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ALTERAÇÕES GENETICAS NO CARCINOMA EPIDERMÓIDE DE BOCA Carcinoma epidermóide de boca ocorre devido a um acúmulo de mutações genéticas. Alteração na duplicação do DNA não corrigida pelo maquinário de reparação da célula, instabilidade genômica favorece o estabelecimento de outras alterações genéticas, incluindo ativação de oncogenes e inibição de supressores de tumor São várias as alterações genéticas presentes no carcinoma, isso se deve provavelmente ao acúmulo de mutações geradas pela neoplasia Esse acúmulo pode gerar inativação dos genes que inibem a apoptose (supressores de tumor) e ativam os genes que promovem a divisão celular Essas alterações podem desencadear uma proliferação descontrolada, distúrbios nos mecanismos de reparo de DNA e apoptose Alterações genéticas mais frequentes no carcinoma epidermóide de boca Mutação pontual – altera uma única base na sequência de DNA Amplificações – produção de múltiplas cópias de uma sequência de DNA Perda de heterozigose -um alelo inativado Deleções em genes e cromossomos – remoção de um segmento de cromossomo Polimorfismo – variação em uma base na sequência de DNA frequente em uma população GENES SUPRESSORES DE TUMOR E ONCOGENES Ambos são responsáveis por controle de funções vitais para a célula. A combinação de alterações nesses dois genes resulta em uma transformação maligna em consequência da ativação desarranjada de proteínas que costumam regular a homeostasia celular SUPRESSORES DE TUMOR ONCOGENES SUPRESSORES DE TUMOR são tidos como reguladores da proliferação celular, inibindo-a e induzindo a morte celular por vias da adesão celular, reparos do DNA e apoptose. Mutação, perda ou inibição desse gene pode causar uma proliferação exacerbada e inibição da apoptose ONCOGENES São conhecidas por serem as versões alteradas dos proto-oncogenes, representados por fatores de crescimento, moléculas de sinalização, fatores de transcrição e reguladores do ciclo celular. No carcinoma bucal são frequentemente vistos em estado de mutação, principalmente o fator de crescimento epitelial, resultando na ativação anormal dessa expressão Além dessas genes de reparo também podem estar associados ao câncer MUTAÇÕES CROMOSSÔMICAS O mapeamento de mutações cromossômicas pode ser feito por várias técnicas, podendo assim detalhar as perdas, ganhos e trocas de regiões perdidas. A mais comum entre as mutações seria a perda da região 9p21-22, em uma frequência de 70% dos casos. Essa região possui os genes p14 e p 16 que são importantes reguladores do ciclo. A inativação dos mesmos esta relacionada com o carcinoma epidermóide Alteração Genética Alteração Genetica ↑ ou ↓ na Expressão do mRNA ou Proteínas Genes Afetados por Mutação Técnicas laboratoriais Hibridização in situ: técnica poderosa para a identificação específica de tipos de mRNA dentro de células individuais em trechos de tecido, fornecendo esclarecimentos sobre os processos fisiológicos e patogênese de doenças. Técnicas laboratoriais PCR: técnica que inclui a clonagem de DNA para sequenciação, manipulação de genes e mutagênese de genes. Extrai-se o material genético e é adicionada uma mistura ou “pré-mix” que contém os dNTPs, primers e a enzima Taq-polimerase. Uma sequencia de etapas que consiste em elevação/diminuição de temperatura, separação de fita e repetição de ciclos é realizada. Técnicas laboratoriais Sequenciamento: processo de determinação da ordem sequencial das partes constituintes de um biopolímero não ramificado, ou seja, a ordem de nucleotídeos de uma molécula de DNA ou RNA, ou de aminoácidos de uma proteína. Alterações Epigenéticas lnterações epigenéticas são modificações do genoma transmitidas durante as divisões celulares, que não envolvem mudança na seqüência de DNA, apresentam um caráter hereditário e são capazes de modificar a expressão gênica. Existem três mecanismos principais de alterações epigenéticas. Alterações Epigenéticas Metilação do DNA: É a adição de um grupo metil ao nucleotídeo citocina. A hipometilação do genoma e a hipermetilação (restrita às áreas localizadas dentro da região promotora de genes: as ilhas CpG) são cruciais para a manutenção da integridade celular. Uma alteração pode promover o crescimento celular desordenado em determinado tecido e, em outro, diminuir o risco de câncer, não existindo uma regra rígida. Ex. Carcinoma Epidermoide Bucal, em que genes hipermetilados foram identificados, como o gene p16, supressor de tumor, p14, pRb, PTEN e p53. Sua supressão ocasiona proliferação celular, apoptoe e repado de DNA. Alterações Epigenéticas Alterações nos padrões de histonas (acetilação, metilação, fosforilação e ubiquitinação) têm sido relacionadas à expressão desregulada de muitos genes que apresentam importantes funções no desenvolvimento e progressão do câncer. Alterações Epigenéticas Perda do imprinting (LOI = loss of imprinting), no caso de um oncogene que sofre imprinting, de maneira que apenas um dos alelos se expresse enquanto o outro que sofre imprinting normalmente não se expresse, pode resultar na expressão anormal desse gene, resultando na produção excessiva de seu produto gênico, podendo causar um crescimento anormal. Conclusão A carcinogênese é um processo multifatorial que envolve diversas alterações genética e conhece-las é de extrema importância no desenvolvimento de fármacos mais eficientes e específicos assim como marcadores para identificação precoce da doença.
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