45 Correlações clínicas Berne As glândulas adrenais

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As glândulas adrenais
Correlações clínicas
Berne
	 Defeitos genéticos na biossíntese do cortisol têm consequências importantes e variadas. Um defeito no gene da enzima 21 ou 11-hidroxilase leva à superprodução de esteroides androgênicos a partir de precursores acumulados, 17-OH progesterona e 17-OH pregnenolona. O excesso de andrógenos causa masculinização de fetos femininos in utero e alterações sexuais secundárias precoces em bebês do sexo masculino e meninos jovens. A deficiência severa da atividade da 21-hidroxilase também pode causar manifestações de deficiência de cortisol (glicocorticoide) e aldosterona (mineralocorticoide). A deficiência de 11-hidroxilase leva a superprodução de 11-desoxicorticosterona, cujas grandes quantidades causam excesso de atividade mineralocorticoide. Genes quiméricos, compostos de um elemento de 11-hidroxilase e um aldosterona sintetase, causam regulação anormal da secreção de cortisol ou aldosterona, dependendo de qual região promotora e quais éxons são expressos pela quimera. A deficiência de atividade 17-hidroxilase/17,20-desmolase leva a andrógenos e estrógenos ausentes. Homens e mulheres que não têm andrógenos e estrógenos não possuem características sexuais secundárias, e mulheres não têm menstruações. A corticosterona fornece atividade glicocorticoide normal, porém a superprodução de 11-desoxicorticosterona causa atividade mineralocorticoide excessiva. Cada defeito enzimático específico é diagnosticado demonstrando baixos níveis plasmáticos do produto hormonal que está faltando e níveis elevados dos precursores hormonais. Níveis plasmáticos de ACTH também são elevados por retroalimentação negativa.
	 A aminoglutetimida é um potente inibidor da reação da desmolase. E, portanto, toda a síntese dos esteroides adrenais. Essa drogas tem sido usada para tratar mulheres com câncer de mama a fim de diminuir a produção de estrógenos. O cetoconazol, um agente antifúngico, também inibe vários passos na síntese de adrenocorticosteroide e, portanto, é eficaz no tratamento de estados de excesso de cortisol.
	 Uma mutação inativante do gene StAR foi descoberta. Indivíduos afetados não podem produzir os hormônios esteroides e têm glândulas adrenais aumentadas, cheias de colesterol e ésteres de colesterol. A condição é leta.
	 GRs mutantes com atividade deficiente foram encontrados em famílias que são resistentes à ação do cortisol. Tais indivíduos têm aumentos compensatórios nos níveis plasmáticos de cortisol por causa da retroalimentação negativa inadequado na secreção de CRH e ACTH. Alguns pacientes com AIDS parecem ter GRs alterados adquiridos com uma afinidade marcantemente reduzida para cortisol. Como resultado, o número de GRs por célula é aumentado, devido à repressão inadequada do próprio gene do GR pelo cortisol. Quando o defeito do GR é intenso, a ação do cortisol pode estar tão prejudicada que o paciente é clinicamente deficiente em cortisol.
	 A osteoporose é uma complicação temida e algumas vezes devastadora da terapia com glicocorticoide com duração maior que poucas semanas. Uma vez que a terapia para restaurar a massa óssea perdida não é inteiramente eficaz, o tratamento preventivo com cálcio, vitamina D e uma classe de drogas (bifosfonados) que inibe a reabsorção óssea é aconselhável. 
	 Em pacientes com asma (que são frequentemente sensibilizados contra alérgenos), o cortisol aumenta a produção do anticorpo imunoglobulina E (IgE) aumentando a linfocina estimulante IL-3 a partir de células T auxiliares. A ação da IL-4 é ajudada pela molécula co-estimulante CD-40, que é expressa na superfície das células T ativadas; A produção de ligante de CD-40 também é aumentada pelo cortisol. O efeito benéfico do cortisol nas reações alérgicas, no entanto, é mediada pela supressão das respostas da célula T. 
	 As ações anti-inflamatórias e imunossupressoras dos glicocorticoides são usadas no tratamento de doenças não-endócrinas. Administrados em altas doses, eles representam uma faca de dois gumes. Quando os sintomas de lesão tissular que resultam da doença são funcionalmente incapacitantes ou ameaçadores à vida ou quando a rejeição de órgãos vitais transplantados (rim, coração, fígado) tiver de ser prevenida, os glicocorticoides são dramaticamente benéficos. No entanto, se glicocorticoides forem administrados terapeuticamente por muito tempo, eles podem aumentar a suscetibilidade a infecções bacterianas, fúngicas e virais ou permitir sua disseminação. Eles podem também prevenir ou retardar a cicatrização normal de lesão ou cirurgia. Esses efeitos adversos severos, junto com diabetes, osteoporose e distúrbios psiquiátricos, estimulam os médicos a prescreverem glicocorticoides apenas quando nenhuma outra forma mais segura de tratamento poder se bem-sucedida. Esse estímulo obviamente não se aplica ao uso de cortisol como terapia de reposição em indivíduos que perderam função adrenocortical. 
	 A causa mais comum de excesso endógeno de cortisol é a hiperplasia bilateral do córtex adrenal, que resulta da hipersecreção de ACTH. Tumores que secretam autonomamente cortisol também ocorrem. As principais manifestações de hipercortisolismo endógeno incluem (1) obesidade, com uma peculiar distribuição de gorduras nas bochechas, nas áreas supraclaviculares, na junção cervicotorácica posterior, no tronco e no abdome (as extremidades e áreas glúteas são poupadas); (2) perda de massa óssea (osteoporose), fraturas vertebrais e necrose dos quadris; (3) perda da integridade do tecido conjuntivo, associada a capilares frágeis, hematomas fáceis e pele fina através da qual os vasos sanguíneos podem ser vistos (estrias arroxeadas); (4) catabolismo proteico aumentado, que resulta em atrofia e fraqueza dos músculos do tronco e das extremidades, cicatrização pobre, e crescimento prejudicado em crianças; (5) metabolismo de carboidratos anormal ou até mesmo diabetes franco; (6) colesterol, VLDL e LDL aumentados; (7) hipertensão; (8) doença cardiovascular, se a síndrome de Cushing for prolongada; (9) insônia, euforia ou depressão; e (10) cicatrização e resposta a infecções prejudicadas. Todas essas consequências patológicas podem ser produzidas por grandes doses terapêuticas de glicocorticoides sintéticos.
	 O excesso endógeno de glicocorticoides é diagnosticado demonstrando-se níveis urinários de cortisol livre ou níveis plasmáticos de cortisol elevados, perda de variação diurna normal de cortisol por potentes glicocorticoides exógenos, tais como a dexametasona. Se a hipófise for a causa de hipersecreção de cortisol, o ACTH plasmático é elevado. Se o tecido adrenal autônomo tiver se desenvolvido, a retroalimentação negativa diminui os níveis de ACTH plasmático e inibe a subida normal no ACTH plasmático produzida pela administração de CRH. 
	 Atualmente há muito interesse em mecanismos que possam influenciar os níveis intracelulares do cortisol e afetar as ações do cortisol. Isso ocorre porque o fenótipo de efeito excessivo de cortisol (síndrome de Cushing) tem muitas similaridades com o da doença crescentemente prevalente pré-diabética e pré-cardiovascular, a “síndrome metabólica”. Essa última consiste de resistência insulínica, hiperinsulinemia, hipertensão, dislipidemia e acúmulo de gordura abdominal em excesso (especialmente visceral). A 11-HSD tipo 1 é fata na gordura visceral, tanto nas células estromais quanto nos adipócitos e está presente no fígado e no músculo. Mantendo níveis celulares altos de cortisol derivados da cortisona plasmática, o efeito de geração de tecido adiposo do cortisol e o efeito de inibição da insulina do cortisol poderão contribuir com a síndrome metabólica, mesmo embora os níveis plasmáticos de cortisol não estejam elevados. Indivíduos obesos têm níveis plasmáticos normais de cortisol, porém uma taxa de renovação de cortisol em cortisona aumentada aparentemente secundária a uma alteração no ponto de ajusta da 11-HSD tipo 1.
	 A hipersecreção androgênica adrenal é clinicamentesilenciosa em homens adultos, porém ela é detectável em mulheres por seus sinais de masculinização. Isso inclui perda de menstruações regulares, regressão do tecido mamário, pelo corporal aumentado, acne, engrossamento da voz, aumento do clitóris, musculatura aumentada e libido elevada. Em tais mulheres, os níveis plasmáticos e urinários de DHEA-2 e plasmáticos de testosteronas são elevados.
	 As ações descritas acima foram parte da base fisiológica para a terapia da hipertensão. Antagonistas beta-adrenérgicos diminuem a pressão sanguínea em parte reduzindo a retenção de sódio causada pela atividade da renina-aldosterona. De forma similar, inibidores da enzima de conversão da angiotensina ou bloqueadores de receptores de angiotensina II também diminuem a pressão sanguínea. Antagonistas de aldosterona em nível da célula tubular renal previnem diretamente a reabsorção de sódio e reduzem a hipertensão.
	 Os efeitos da aldosterona relatados anteriormente, quando ela é liberada excessivamente por longos períodos de tempo, podem levar a hipertensão sustentada e a necrose e fibrose miocárdica, com prejuízo do débito cardíaco. Por essas razões, inibidores da enzima conversora de angiotensinogênio (IECA) e antagonistas do receptor de angiotensina se tornaram drogas de primeira linha no tratamento da hipertensão. Além disso, IECAs e antagonistas da aldosterona tais como espironolactona, em doses que não diminuem a pressão sanguínea, mostraram reduzir a morbidade e mortalidade por insuficiência cardíaca congestiva.
	 Um excesso de aldosterona (hiperaldosteronismo) ou de qualquer outro mineralocorticoide, produz uma síndrome clínica caracterizada por hipertensão, um volume de líquido extracelular ligeiramente expandido, hipocalemia com alcalose metabólica e hipernatremia leve. O diagnóstico de hiperaldosteronismo é estabelecido demonstrando que a aldosterona plasmática e urinária (ou raramente, DOC ou 18-OH-DOC) estão elevadas mesmo quando o paciente tem uma ingestão alta de sódio. Se a secreção de aldosterona for autônoma, os níveis plasmáticos de renina são baixos, devido ao volume extracelular expandido. Lesões obstrutivas das artérias renais, que reduzem a pressão de perfusão renal, estimulam o excesso de secreção de renina e, secundariamente, a hipersecreção de aldosterona. O tratamento de hiperaldosteronismo causado por tumores da zona glomerulosa é realizado pela remoção da neoplasia ou por tratamento com drogas que antagonizam a ação da aldosterona.
	 A destruição completa do córtex adrenal, ou doença de Addison, resulta de processos auto-imunes, infecciosos e malignos. A doença de Addison normalmente progride lentamente na medida em que deficiência de cortisol, aldosterona e andrógenos adrenais se desenvolvem. Uma falta de cortisol leva a anorexia, perda de peso, mal-estar, letargia, fadiga, fraqueza muscular, náuseas, vômitos, dor abdominal, febre, fraca tolerância a pequenos estresses médicos e cirúrgicos, hipoglicemia de jejum, um aumento nos linfócitos e eosinófilos circulantes e uma redução de neutrófilos. Uma perda dos andrógenos adrenais pode contribuir com anemia e, em mulheres, com uma perda de pelos pubianos e axilares. Devido à retroalimentação negativa, a secreção de ACTH e todos os produtos da pró-opiomelanocortina aumentam conforme os níveis de cortisol declinam. A atividade estimulante de melanócitos do ACTH e de seus co-produtos de MSH produz hiperpigmentação marcante da pele. O diagnóstico de doença de Addison é confirmado demonstrando níveis plasmáticos baixos de cortisol, excreção urinária diminuída de 17-hidroxicorticoides e ACTH plasmático elevado. Se o ACTH exógeno for administrado, os níveis de cortisol e de seus metabólitos urinários não aumentam normalmente.
	 A deficiência de aldosterona é marcada por poliúria, que é causada por natriurese. Desidratação, hipotensão, hipercalemia, hiponatremia e acidose metabólica são características. Os níveis plasmáticos e urinários de aldosterona são baixos, enquanto os níveis plasmáticos de renina e angiotensina são elevados consequentes à depleção de sódio.
	
	 Os beta-agonistas são usados clinicamente para aliviar a constrição brônquica em pacientes com asma. No entanto, o uso em excesso leva a um estado de refratariedade a tal terapia pelos mecanismos detalhados anteriormente. 
	 As respostas cardiovasculares ás catecolaminas também inicialmente beneficiam um indivíduo que sofreu um grande trauma, insuficiência respiratória e hipóxia. Sem liberação de catecolamina, a morte pode ocorrer rapidamente. No entanto, a secreção prolongada de catecolaminas eventualmente se torna deletéria. Fluxo sanguíneo reduzido para os rins leva à insuficiência renal; fluxo sanguíneo reduzido para o leito capilar esplâncnico leva à insuficiência hepática, assim como a paralisia intestinal e necrose; e o fluxo sanguíneo reduzido para muitos outros tecidos leva à oxigenação diminuída e produção aumentada de lactato. Em face a uma utilização diminuída de lactato no fígado, a produção aumentada de lactato provoca acidose metabólica. 
	 Agonistas e antagonistas de catecolamina são usados largamente na medicina. Um grupo de agonistas, chamados anfetaminas, é usado como descongestionantes nasais, supressores do apetite e estimulantes gerais. As anfetaminas podem ser prescritas ou vendidas sem receita médica, porém sua disponibilidade ilícita também se tornou um problema de saúde pública. Elas podem causar hipertensão; taquicardia exacerbada, palpitações e nervosismo em pacientes com hipertireoidismo; ou aumentar os níveis de glicose plasmática em pacientes diabéticos. Em grandes doses, elas podem produzir estados de doping ameaçadores à vida. Certos beta-agonistas são usados para acalmar contrações uterinas prematuras na gravidez. Antagonistas beta-adrenérgicos, antagonistas alfa-1 e agonistas alfa-2 são usados para tratar hipertensão. Antagonistas beta aliviam sintomas e estendem a vida na doença arterial coronariana. Eles também contrabalançam o estado adrenérgicos hiperativo em pacientes com hipertireoidismo.
	 
	 A deficiência espontânea de adrenalina é desconhecida como doença adulta e pacientes adrenolectomizados não precisam de reposição de adrenalina. A hipersecreção de adrenalina e noradrenalina de tumores das células cromafins (feocromocitoma) resulta em uma síndrome bem definida. Episódios clínicos dramáticos são causados por surtos de liberação de catecolamina. Esses surtos podem resultar de estresse ou de uma rápida alteração da postura. Cefaleia severa súbita, palpitações, dor torácica, ansiedade extrema com uma sensação de morte eminente e sudorese fria podem ocorrer. A pressão sanguínea pode subir a níveis tão altos como 250/150. Se a adrenalina for o principal produto sendo secretado, a frequência cardíaca estará aumentada; se a noradrenalina for o hormônio predominante, a frequência cardíaca vai diminuir em uma resposta reflexa à hipertensão marcante. Além desses episódios, o excesso crônico de catecolaminas pode produzir perda de peso como resultado de uma taxa metabólica aumentada e um apetite diminuído. Hiperglicemia pode resultar da inibição da secreção de insulina.
	 O diagnóstico de um feocromocitoma é estabelecido detectando altos níveis plasmáticos de adrenalina ou noradrenalina quando o paciente está deitado em repouso. Além disso, a excreção urinária de catecolaminas livres, metanefrinas e VMA está normalmente aumentada. O tumor é normalmente visualizado por TC ou RM.
	 O tratamento definitivo requer a remoção do tumor adrenomedular. O tratamento sintomático é fornecido por antagonistas alfa-adrenérgicos, que diminuem a pressão sanguínea elevada e antagonistas beta-adrenérgicos, que reduzem uma taquicardia perigosa. 
	 Indivíduos que respondem fortemente ao estresse com liberação de CRH e, portanto, com liberação de cortisol, têm menos chance de ativar qualquer processo de doença auto-imune subjacente, porém eles podem aumentar seus riscos de agravar uma infecção.O inverso é verdadeiro em indivíduo que são incapazes de montar uma resposta até mesmo “normal” ao estresse.