AULA 2 - FARMACOLOGIA

Prévia do material em texto

Aula 02: Proliferação Celular e Apoptose
FARMACOLOGIA PARA ENFERMAGEM
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
AVANCE PARA FINALIZAR A APRESENTAÇÃO. 
Nesta aula vamos estudar:
Mecanismos de ação dos fármacos;
Importância do cálcio na fisiologia humana;
Processos transmissão sinal através dos organismos vivos;
Ciclo celular e sua importância patológica;
Ações de fatores de crescimento e citocinas;
Proliferação celular e patologias.
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Proliferação Celular e Apoptose
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
2
Regulação dos níveis intracelulares de cálcio
 O cálcio se encontra concentrado dentro de organelas, como no retículo sarcoplasmático e mitocôndrias;
 Sua concentração é mantida em baixos níveis no citoplasma e em outros tecidos orgânicos; 
 Alterações, nestes níveis teciduais ou intracelulares de cálcio, levam à morte celular por necrose, devido ao aumento da concentração, enquanto ativam o processo de apoptose em baixos níveis internos;
 A regulação das concentrações orgânicas do cálcio dependem de três eventos:
	• controle da entrada do Ca2+;
	• controle da extrusão do Ca2+; 
	• troca do Ca2+ entre o citossol e as reservas 	intracelulares. 
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Proliferação Celular e Apoptose
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
3
Regulação do cálcio intracelular
Vias de transferência do Ca2+ para dentro e fora do citossol e retículo endoplasmático em uma célula típica.
Vemos na figura:
 Setas pretas: rotas de entrada;
 Seta azuis: saída do citossol;
 Seta vermelhas: mecanismos reguladores.
O estoque de cálcio do retículo é monitorado pela Stim1, que interage com o canal de Ca2+ dependente do armazenamento gerando entrada de Ca2+.
As mitocôndrias armazenam cálcio sendo liberado em condições patológicas como isquemias. 
Existem evidências de um estoque de cálcio ativado pelo segundo mensageiro (ácido nicotínico dinucleotídeo fosfato), ligado a uma proteína G (GPCR- G-protein-coupled receptor).
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Proliferação Celular e Apoptose
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Mecanismos de entrada de cálcio intracelular
Existem quatro vias principais pelas quais o Ca2+ penetra nas células através da membrana plasmática: 
• canais de cálcio regulados por voltagem; 
• canais de cálcio regulados por ligantes; 
• troca de Na+-Ca2+; 
• canais de cálcio operados por reserva (SOC, storeoperated calcium channels). 
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Proliferação Celular e Apoptose
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Mecanismos de entrada de cálcio intracelular
Hodgkin e Huxley foram os primeiros a comprovar alterações em potenciais elétricos em nervos. Eles identificaram aumento na condutância do Na+ e K+ de forma dependente da modificação na voltagem;
Posteriormente, verificou-se que algumas células nervosas e musculares eram capazes de produzir potenciais de ação que dependiam mais do Ca2+ do que do Na+;
Métodos aprimorados de fixação de voltagem (voltage clamp) revelaram que as células de vertebrados são dotadas de canais de cálcio ativados por voltagem, capazes de permitir a entrada de quantidades significativas de Ca2+ na célula, quando a membrana está despolarizada; 
Esses canais regulados por voltagem são altamente seletivos do Ca2+ e não conduzindo o Na+ ou o K+. 
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Proliferação Celular e Apoptose
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Tipos e funções dos canais de cálcio
Voltagem
Característica
Efeito
Tipo L
Alto limiar de ativação, inativação lenta.
Músculo cardíacobloqueado por di-hidropiridinas, verapamil, diltiazem.
Tipo N
Baixo limiar de ativação; inativação lenta.
Bloqueado pela co-conotoxina (substância do veneno de caramujo do gênero Conus).
Tipo T
Baixo limiar; inativação rápida.
Liberação de neurotransmissor, bloqueado pela co-conotoxina (substância do veneno de caramujo do gênero Conus).
Tipo P/Q
Baixo limiar de ativação; inativação lenta.
Marcapasso cardíaco, bloqueado pelo mibefradil.
Tipo R
Baixo limiar; inativação rápida.
Terminações nervosas, bloqueado pela o-agatoxina (componente do veneno da aranha de teia em funil).
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Proliferação Celular e Apoptose
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Voltagem
Característica
Efeito
Receptor IP3
Aumenta liberação de cálciodo retículo.
Localizado no RE/RS; medeia a liberação de Ca2+em resposta ao IP3 produzido por ativação do GPCR.
Não representa um alvo direto para fármacos.
Receptor Rianodínico
Diretamente ativado no músculo estriado através do receptor de di-hidropiridina nos túbulos T.
Localizado no RE/RS; medeia a liberação de Ca2+induzida por Ca2+no músculo; também ativado pelo segundo mensageiro cADP-ribose.
Ativado pela cafeína (em altas concentrações), bloqueado pela rianodina.
Canais cálcio dependentes
Indiretamente acoplado às reservas de Ca2+do RE/RS.
Localizado na membrana plasmática.
Ativado indiretamente por agentes que provocam depleção das reservas intracelulares (por exemplo, agonistas do GPCR; tapsigargina); não representa um alvo direto para fármacos
Tipos e funções dos canais de cálcio
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Proliferação Celular e Apoptose
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Canais regulados por ligantes externos
Também conhecidos como receptores ionotrópicos, são canais ativados por moléculas transmissoras que se ligam a sítios externos e são ativados por neurotransmissores;
Quando ativos são permeáveis a Na+, K+ e Cl-. Nesse aspecto, o elemento mais importante é o receptor de glutamato do tipo N-metil-D-aspartato (NMDA) , que exibe permeabilidade particularmente alta ao Ca2+, constituindo um importante fator para ocorrência de eventos como memória e crescimento dendrítico.
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Proliferação Celular e Apoptose
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Canais de cálcio “operados por reserva”
O cálcio é carreado por transporte ativo através de bomba Ca+2/ATPase, semelhante à bomba Na+/K+/ATPase, colocando o Ca2+ contra o gradiente de concentração, gerando aumento nos estoques de Ca2+ de reserva, para futuros eventos orgânicos; 
Esses canais operados por reserva, podem ser ativados por moléculas de inositol trifosfato ou rianodina, muito importante nos músculos esqueléticos liberando estoques de Ca2+ de reserva para auxiliar na contração muscular. 
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Proliferação Celular e Apoptose
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Canais de cálcio “operados por reserva”
Receptor de rianodina (RyR, ryanodine receptor) bloqueado por alcaloide vegetal rianodina. Ele é particularmente importante no músculo esquelético, onde ocorre acoplamento direto entre os RyR do retículo sarcoplasmático e os receptores de di-hidropiridina dos túbulos T. Este acoplamento determina a liberação de Ca2+ após o potencial de ação na fibra muscular. 
Receptor de inositol trifosfato é ativado pelo IP3, um segundo mensageiro produzido pela ação de numerosos ligantes sobre receptores acoplados à proteína G.
O IP3R é um canal iônico regulado por ligante produzido pela ativação de proteína G ativando a fosfolipase C a transformar um fosfolipídeo de membrana em DAG (diacilglicerol e IP3 (trifosfato de inositol) produzindo elevação da [Ca2+]i. 
Farmacologia para EnfermagemAULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Proliferação Celular e Apoptose
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Canais de cálcio calmodulina dependentes
O cálcio exerce controle nas funções celulares em virtude de sua capacidade de regular a atividade de numerosas proteínas, incluindo enzimas quinases e fosfatases, canais, transportadores, fatores de transcrição etc. Na maioria dos casos, o Ca2+ serve de intermediário para funcionalidade proteica; 
Existem várias dessas proteínas mediadoras, e a mais conhecida é a calmodulina, como a CAM/kinase II (Ca2+ calmodulina quinase) uma proteína ubíqua e extensamente estudada; 
A calmodulina é uma proteína dimérica, com quatro sítios de ligação de Ca2+. Quando todos os sítios estão ocupados, a calmodulina sofre uma alteração estrutural, expondo um domínio hidrofóbico "aderente", que atrai muitas proteínas em associação, afetando, assim, as suas propriedades funcionais. 
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Proliferação Celular e Apoptose
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Proliferação Celular e Apoptose
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Células Excitáveis
São capazes de gerar potenciais elétricos, caracterizados por alterações em correntes iônicas, geradas pelo fluxo de íons Na+, K+ e Ca2+;
O influxo de carga positiva causada pelo potencial gerador, abre canais dependentes de voltagem possibilitando um fluxo de corrente que abre outros canais dependentes de voltagem e que, consecutivamente, possibilitam a propagação do potencial elétrico através do tecido; 
A principal características das células excitáveis é a presença de canais dependentes de voltagem, ocorrida tanto em neurônios, como quaisquer outro tecido excitável. 
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Proliferação Celular e Apoptose
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Potencial de repouso
O potencial de repouso é uma voltagem específica que cada célula possui, quando não está recebendo nenhum estímulo; 
Neurônios, em repouso, têm a voltagem média de -70mV, enquanto os músculos apresentam, em repouso, voltagem de -90mV;
Esse potencial é intracelular negativo, em relação ao extracelular, ocorre devido a uma grande concentração de proteínas aniônicas e íons fosfato no citoplasma; 
No repouso, temos um pequeno influxo de Na+ e uma quase proporcional saída de K+;
Esse potencial é mantido pela atividade da bomba Na+/K+ATPase, que retorna com três íons sódio para cada dois íons potássio. 
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Proliferação Celular e Apoptose
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Potencial de repouso – Concentrações iônicas
A manutenção das concentrações iônicas é fundamental para a fisiologia celular, pois mantém a sobrevivência; 
O potencial de repouso é dependente da concentração iônica e suas alterações levam a modificações nas voltagens neuronais, tornando-os mais facilmente excitáveis ou parcialmente inibidos dificultando a ocorrência de disparos (potenciais de ação).
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Proliferação Celular e Apoptose
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Potencial de Ação – Potencial Gerador
Para que ocorra um potencial de ação, primeiramente, deve existir um estímulo gerador, que pode ser um som, uma imagem, um evento com temperatura elevada.
 Esse evento deve estimular até atingir o limiar de excitabilidade, que é uma voltagem (40 à 55mV), em que os canais dependentes de voltagem abrem (modificações conformacionais), possibilitando o fluxo (entrada ou saída) de íons. 
O potencial gerador é abolido na utilização de anestésicos locais que impedem sua propagação até o encéfalo.
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Proliferação Celular e Apoptose
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Potencial de Ação – Correntes iônicas 
Separação das correntes de sódio e de potássio na membrana nervosa. Registros, com técnica de fixação de voltagem (voltage clamp), do nodo de Ranvier de uma fibra nervosa de rã. 
No momento 0, o potencial de membrana foi estabelecido em um nível despolarizado, variando de -60 mV (traçado inferior em cada série) para +60 mV (traçado superior em cada série) em etapas de 1 5 mV. 
A, B — Registros de controle de duas fibras; 
C — Efeito da tetrodotoxina (TTX), que abole as correntes de Na+; 
D — Efeito do tetraetilamônio (TEA), que abole as correntes de K+.
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Proliferação Celular e Apoptose
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Potencial de Ação – Correntes iônicas
Após a chegada do potencial, no corpo do neurônio, se a razão entre os impulsos excitatórios e inibitórios atingir o limiar de excitabilidade os canais dependentes de voltagens, encontrados na zona de disparo (hilock), abrem (modificação conformacional proteica dependente de voltagem). 
Devido à diferença de concentração, temos um breve influxo de Na+ elevando o potencial elétrico e uma longa saída do potássio, que leva a hiperpolarização até a volta ao repouso.
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Proliferação Celular e Apoptose
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Propagação do Potencial de Ação
A propagação do potencial de ação pode ocorrer tanto em células com mielina como em células sem mielina; 
A mielina é um oligodrentrócito, da família de células gliais. Sua função é dar rapidez na condução do impulso com menos perda de corrente elétrica; 
Em células mielinizadas, o impulso “salta” de nódulo em nódulo de Ranvier (onde existem os canais iônicos), acelerando o impulso elétrico; 
A perda da mielina devido a doenças autoimunes como esclerose múltipla, que atua em motoneurônios leva à perda da força motora. 
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Proliferação Celular e Apoptose
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Local de ação de fármacos e toxinas que afetam os
canais envolvidos na geração do potencial de ação
 
Muitos outros mediadores afetam indiretamente esses canais através de receptores de membrana, fosforilação ou expressão alterada;
Anestésicos locais, tetrodotoxina, cocaína, veratridina, toxina do escorpião, saxitoxina entre outros, bloqueiam esses canais de sódio dependentes de voltagem.
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Proliferação Celular e Apoptose
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Contração do músculo esquelético
A ativação dos receptores colinérgico nicotínicos para acetilcolina, possibilita a entrada de Na+ despolarizando o músculo e ativando canais de Ca2+ dependentes de voltagem;
A entrada de Ca2+ atua em receptores rianodínicos ou inositol trifosfato dependentes, liberando Ca2+ do reticulo sarcoplasmático;
O Ca2+ liberado gera a ligação da miosina com a troponinaC, produzindo as pontes cruzadas, responsáveis pela mudança na conformação da cabeça e miosina (90 para 15 graus), reduzindo o tamanho do sarcômero, contração muscular.
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Proliferação Celular e Apoptose
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Contração do músculo liso e cardíaco
O músculo estriado e o músculo cardíaco diferem, principalmente, no mecanismo pelo qual a despolarização da membrana está acoplada à liberação de Ca2+; 
No músculo estriado, a membrana com túbulos T está estreitamente acoplada ao retículo sarcoplasmáticoatravés do receptor de di-hidropiridina e receptor de rianodina;
No músculo cardíaco, a entrada de Ca2+ através dos canais de cálcio regulados por voltagem, desencadeia uma liberação, através da ativação dos receptores de rianodínicos sensíveis ao Ca2+;
No músculo liso, a contração pode ser produzida pela entrada de Ca2+ através dos canais de cálcio regulados por voltagem; regulados por ligantes; ou pela liberação de Ca2+ mediada por IP3 a partir do retículo sarcoplasmático. 
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Proliferação Celular e Apoptose
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Mecanismos de controle da contração e do relaxamento do músculo liso
Receptores acoplados à proteína G para agonistas excitatórios, regulando principalmente a formação de trifosfato de inositol e a função dos canais de cálcio; 
Canais de cálcio regulados por voltagem;
Canais de cátions regulados por ligantes (o receptor P2X para o ATP constitui o principal exemplo); 
Canais de potássio; 
Receptores acoplados à proteína G para agonistas inibitórios regulando, principalmente, a formação de cAMP, a função dos canais de potássio e de cálcio;
Receptor de peptídio natriurético atrial (ANP), acoplado diretamente à guanilato ciclase (GC);
Guanilato ciclase solúvel ativada pelo oxido nítrico (NO);
A fosfodiesterase (PDE) constitui a principal via de inativação do cAMP e do cGMP (AC, adenilato ciclase; PKA, proteinaquinase A; PKG, proteinaquinase G; PLC, fosfolipase C.) 
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Proliferação Celular e Apoptose
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Proliferação Celular e Apoptose
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Liberação de neurotransmissor
A ocorrência do efeito orgânico depende da liberação da molécula transmissora e sua ativação do receptor alvo;
A chegada do estímulo no botão sináptico, leva a um influxo de Ca2+ que libera as vesículas contendo o neurotransmissor;
A vesícula se liga à membrana e, por exocitose, libera seu conteúdo na fenda sináptica; 
A molécula transmissora ativa receptores pós-sinápticos, gerando uma resposta da célula adjacente; 
Após efeito, a molécula transmissora é liberada do receptor, sendo recaptada, voltando ao botão sináptico, onde será degradada ou armazenada em vesículas, para novo ciclo.
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Proliferação Celular e Apoptose
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Proliferação celular
A proliferação celular está envolvida em numerosos processos fisiológicos e patológicos, incluindo crescimento, cicatrização, reparo, hipertrofia, hiperplasia, e desenvolvimento de tumores;
As células em proliferação sofrem vários eventos que constituem o ciclo celular, durante o qual a célula multiplica todos os seus componentes e, a seguir, divide-se em duas células-filhas idênticas;
Os componentes importantes das vias de sinalização, nas células em proliferação, consistem nas tirosinaquinases receptoras ou quinases ligadas a receptores e na cascata de quinases ativadas por mitógenos, que finalmente levam à transcrição dos genes que controlam o ciclo celular. 
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Proliferação Celular e Apoptose
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Ciclo celular
É uma série ordenada de eventos que consiste em várias fases sequenciais:
G15 S, G2 e M. 
M — refere-se à fase de mitose;
S — é a fase de síntese de DNA; 
G1 — é o gap (intervalo) entre a mitose que deu origem à célula e a fase S; durante a fase G1 a célula está se preparando para a síntese de DNA;
G2 — é o gap (intervalo) entre a fase S e a mitose que dará origem a duas células-filhas; 
Durante a fase G2, a célula está se preparando para a divisão mitótica em duas células-filhas. 
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Proliferação Celular e Apoptose
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Efeito dos fatores de crescimento sobre uma célula em fase G0 
O efeito da ação dos fatores de crescimento consiste na geração dos transdutores do ciclo celular. Os receptores dos fatores de crescimento apresentam, em sua maioria, tirosinaquinase integral; 
Esses receptores sofrem dimerização (isto é, formam pares) e, a seguir, fosforilam os resíduos de tirosina; 
Os transdutores citosólicos iniciais incluem proteínas que se ligam aos resíduos de tirosina fosforilados; 
As integrinas entram em contato com a matriz extracelular com vias de sinalização intracelulares; 
Os receptores acoplados à proteína G também podem estimular a proliferação celular, visto que as suas vias intracelulares podem conectar-se com a cascata Ras/quinase (AP, proteínas adaptadoras; Rb, retinoblastoma.)
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Proliferação Celular e Apoptose
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Proliferação Celular e Apoptose
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Angiogênese
O VEGF induz o oxido nítrico, bem como a expressão de proteases. O oxido nítrico provoca vasodilatação local, e as proteases, além de mobilizar outros fatores de crescimento da matriz;
As células endoteliais migram, formando um broto capilar sólido; 
As células endoteliais, atrás das células em expansão, são ativadas por fatores de crescimento e começam a sofrer divisão; 
Forma-se uma luz no broto; 
Os fibroblastos locais, ativados por fatores de crescimento, proliferam e depositam matriz em torno do broto capilar; 
Ocorre um processo de "maturação", em que se verifica a estabilização da camada endotelial através de ligação intercelular por proteínas de adesão.
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Proliferação Celular e Apoptose
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Proliferação Celular e Apoptose
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Apoptose
A apoptose refere-se ao “suicídio” das células por um mecanismo autodestrutivo interno; consiste em uma sequência geneticamente programada de eventos bioquímicos; 
Difere da necrose, que consiste em uma desintegração desorganizada de células lesadas, resultando em produtos que desencadeiam a resposta inflamatória;
A apoptose é o mecanismo que, diariamente, remove de forma discreta 10 bilhões de células do corpo adulto. O processo de apoptose está envolvido na descamação do revestimento intestinal, na regressão das células da glândula mamaria após a lactação e na morte dos neutrófilos;
Constitui a base para o desenvolvimento da autotolerância no sistema imune e está implicada na fisiopatologia do câncer, das doenças autoimunes, dos distúrbios neurodegenerativos, das doenças cardiovasculares e da síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS). 
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Proliferação Celular e Apoptose
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Proliferação Celular e Apoptose
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
As duas principais vias de sinalização na apoptose
A via dos receptores de morte é ativada quando receptores de morte, como membros da família do fator de necrose tumoral (TNF), são estimulados por ligantes de morte específicos; 
Esse processo recruta proteínas adaptadoras que ativam as caspases iniciadoras e efetoras, como a caspase 3; 
A via mitocondrialé ativada, levando à lesão de DNA que ativa a proteína p53; 
Ambas as vias convergem para a caspase efetora (por exemplo, caspase 3), que leva à morte da célula; 
A subvia dos fatores de sobrevida, normalmente, encurrala a apoptose ao inibir a via da mitocôndria, através da ativação de um membro antiapoptótico da família Bcl-2; 
O receptor designado por "R" representa os respectivos receptores dos fatores trópicos, fatores de crescimento, fatores de contato intercelular (moléculas de adesão integrinas etc.). 
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Proliferação Celular e Apoptose
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Proliferação Celular e Apoptose
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Mecanismo da necrose
A necrose é uma morte de um grupo de células, ocorrendo a perda da semipermeabilidade ao Ca2+, ativando enzimas, resposta inflamatória e as células ficam tumeficadas; 
A necrose é um processo patológico e desordenado de morte celular causado por fatores que levam à lesão celular irreversível e consequente morte celular. Alguns exemplos destes fatores são isquemia, hipóxia, agentes químicos tóxicos ou agentes biológicos que causem dano direto ou desencadeiem resposta imunológica danosa, como fungos, bactérias e vírus; 
A necrose pode ser diferenciada em vários tipos, e cada um está associado a determinado agente lesivo e determinadas características teciduais após a necrose. O aumento da concentração de Ca2+ intracelular, ativação do TNF, capases como p53, ativação de genes da morte, levam à formação de bolhas na membrana e sua ruptura, corpos apoptóticos e a ação de macrófagos.
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Proliferação Celular e Apoptose
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Proliferação Celular e Apoptose
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Referências:
KATSUNG, B. G. Farmacologia básica e clínica. 12. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2014.
RANG, H. P.; DALE, M. M. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012.
SILVA, Penildon. Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2002.
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
Proliferação Celular e Apoptose
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
VAMOS AOS PRÓXIMOS PASSOS?
 
Compreender os processo de absorção e distribuição de fármacos
Conhecer as fases de biotransformação de fármacos
Entender o sistema P-450
Avaliar os processos de eliminações de fármacos
Farmacologia para Enfermagem
AULA 02: PROLIFERAÇÃO CELULAR E APOPTOSE
40