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* * * FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS * * * Psicose Psicose - estado no qual o indivíduo perde o contato com a realidade alucinações ilusões delírios transtornos do pensamento formal * * * Esquizofrenia - diagnóstico - século XIX - tragédia clássica - “ficar louco” - Hamlet - “loucura” de Ofélia - Rei Lear III - “Poor Tom” filho de Gloucester Principal causa de psicose crônica Eugen Bleuler & Emil Kraepelin início século XX - busca de um processo fundamental * * * Esquizofrenia distúrbios da percepção e integração da realidade casos severos - prejuízo da cognição e motivação Sintomas Positivos: delírios e alucinações, fala e comportamento desorganizados, afeto incongruente Sintomas Negativos:: isolomento social, redução da produção e fluência do pensamento (alogia) e da produção da fala, anedonia, avolição, embotamento afetivo recentemente - prejuízo da cognição * * * Esquizofrenia primeiro episódio - adolescentes ou adultos jovens 25% somente um episódio agudo 25 % estado permanente 50% episódios recorrentes ao longo da vida prevalência de 1% na população geral fator hereditário prevalência de 10% entre irmãos de pais esquizofrênicos 40% de concordância entre gêmeos monozigóticos * * * TEORIAS DA ESQUIZOFRENIA Abordagem neuroanatômica aumento do tamanho ventricular diminuição do córtex pré-frontal e hipocampo - diminuição do tamanho do neurônio cérebros de esquizofrênicos - 30 - 50% de diminuição na expressão de mielina no córtex pré-frontal e hipocampo * * * Abordagem neuroquímica * * * ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA hipótese dopaminérgica Jean Delay & Pierre Deniker - clorpromazina produzia efeitos neurológicos semelhantes à doença de Parkinson anfetamina exacerba os sintomas da esquizofrenia administração prolongada em doses elevadas - efeitos semelhantes aos sintomas positivos da esquizofrenia em pessoas normais (exceto alucinação auditiva) ensaios de interação fármaco-receptor - correlação entre afinidade pelo receptor D2 e efeito antipsicótico * * * ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA hipótese dopaminérgica Aumento da atividade dopaminérgica Esquizofrenia * * * ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA hipótese serotoninérgica Efeitos alucinógenos do LSD (agonista parcial de receptores 5-HT2a) Antipsicóticos atípicos - bloqueio 5-HT2A > D2 * * * ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA hipótese serotoninérgica Aumento da atividade serotoninérgica Esquizofrenia * * * ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA hipótese glutamatérgica Fenciclidina - antagonista NMDA induz psicose semelhante à esquizofrenia aumento da concentração de glutamato no LCR de pacientes esquizofrênicos estudos pos mortem - diminuição da concentração de glutamato no córtex frontal e hipocampo antagonista NMDA - aumenta DA no córtex pré-frontal e estruturas subcorticais * * * ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA hipótese glutamatérgica Diminuição da atividade glutamatérgica Esquizofrenia * * * ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA ABORDAGEM GENÉTICA Vários loci genéticos conferem susceptibilidade à esquizofrenia deleção 22q11 - 20 - 25% de incidência de esquizofrenia 22q11 - catecol - O - metil transferase 13q32 - receptor 5-HT2A 1q42 - proteína DISC-1 * * * Antipsicóticos Fármacos utilizados no tratamento de psicoses ou outros distúrbios psiquiátricos caracterizados por agitação e perda da razão. * * * Antipsicóticos - histórico 1930 - efeitos anti-histamínico e sedativo da prometazina 1940 - prometazina - tratar agitação de pacientes psiquiátricos 1949 - 1950 - Charpentier - clorpromazina Laborit & cols - clorpromazina - potencializa efeito anestésico, diminui alerta e motilidade, produz sedação - “hibernação artificial” 1951 - Paraore & Sigwald - clopromazina para tratamento de doenças psiquiátricas 1952 Delay Deniker - efeito antipsicótico da clorpromazina * * * CLASSIFICAÇÃO Antipsicóticos Típicos FENOTIAZÍNICOS: alifáticos: clorpromazina, trifluorpromazina piperazínicos: flufenazina,trifluperazina, perfenazina piperidínicos: tioridazina, mesoridazida BUTIROFENONAS: haloperidol, droperidol TIOXANTENOS: clorprotixeno; tiotixeno INDOLONA: molindona DIFENILBUTILPIPERIDINA - pimozida * * * LIMBICO ESTRIATO NÚCLEO ACUMBENS TUBÉRCULO OLFATIVO CÓRTEX FRONTAL EMINÊNCIA MÉDIA NÚCLEO ARCUATO ÁREA TEGMENTAr VENTRAL * * * Farmacodinâmica Receptores Bloqueados D1 D2 5HT2A H1 Musc Fenotiazínicos Alifáticos (Clorpromazina) ++ +++ +++ + ++ ++ Piperazínicos (Flufenazina) + +++ ++ + ++ ++ Piperidínicos (Tioridazina) + ++ +++ ++ - ++ Butirofenonas (Haloperidol) + +++ +/- + + +/- Tioxantinas (Clorprotixene) ++ +++ +++ + ++ ++ * * * Receptores dopaminérgicos Receptores D1 - subtipos D1 e D5 Receptores D2 - subtipos D2, D3 e D4 * * * AC as + AMPc Receptores D1 e D5 CREB DNA PO3 PO3 PKA Transcrição gênica Fosforilação de vários substratos * * * AC ai/o - AMPc Receptores D2, D3 e D4 CREB DNA PO3 PO3 PKA Transcrição gênica Fosforilação de vários substratos + K+ * * * Potência clínica correlaciona-se com a afinidade pelos receptores dopaminérgicos do subtipo D2 * * * D2 Dopamine receptors * * * clozapina risperidona quetiapina olanzepina ziprazidona sertindol Antipsicóticos Atípicos * * * Antipsicóticos Atípicos Afinidade D2 Afinidade 5-HT2A Antagonistas dos receptores: - serotoninérgicos 5-HT2A - dopaminérgicos D1 e D2 - colinérgicos muscarínicos - adrenérgicos alfa1 e alfa2 - histaminérgico H1 Efeito antipsicótico baixa relação * * * Gq PCL PIP2 DAG IP3 Retículo endoplasmático Ca 2+ : : . . : : . . . . . calmodulina CaMK fosforilação PKC Receptor 5-HT2A fosforilação * * * Antipsicóticos Atípicos menor risco de efeitos neurológicos melhor eficácia em relação aos sintomas negativos eficaz em pacientes que não respondem aos típicos * * * Farmacocinética Absorção alguns antipsicóticos - absorção errática administração intra-muscular distribuição lipossolibilidade ligação às proteína plasmáticas * * * Farmacocinética Biotransformação processos oxidativos no sistema P450 olanzepina - CYP1A2 fenotiazinas - CYP2D6 risperidona - CYP2D6 quetiapina - CYP3A4 conjugação Excreção renal e biliar * * * Farmacocinética T1/2 = 20 - 40 horas administração intra-muscular de formas de liberação lenta - aumenta o T1/2 flufenazina oral - T1/2 = 20 horas forma de liberação lenta - T1/2 = 7 - 10 dias * * * Efeitos adversos * * * Efeitos neurológicos Distonia aguda sintomas - espasmos musculares - face, pescoço, língua, costas, crises oculogíricas risco máximo - 1 - 5 dias tratamento - fármacos anti-parkinsonianos * * * Efeitos neurológicos Acatisia sintomas - sensação subjetiva de aflição e desconforto, necessidade de ficar em movimento risco máximo - 5 - 60 dias tratamento redução da dose anti-parkinsonianos, benzodiazepínicos e propranolol * * * Efeitos neurológicos Parkinsonismo sintomas - acinesia, rigidez muscular, máscara facial, marcha arrastada risco máximo - 5 - 30 dias incidência - 15 % dos pacientes tratamento ajuste da dose fármacos anti-parinsonianos * * * Efeitos neurológicos Síndrome neuroléptica maligna (10% mortalidade) sintomas - catatonia, estupor, febre, pressão arterial instável, aumento da creatinina quinase tratamento suspender o fármaco tratmento de suporte dantrolene e bromocriptina * * * Efeitos neurológicos Tremor perioral variante tardia do parkinsonismo tratamento fármacos anti-parkinsonianos * * * Efeitos neurológicos Discinesia tardia prevalência - 15 - 35% incidênciaanual - 3 - 5% sintomas movimentos coreifórmes rápidos, involuntários e repetitivos da face, olhos, boca, língua, tronco e extremidades atetose lenta posturas distônicas sustentadas * * * Efeitos neurológicos Discinesia tardia prevenção utilizar a dose mínima tempo de tratamento adequado uso de atipicos tratamento suspensão do fármaco fármacos anti - parkinsonianos agravam * * * amenorréia-galactorréia, infertilidade, diminuição da libído e ginecomastia aumento do apetite e obesidade boca sêca, perda da acomodação visual e constipação hipotensão ortostática, impotência, dificuldade de ejaculação Efeitos adversos * * * Efeitos adversos Discrasias sanguíneas clorpromazina leucopenia (1:10.000 pacientes) clozapina agranulocitose (1 - 2% dos pacientes) Icterícia * * * Efeitos adversos Pele clorpromazina - urticária e dermatite (5% dos pacientes) fotossensibilidade * * * USOS CLINICOS ESQUIZOFRENIA COMPORTAMENTO DE VIOLÊNCIA IMPULSIVA SÍNDROME DE TOURRETE (pimozida) DISTÚRBIOS DE COMPORTAMENTO NA DEMÊNCIA SENIL * * * USOS CLINICOS DOENÇA DE HUNTINGTON (coréia) - bloqueio dos movimentos involuntários CONTROLE DE NÁUSEAS E VÔMITOS TRATAMENTO DOS SOLUÇOS INCOERCÍVEIS (clorpromazina) PRÉ-MEDICAÇÃO CIRÚRGICA (BDZ são preferidos) NEUROLEPTOANALGESIA (droperidol + fentanil) * * * Perspectivas de desenvolvimento de novos fármacos Intervenções farmacológicas na transmissão glutamatérgica * * * Receptor NMDA glutamato glicina Mg2+ PCP Ca2+ Na+ * * * Perspectivas Tratamento Amostra Resultado Referência Glicina (0,8 mg/kg/dia) + antipsicótico 22 pacientes Melhora dos sintomas negativos Heresco et al., Arch Gen Psychiatry, 1999. d-cicloserina (50 mg/kg) + antipsicótico 13 pacientes Melhora dos sintomas negativos Van Berkel et al., Biol. Psychiatry, 1996 Cicloserina (50 mg/kg) + clozapina 17 pacientes Piora dos sintomas negativos Goff et al, Biol. Psychiatry, 1999. * * * Perspectivas Ampacinas - moduladores positivos dos receptores AMPA CX516 X placebo (19 pacientes) melhora do desempenho em testes de atenção e memória (Goff et al, J.Clin. Psychopharmacol., 2001) * * * Bibliografia CARLSSON,A. ; WATERS, N.; CARSSON, M.L. Neurotransmitter interactions in schizophrenia - therapeutic implications. Biol. Psychiatry, v. 46:1388-1395, 1999. ANDREASEN, N.C. Schizophrenia: the fundamental questions. Brain Res. Rev., v. 31, p. 106-112, 2000. SAWA, A. ; SNYDER, S.H. Schizophrenia: diverse approaches to a complex disease. Science, v. 296, p. 692, 2002. HARDMAN, J.G.; LIMBIRD, L.E. (Eds.). Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York: Pergamon, 2001. 2148p.. NESTLER, E.J.; HYMAN, S.E.; MALENKA, R.C. (Eds.). Molecular Pharmacology:a foundation for clinical neuroscience. MacGraw-Hiil, 2001. 539p. GOFF, D.; COYLE, J.T. The emerging role of glutamate in the pathophysiology and treatment od schizophrenia. Am. J. Psychiatry, v. 158, p.1367-1377, 2001. * * * Referências HERESCO-LEVY, U.; JAVITT,D.C.; ERMILOV, M.; MORDEL, C.; SILIPO, G.; LICHTENSTEIN, M. Efficacy of high-dose glycine in the treatment of enduring negative symptoms of schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry, v.56, p.29-36, 1999. GOFF, D.C.; LEAHY, L.; BERMAN, I.; POSEVER, T.; HERZ, L.; LEON, A.C.; A placebo-controled pilot study of the ampakine CX516 added to clozapine in schizophrenia. J.Clin. Psychopharmacol., v. 21, p.484-487, 2001. GOFF, D.C.; HENDERSON, D.C.; EVINS, ªE.; AMICO, E. A placebo controlled crossover of d-cycloserine added to clozapine in patients with schizophrenia. Biol. Psychiatry, 45:512-514, 1999. van BERCKEL, B.N.; HIJMAN, R.; van der LINDEN, J.A.; WESTENBERG, H.G.; van REE, J.M.; KAHN, R.S. Efficacy and tolerance of d-cycloserine in drug-free schizophrenic patients. Biol. 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