade de ingerir grandes quantidades de carboidratos, combinada ao efeito estimulante da insulina no armazenamento de gordura, produz ganho de peso. O diagnóstico de um tumor de célula beta é estabelecido demonstrando níveis plasmáticos de insulina e de peptídeo C em jejum que são inapropriadamente altos para os níveis de glicose presentes. A remoção do tumor cura a condição. Caso isso falhe, drogas que inibem a secreção de insulina aliviam a hipoglicemia. 
	 É estimado que 15 milhões de pessoas nos Estados Unidos têm diabetes mellitus tipo 2 não dependente de insulina, e a incidência está aumentando em todo o mundo. Nos Estados Unidos, a prevalência de diabetes tipo 2 deve dobrar até o ano 2025. Uma vez que a principal causa dessa forma de diabetes é a resistência à insulina, muitas pesquisas sobre os mecanismos da ação da insulina são motivadas pela necessidade de identificar defeitos e encontrar remédios específicos. Com exceções individuais ou familiares incomuns, mutações no receptor da insulina, sua atividade por tirosina cinase, IRS-1, PI-3 cinase, Glut-4, glicogênio sintetase e diversas outras enzimas e receptores envolvidos no metabolismo da glicose têm sido até então eliminados como a causa primária de hiperglicemia nesses tipos de pacientes. Em pacientes com vários receptores de insulina mutantes, o diabetes varia de suave (em que o defeito meramente diminui a afinidade do receptor à insulina) até letal na infância (em que o defeito impede completamente que o receptor seja adequadamente processado ou translocado para a membrana plasmática).
	 A completa falta de ação da insulina causa um grande distúrbio metabólico ameaçador à vida. A deficiência primária da insulina como consequência de destruição seletiva de células beta é conhecida como diabetes mellitus tipo 1. Essa doença normalmente resulta de uma vulnerabilidade geneticamente conferida a um provável insulto ambiental que desencadeia um processo auto-imune destrutivo. Como consequência da falta de insulina, a produção hepática da glicose é reduzida. Um novo equilíbrio entre esses processos é atingido em um nível de glicose plasmática muito alto de 300 a 1000 mg/dl. Uma taxa aumentada de gliconeogênese é apoiada pelo desbloqueio da proteólise. A não-inibição da lipólise e da cetogênese eleva os níveis plasmáticos de AGLs e dos cetoácidos fortes, ácidos acetocético e beta-hidróxido-butirato. Conforme eles são neutralizados pelo bicarbonato de sódio, o ácido carbônico é formado, e esse se dissocia em dióxido de carbono e água. A hiperventilação pulmonar compensatória diminui a PCO2, porém, apesar dessa compensação, o pH sanguíneo pode finalmente cair para menos de 6,8, e a morte por cetoacidose diabética se seguirá.
	 Antes desse ponto terminal ser atingido no diabetes mellitus tipo 1, uma constelação clássica de sintomas é observada. Por causa dos níveis altos de glicose plasmática, a carga filtrada de glicose excede a capacidade tubular renal para reabsorção de glicose. A glicose é, portanto, excretada na urina em grandes quantidades, e seu efeito osmótico causa excreção aumentada de água e sais e micção frequente. A sede é estimulada pela hiperosmolaridade do plasma e pela hipovolemia. A perda de glicose é também uma perda calórica, que o paciente tentarecuperar comendo mais. Essa resposta contribui para hiperglicemia, uma vez que o indivíduo deficiente de insulina é incapaz de armazenar carboidratos eficientemente. A capacidade de exercício pode ser prejudicada por causa da redução dos estoques de glicogênio muscular e hepático. O resultado final é um estado catabólico manifestado por perda de massa corporal magra, tecido adiposo e líquidos corporais. Balanços negativos de nitrogênio, potássio, fosfato, magnésio e outros componentes intracelulares se desenvolvem conforme essas substâncias são excretadas na urina.
	 Alterações osmóticas secundárias ao nível alto de glicose plasmática, e sua conversão em outros açúcares, tais como sorbitol, podem causar edema do cristalino, cisão turva e até formação de cataratas. Inúmeras proteínas, incluindo hemoglobina, albumina e colágeno, são glicosiladas, de forma não-enzimática, pela formação de uma união entre o grupo aldeído de glicose e o terminal-N de outros grupos de aminas livres nessas proteínas. Os produtos finais da glicosilação da proteína contribuem para o dano tissular em longo prazo da retina, rins, nervos e sistema cardiovascular.
	 A terapia por insulina reduz sistematicamente os níveis plasmáticos de glicose, AGLs e cetoácidos até o normal e reduz as perdas urinárias de nitrogênio. Esse resultado é atingido pelas ações diretas da insulina, assim como normalizando a secreção de glucagon, antes não sujeita a inibição, que resulta da deficiência insulínica e contribui para a hiperglicemia e cetoacidemia. Na cetoacidose diabética, a reposição de volume hídrico junto com potássio (para evitar hipocalemia por ação da insulina) é também essencial para a recuperação. 
	 Vários tipos de estresses, incluindo infecção, queimaduras, infarto tissular e grandes cirurgias aumentam rapidamente a secreção de glucagon, Essa secreção aumentada é provavelmente mediada pelo sistema nervoso simpático através de um comando vindo do ventromedial do hipotálamo, agindo nos receptores alfa-adrenérgicos nas células-alfa. O glucagon em excesso frequentemente leva a hiperglicemia clinicamente significativa, particularmente em indivíduos que têm diabetes mellitus. 
	
	 A manutenção de uma baixa razão insulina/glucagon é crítica no período neonatal, quando o bebê tem abruptamente cortados seus suprimentos maternos de combustível, mas ainda não é capaz de assimilar combustível exógeno eficientemente de seu trato gastrintestinal. Quando essa razão é excessiva – como pode ocorrer em bebês nascidos de mães diabéticas – pode haver hipoglicemia severa.
	 O excesso primário de glucagon é produzido por tumores da célula alfa. Os níveis plasmáticos de glicose e de cetoácidos são apenas modestamente elevados. O aumento marcante na gliconeogênese causa uma redução generalizada de aminoácidos plasmáticos e um aumento no nitrogênio urinário. A ação catabólica do hormônio apresenta-se por perda de peso e por uma lesão cutânea destrutiva peculiar. O diabetes mellitus severo é incomum por causa do aumento compensatório na secreção da insulina. 
	 A consequência previsível da deficiência de glucagon seria hipoglicemia de jejum. De fato, casos de hipoglicemia de jejum causados por deficiência de glucagon raramente têm sido documentados. Outros ajustes hormonais provavelmente sustentam a glicose plasmática quando o glucagon é deficiente. No entanto, a secreção de glucagon em resposta à hipoglicemia induzida por insulina pode se tornar imensamente prejudicada no diabetes tipo 1. A falta de glucagon aumenta o risco de severas “reações à insulina”, se tal paciente injetar muita insulina, perder uma refeição ou se exercitar pesadamente. 
	 Por causa da gama de suas ações, o GLP-1 causou interesse como agente terapêutico para o tratamento de diabetes, especialmente tipo 2. Ele verdadeiramente diminui a glicose plasmática em pacientes diabéticos, mas sua meia-vida muito curta limita sua utilidade. A síntese de análogos de GLP-1, resistentes à ação da dipeptidil peptidase, ou a administração simultânea de inibidores da peptidase com GLP-1 estão atualmente sendo exploradas para melhorar a eficácia terapêutica do GLP-1. 
	 Análogos da somatostatina estão agora sendo usados terapeuticamente para aliviar diarreia causada por secreção de hormônio gastrintestinal não regulada. Eles também são empregados para inibir a liberação inadequada de vários peptídeos e hormônios proteicos por neoplasias. Tumores das células gama produzem excesso de somatostatina. Sinais e sintomas de excesso de somatostatina incluem inibição da absorção de nutrientes, fezes excessivamente gordurosas e perda de peso. Os níveis plasmáticos de insulina e glucagon são baixos e um baixo nível de insulina pode levar a hiperglicemia modesta.