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FÁRMACOS
ANTIPSICÓTICOS
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Psicose
Psicose - estado no qual o indivíduo perde o contato com a realidade
alucinações
ilusões
delírios
transtornos do pensamento formal
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*
*
Esquizofrenia
- diagnóstico - século XIX
- tragédia clássica - “ficar louco”
- Hamlet - “loucura” de Ofélia
- Rei Lear III - “Poor Tom” filho de 
Gloucester 
Principal causa de psicose crônica
Eugen Bleuler & Emil Kraepelin 
início século XX - busca de um 
processo fundamental 
*
*
*
Esquizofrenia
distúrbios da percepção e integração da realidade
casos severos - prejuízo da cognição e motivação
Sintomas Positivos: delírios e alucinações, fala e comportamento desorganizados, afeto incongruente
Sintomas Negativos:: isolomento social, redução da produção e fluência do pensamento (alogia) e da produção da fala, anedonia, avolição, embotamento afetivo
recentemente - prejuízo da cognição 
*
*
*
Esquizofrenia
primeiro episódio - adolescentes ou adultos jovens
25% somente um episódio agudo
25 % estado permanente
50% episódios recorrentes ao longo da vida
prevalência de 1% na população geral
fator hereditário 
prevalência de 10% entre irmãos de pais esquizofrênicos 
40% de concordância entre gêmeos monozigóticos
*
*
*
TEORIAS DA ESQUIZOFRENIA
Abordagem neuroanatômica
aumento do tamanho ventricular
diminuição do córtex pré-frontal e hipocampo - diminuição do tamanho do neurônio
cérebros de esquizofrênicos - 30 - 50% de diminuição na expressão de mielina no córtex pré-frontal e hipocampo 
*
*
*
Abordagem neuroquímica
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*
ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA
hipótese dopaminérgica
Jean Delay & Pierre Deniker - clorpromazina produzia efeitos neurológicos semelhantes à doença de Parkinson
anfetamina
exacerba os sintomas da esquizofrenia
administração prolongada em doses elevadas - efeitos semelhantes aos sintomas positivos da esquizofrenia em pessoas normais (exceto alucinação auditiva)
ensaios de interação fármaco-receptor - correlação entre afinidade pelo receptor D2 e efeito antipsicótico
*
*
*
ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA
hipótese dopaminérgica
Aumento da atividade dopaminérgica
Esquizofrenia 
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*
ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA
hipótese serotoninérgica
Efeitos alucinógenos do LSD (agonista parcial de receptores 5-HT2a)
Antipsicóticos atípicos - bloqueio 5-HT2A > D2 
*
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ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA
hipótese serotoninérgica
Aumento da atividade serotoninérgica
Esquizofrenia 
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ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA
hipótese glutamatérgica
Fenciclidina - antagonista NMDA induz psicose semelhante à esquizofrenia
aumento da concentração de glutamato no LCR de pacientes esquizofrênicos
estudos pos mortem - diminuição da concentração de glutamato no córtex frontal e hipocampo
antagonista NMDA - aumenta DA no córtex pré-frontal e estruturas subcorticais
*
*
*
ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA
hipótese glutamatérgica
Diminuição da atividade glutamatérgica
Esquizofrenia 
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*
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ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA
ABORDAGEM GENÉTICA
Vários loci genéticos conferem susceptibilidade à esquizofrenia
deleção 22q11 - 20 - 25% de incidência de esquizofrenia
22q11 - catecol - O - metil transferase
13q32 - receptor 5-HT2A
1q42 - proteína DISC-1
*
*
*
Antipsicóticos
Fármacos utilizados no tratamento de psicoses ou 
outros distúrbios psiquiátricos caracterizados por
 agitação e perda da razão. 
*
*
*
Antipsicóticos - histórico
1930 - efeitos anti-histamínico e sedativo da prometazina
1940 - prometazina - tratar agitação de pacientes psiquiátricos
1949 - 1950 - Charpentier - clorpromazina
Laborit & cols - clorpromazina - potencializa efeito anestésico, diminui alerta e motilidade, produz sedação - “hibernação artificial”
1951 - Paraore & Sigwald - clopromazina para tratamento de doenças psiquiátricas
1952 Delay Deniker - efeito antipsicótico da clorpromazina
*
*
*
CLASSIFICAÇÃO 
Antipsicóticos Típicos
FENOTIAZÍNICOS:
alifáticos: clorpromazina, trifluorpromazina
piperazínicos: flufenazina,trifluperazina, perfenazina
piperidínicos: tioridazina, mesoridazida
BUTIROFENONAS: haloperidol, droperidol
TIOXANTENOS: clorprotixeno; tiotixeno
INDOLONA: molindona
DIFENILBUTILPIPERIDINA - pimozida
*
*
*
LIMBICO
ESTRIATO
 NÚCLEO ACUMBENS
TUBÉRCULO 
OLFATIVO
CÓRTEX
FRONTAL
EMINÊNCIA MÉDIA
NÚCLEO ARCUATO
ÁREA TEGMENTAr VENTRAL
*
*
*
Farmacodinâmica
Receptores Bloqueados 
	 D1 	D2	  5HT2A H1 Musc 	
Fenotiazínicos							
Alifáticos (Clorpromazina)	++	+++	+++	+	++	++	
Piperazínicos (Flufenazina)	+	+++	++	+	++	++	
Piperidínicos (Tioridazina)	+	++	+++	++	-	++	
Butirofenonas (Haloperidol)	+	+++	+/-	+	+	+/-	
Tioxantinas (Clorprotixene)	++	+++	+++	+	++	++	
*
*
*
Receptores dopaminérgicos
Receptores D1 - subtipos D1 e D5
Receptores D2 - subtipos D2, D3 e D4
*
*
*
AC
as
+
AMPc
Receptores D1 e D5
CREB
DNA
PO3
PO3
PKA
Transcrição gênica
Fosforilação de 
vários substratos
*
*
*
AC
ai/o
-
AMPc
Receptores D2, D3 e D4
CREB
DNA
PO3
PO3
PKA
Transcrição gênica
Fosforilação de 
vários substratos
+
K+
*
*
*
Potência clínica correlaciona-se com a afinidade 
pelos receptores dopaminérgicos do subtipo D2
*
*
*
D2 Dopamine receptors
*
*
*
clozapina
risperidona
quetiapina
olanzepina
ziprazidona
sertindol
Antipsicóticos Atípicos
*
*
*
Antipsicóticos Atípicos
Afinidade D2
Afinidade 5-HT2A
Antagonistas dos receptores:
- serotoninérgicos 5-HT2A
- dopaminérgicos D1 e D2
- colinérgicos muscarínicos
- adrenérgicos alfa1 e alfa2
- histaminérgico H1
Efeito antipsicótico baixa relação 
*
*
*
Gq
PCL
PIP2
DAG
IP3
Retículo endoplasmático
Ca 2+
: :
.
.
: :
.
.
.
.
.
calmodulina
CaMK
fosforilação
PKC
Receptor 5-HT2A
fosforilação
*
*
*
Antipsicóticos Atípicos
menor risco de efeitos neurológicos
melhor eficácia em relação aos sintomas negativos
eficaz em pacientes que não respondem aos típicos
*
*
*
Farmacocinética 
Absorção
alguns antipsicóticos - absorção errática
administração intra-muscular
distribuição
lipossolibilidade
ligação às proteína plasmáticas
*
*
*
Farmacocinética 
Biotransformação
processos oxidativos no sistema P450
olanzepina - CYP1A2
fenotiazinas - CYP2D6
risperidona - CYP2D6
quetiapina - CYP3A4
conjugação
Excreção 
 renal e biliar
*
*
*
Farmacocinética 
T1/2 = 20 - 40 horas
administração intra-muscular de formas de liberação lenta - aumenta o T1/2
flufenazina oral - T1/2 = 20 horas
forma de liberação lenta - T1/2 = 7 - 10 dias	
*
*
*
Efeitos adversos 
*
*
*
Efeitos neurológicos
Distonia aguda
sintomas - espasmos musculares - face, pescoço, língua, costas, crises oculogíricas
risco máximo - 1 - 5 dias
tratamento - fármacos anti-parkinsonianos
*
*
*
Efeitos neurológicos
Acatisia
sintomas - sensação subjetiva de aflição e desconforto, necessidade de ficar em movimento
risco máximo - 5 - 60 dias
tratamento 
 redução da dose
anti-parkinsonianos, benzodiazepínicos e propranolol
*
*
*
Efeitos neurológicos
Parkinsonismo
sintomas - acinesia, rigidez muscular, máscara facial, marcha arrastada
risco máximo - 5 - 30 dias
incidência - 15 % dos pacientes
tratamento
ajuste da dose
fármacos anti-parinsonianos
*
*
*
Efeitos neurológicos
Síndrome neuroléptica maligna (10% mortalidade)
sintomas - catatonia, estupor, febre, pressão arterial instável, aumento da creatinina quinase
tratamento
suspender o fármaco
tratmento de suporte
dantrolene e bromocriptina 
*
*
*
Efeitos neurológicos
Tremor perioral
variante tardia do parkinsonismo
tratamento
fármacos anti-parkinsonianos
*
*
*
Efeitos neurológicos
Discinesia tardia
prevalência - 15 - 35%
incidênciaanual - 3 - 5%
sintomas 
 movimentos coreifórmes rápidos, involuntários e repetitivos da face, olhos, boca, língua, tronco e extremidades
atetose lenta
posturas distônicas sustentadas
*
*
*
Efeitos neurológicos
Discinesia tardia
prevenção
utilizar a dose mínima
tempo de tratamento adequado
uso de atipicos
tratamento 
suspensão do fármaco
fármacos anti - parkinsonianos agravam 
*
*
*
amenorréia-galactorréia, infertilidade, diminuição da libído e ginecomastia
aumento do apetite e obesidade 
boca sêca, perda da acomodação visual e constipação
hipotensão ortostática, impotência, dificuldade de ejaculação
Efeitos adversos 
*
*
*
Efeitos adversos 
Discrasias sanguíneas
clorpromazina
leucopenia (1:10.000 pacientes)
clozapina 
 agranulocitose (1 - 2% dos pacientes)
Icterícia
*
*
*
Efeitos adversos 
Pele 
clorpromazina - urticária e dermatite (5% dos pacientes)
fotossensibilidade 
*
*
*
USOS CLINICOS
ESQUIZOFRENIA
COMPORTAMENTO DE VIOLÊNCIA IMPULSIVA
SÍNDROME DE TOURRETE (pimozida)
DISTÚRBIOS DE COMPORTAMENTO NA DEMÊNCIA SENIL
*
*
*
USOS CLINICOS
DOENÇA DE HUNTINGTON (coréia) - bloqueio dos movimentos involuntários
CONTROLE DE NÁUSEAS E VÔMITOS
TRATAMENTO DOS SOLUÇOS INCOERCÍVEIS (clorpromazina)
PRÉ-MEDICAÇÃO CIRÚRGICA (BDZ são preferidos)
NEUROLEPTOANALGESIA (droperidol + fentanil)
*
*
*
Perspectivas de desenvolvimento de novos fármacos
Intervenções farmacológicas 
na transmissão glutamatérgica
*
*
*
Receptor NMDA
glutamato
glicina
Mg2+
PCP
Ca2+
Na+
*
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Perspectivas 
Tratamento
Amostra
Resultado
Referência
Glicina (0,8 mg/kg/dia)
+ antipsicótico
22 pacientes 
Melhora dos sintomas negativos
Heresco et al., Arch Gen Psychiatry, 1999.
d-cicloserina
(50 mg/kg) + antipsicótico
13 pacientes 
Melhora dos sintomas negativos
Van Berkel et al., Biol. Psychiatry, 1996
Cicloserina (50 mg/kg) + clozapina
17 pacientes
Piora dos sintomas negativos
Goff et al, Biol. Psychiatry, 1999.
*
*
*
Perspectivas 
Ampacinas - moduladores positivos dos receptores AMPA
CX516 X placebo (19 pacientes)
melhora do desempenho em testes de atenção e memória (Goff et al, J.Clin. Psychopharmacol., 2001)
*
*
*
Bibliografia 
CARLSSON,A. ; WATERS, N.; CARSSON, M.L. Neurotransmitter
interactions in schizophrenia - therapeutic implications. Biol. Psychiatry,
v. 46:1388-1395, 1999.
ANDREASEN, N.C. Schizophrenia: the fundamental questions. Brain Res.
Rev., v. 31, p. 106-112, 2000.
SAWA, A. ; SNYDER, S.H. Schizophrenia: diverse approaches to a 
complex disease. Science, v. 296, p. 692, 2002.
 HARDMAN, J.G.; LIMBIRD, L.E. (Eds.). Goodman and Gilman’s the 
pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York: Pergamon, 
2001. 2148p..
NESTLER, E.J.; HYMAN, S.E.; MALENKA, R.C. (Eds.). Molecular 
Pharmacology:a foundation for clinical neuroscience. MacGraw-Hiil,
 2001. 539p.
GOFF, D.; COYLE, J.T. The emerging role of glutamate in the pathophysiology 
and treatment od schizophrenia. Am. J. Psychiatry, v. 158, p.1367-1377, 2001.
*
*
*
Referências
HERESCO-LEVY, U.; JAVITT,D.C.; ERMILOV, M.; MORDEL, C.; SILIPO, G.; LICHTENSTEIN, M. Efficacy of high-dose glycine in the treatment of enduring negative symptoms of schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry, v.56, p.29-36, 1999.
GOFF, D.C.; LEAHY, L.; BERMAN, I.; POSEVER, T.; HERZ, L.; LEON, A.C.; A placebo-controled pilot study of the ampakine CX516 added to clozapine in schizophrenia. J.Clin. Psychopharmacol., v. 21, p.484-487, 2001.
GOFF, D.C.; HENDERSON, D.C.; EVINS, ªE.; AMICO, E. A placebo controlled crossover of d-cycloserine added to clozapine in patients with schizophrenia. Biol. Psychiatry, 45:512-514, 1999. 
van BERCKEL, B.N.; HIJMAN, R.; van der LINDEN, J.A.; WESTENBERG, H.G.; van REE, J.M.; KAHN, R.S. Efficacy and tolerance of d-cycloserine in drug-free schizophrenic patients. Biol. Psychiatry, v.40, p.1298-1300.

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