3 FASES DA INTOXICACAO

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MEPBS 
I - EXPOSIÇÃO
II - TOXICOCINÉTICA
III - TOXICODINÂMICA
IV - CLÍNICA
FASES DA INTOXICAÇÃO
TOXICANTE
TOXICIDADE
INTOXICAÇÃO
DISPONIBILIDADE QUÍMICA
BIODISPONIBILIDADE
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EXPOSIÇÃO
- Vias de Introdução
TOXICOCINÉTICA
 Absorção
 Distribuição
 Biotransformação
 Armazenamento
 Eliminação
TOXICODINÂMICA
- Dano bioquímico
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Fase Exposição
Toxicocinética
Movimento
Toxicodinâmica
Contato
Interação
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MEPBS 
I - EXPOSIÇÃO
FASES DA INTOXICAÇÃO
TOXICANTE
DISPONIBILIDADE QUÍMICA
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* VIA DE INTRODUÇÃO
FASE DA EXPOSIÇÃO - condições
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* DOSE/ CONCENTRAÇÃO
* TEMPO E DURAÇÃO DA EXPOSIÇÃO
* SUSCETIBILIDADE INDIVIDUAL
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FASE DA EXPOSIÇÃO - condições
MEPBS 
* PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS
	- solubilidade;
	- pH e pKa (grau de ionização);
	- tamanho e forma da molécula;
	- pressão de vapor.
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VIAS DE INTRODUÇÃO
A efetividade de uma via de introdução decresce na seguinte ordem:
endovenosa		pulmonar
subcutânea		intramuscular
	gastrintestinal		dérmica
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 DOSE/ CONCENTRAÇÃO
Importante principalmente pelo fato das substâncias químicas usarem a difusão simples como principal mecanismo de passagem através da membrana celular
A passagem passiva do agente químico através da membrana depende da lipofilicidade do fármaco e da quantidade presente na forma não- ionizada.
Lipofilicidade x hidrofilicidade
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DURAÇÃO E FREQÜÊNCIA DA EXPOSIÇÃO
Longa, curta, média duração 	OU
Crônica, subcrônica, aguda
Exposições únicas ou múltiplas
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SUSCETIBILIDADE INDIVIDUAL
Idade
Sexo
Herança genética
etc
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Lipofilicidade
PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS
1 - Solubilidade	
Coeficiente de partição (Cp)
Dependem da característica químicas do toxicante. Exemplos:
(hidro) - OH, - NH2, - COOH, - COH, - N+– R3, etc.
(lipo) – alquila (tamanho da cadeia); halogênio, etc.
MEPBS 
Cp = é a razão da solubilidade da substância química em equilíbrio numa solução aquosa e em uma não-aquosa. 
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SOLUBILIDADE E ABSORÇÃO
LIPOFILICIDADE
Atravessa a barreira hematoenceftálica muito mais rapidamente que a morfina.
heroína
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Coeficiente de ionização
pKa
PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS
O grau de ionização de uma molécula depende de dois fatores: 
1. Constante de dissociação da substância (pKa); 
2. pH do meio onde se encontra o agente químico.
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2. pH e pKa
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Afinal, o que é pKa?
É o valor de pH do meio no qual a concentração da substância na forma ionizada é igual à concentração na forma não ionizada.
MEPBS 
 Esta constante (característica de cada substância) pode determinar quanto de uma molécula poderá ser absorvida em determinado pH.
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A proporção da SQ não ionizada/ionizada pode ser calculada pelas equações de HENDERSON-HASSELBALCH, representadas a seguir:
Ácidos 
RCOOH RCOO- + H+
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pKa = pH + log [ ácido não-ionizado]
 log [ácido ionizado]
		pKa = pH + log [ RCOOH]
					log [RCOO-]
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Bases 
RNH2 + H+ RNH3+ 
pKa = pH + log [base ionizada]
 log [base não-ionizada]
 
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pKa = pH + log [RNH+3]
 log [RNH2]
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PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS
	3. Tamanho e forma da molécula
Difusão simples: a velocidade é indiretamente proporcional ao tamanho da molécula (maior para moléculas menores)
Filtração: apenas são passíveis de serem filtradas moléculas até 100 d, se esféricas, e até 400 d, se lineares.
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PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS
	 4. Pressão de vapor
Depende do ponto de ebulição da SQ e da temperatura ambiente.
É a pressão exercida pela forma de vapor de uma SQ, no estado de equilíbrio (entre as formas líquida/vapor)
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solvente		pressão de vapor a 20ºC		PE
				(mmHg)			(oC)
acetona				180				56
clorofórmio			160				61
benzeno			 75				80
anilina				 1				184
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Pressão de vapor a 20ºC de alguns solventes
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MEPBS 
I - EXPOSIÇÃO
II - TOXICOCINÉTICA
FASES DA INTOXICAÇÃO
TOXICANTE
TOXICIDADE
DISPONIBILIDADE QUÍMICA
BIODISPONIBILIDADE
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FASE DE TOXICOCINÉTICA
 Estuda a relação entre a quantidade de um agente tóxico que atua sobre o organismo e a concentração do mesmo no plasma, relacionando os processos de absorção, distribuição, acúmulo, biotransformação e excreção do agente, em função do tempo. 
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FASE DE TOXICOCINÉTICA
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FASE DE TOXICOCINÉTICA
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FASE DE TOXICOCINÉTICA
 ABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO E EXCREÇÃO 
 fenômenos semelhantes:
dependem da passagem das SQ pelas membranas biológicas (cinética) 
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ABSORÇÃO
 
	É a passagem de uma substância do local de contacto (meio externo) para a corrente sangüínea. Nessa passagem, os agentes atravessam várias barreiras que são as membranas biológicas 
DEPENDE:
 Do agente químico (solubilidade, grau de ionização, tamanho e forma da molécula)
- Da membrana biológica a ser transposta
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Membrana celular: estrutura lipoprotéica, formada por uma camada bilipídica e por proteínas, que atravessam toda a membrana (integrais) ou estão presas à sua superfície interna ou externa (periféricas). 
TRANSPORTE DE AGENTES QUÍMICOS ATRAVÉS DAS MEMBRANAS
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Estrutura da membrana celular
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Transporte através de membranas
1) Transporte passivo: 
 Movimento da substância é na mesma direção de um gradiente de concentração e não há gasto energético pela célula. 
É subdividido em difusão simples e difusão facilitada.
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Difusão simples
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Difusão facilitada
A difusão facilitada ocorre principalmente para substâncias endógenas, que têm baixa velocidade de difusão simples pelas membranas (como a glicose).
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Transporte Ativo
A substância move-se de uma região de menor para uma de maior concentração (contra um gradiente de concentração), requer gasto de energia. 
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Transporte Ativo
Por este mecanismo, podem ser transportados para o interior ou exterior da célula os íons H+(bomba de prótons), Na+ e K+(bomba de sódio-potássio), Ca2+, Cl-, I, aminoácidos e monossacarídeos.
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		Transporte ativo
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FILTRAÇÃO
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É o transporte de pequenas moléculas ou íons que se faz através dos poros da membrana. Depende:
 gradiente hidrostático ou hidrosmótico;
 tamanho do poro;
 tamanho e forma da molécula;
 carga elétrica da molécula em relação à do poro.
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Filtração do sangue pelos rins
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ABSORÇÃO 
Vias
ORAL 
	- absorção na mucosa bucal, no estômago, no intestino por transporte passivo, e, excepcionalmente, por filtração, pinocitose e transporte ativo 
2. DÉRMICA 
	- transfolicular e transepidérmica
3. PULMONAR ( gases e vapores)
4. OUTRAS: intradérmica, intramuscular, subcutânea, peritonial, intravenosa, intranasal.
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Via oral- Trato Gastrintestinal
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Fatores que interferem na absorção pelo TGI
 pKa da substância para ácidos e
 pH do meio bases fracas
Equação de Henderson-Hasselbach
 
Via oral- Trato Gastrintestinal (TGI)
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Equação de Henderson-Hasselbach
 ácidos fracos
 pKa -pH= log [não ionizado]
 [ionizado]
 
 bases fracas
 pKa -pH= log [ionizado] 
 [não ionizado]
Via oral- Trato Gastrintestinal
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ABSORÇÃO
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ÁCIDO FRACO – absorção pelo estômago
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 presença de alimentos e motilidade intestinal
 presença de vilos e microvilos no intestino
 microflora intestinal
 concentração da substânciacirculação
 idade
 tamanho e forma molecular 
Via oral- Trato Gastrintestinal
Fatores que interferem na absorção pelo TGI
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2. Via dérmica 
 
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3. Via pulmonar
 
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3. Via pulmonar
 - Introdução de gases e vapores
 hidrossolubilidade/ lipossolubilidade
 concentração 
 combinação química com elementos do sangue
 
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3. Via pulmonar
 
 - Introdução de material particulado
 
tamanho região/processo remoção
30-5 µm nasofaríngea/ impactação mucociliar
5-1 µm traqueobronquial/ sedimentação mucociliar
< 1 µm alveolar/ difusão macrófagos 
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2. DISTRIBUIÇÃO
Compartimento
Central
Compartimento
Periférico
Pka / Lipossolubilidade
Proteínas plasmáticas/ células sanguíneas
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1. Fatores gerais
 irrigação local;
 propriedades físico-químicas do toxicante;
 afinidade por ligantes de tecidos.
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2. DISTRIBUIÇÃO
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2. Fatores especiais
2.1 Proteínas plasmáticas
 albumina, alfa-glicoproteína ácida (AGA), globulinas, lipoproteínas
 		forma livre 	 	forma ligada
 2.2 Eritrócitos – superfície e interior
 2.3 Fígado e rins – locais de biotransformação e excreção; ligantes especiais
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2. DISTRIBUIÇÃO
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2. Fatores especiais
 2.4 Tecido adiposo – por dissolução
 2.5 Tecido ósseo – por troca iônica ou adsorção
 2.6 Cabelos e unhas – distribuiçao e eliminação
 2.7 “ Barreiras” hematencefálica e placentária
 REDISTRIBUIÇÃO
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2. DISTRIBUIÇÃO
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3. ELIMINAÇÃO
Biotransformação e Excreção
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3.1 BIOTRANSFORMAÇÃO
É um conjunto de reações por que passam as substâncias químicas no organismo, mediadas por enzimas, e que visam tornar o composto mais facilmente excretado do organismo, isto é, mais hidrofílico.
A maioria destas reações também diminuem ou eliminam a atividade da SQ (inativação ou destoxificação). Entretanto, às vezes, ocorre a ativação do composto.
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3.1 BIOTRANSFORMAÇÃO
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Exemplos de biotransformação onde os produtos formados são mais tóxicos: 
 Metanol- ácido fómico (afeta o nervo óptico)
 Paration- paraoxon (inibidor da acetilcolinesterase)
 Anilina- fenilidroxilamina (agente asfixiante)
 Naftaleno- diiidroxinaftaleno (provoca catarata)
 Benzo(a)pireno- epóxidos (carcinogênicos) 
Prof. Felix G. R. Reyes
3.1 BIOTRANSFORMAÇÃO
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menos ativos
SQ original
Produtos metabólicos
inativos
Atividade aumentada
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3.1 BIOTRANSFORMAÇÃO
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Locais da biotransformação
Fígado
Rins
Pulmão
Pele
Trato gastrintestinal
outros
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FASES DA BIOTRANSFORMAÇÃO
	Reações de Fase I : 
 SQ apolares são em geral inativadas ou , em alguns casos , ativadas pela introdução de grupos polares como (OH, COOH , NH2 , SH ) através de reações de: 
oxidação
redução 
hidrólise
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FASES DA BIOTRANSFORMAÇÃO
Reações de fase II : Os compostos polares são inativados por processos de síntese ou conjugação, tais como metilação, acilação, conjugação com ácido glicurônico, conjugação com aminoácidos, entre outras.
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FASES DA BIOTRANSFORMAÇÃO
 Fase I Fase II
Toxicante 		 Conjugado
 
Biotransformação
Excreção
Hidrofílico
Lipofílico
Absorção
Oxidação
Redução
hidrólise
Conjugação
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REAÇÕES DA FASE I
OXIDAÇÕES
1. Do sistema do citocromo P-450: várias famílias e subfamílias (cerca de 54 em humanos)
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BIOTRANSFORMAÇÃO PELO CITOCROMO P450
É dependente de:
  hemoproteína do citocromo P450
  NADPH citocromo P450 redutase
  NADH – citocromo b5 redutase
  oxigênio molecular
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BIOTRANSFORMAÇÃO PELO CITOCROMO P450
O xenobiótico reage com a forma oxidada do citocromo P450 (Fe 3+) para formar um complexo enzima-substrato.
A citocromo P450 redutase aceita um elétron do NADPH que, por sua vez, reduz o complexo oxidado citocromo P450 – xenobiótico.	 
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O complexo citocromo P450 substrato reduzido (Fe 2+) reage com o oxigênio molecular e com um outro elétron do NADH doado através da flavoproteína redutase para formar uma espécie de oxigênio ativado.
MEPBS 
Nas etapas finais, um átomo de oxigênio é liberado como H2O e o outro é transferido para o substrato.
Após a liberação do substrato oxidado, a enzima citocromo P450 oxidada é regenerada
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SISTEMA DO CITOCROMO P-450 (CYP)
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1.1 HIDROXILAÇAO aromática ou alifática	
1.2 DESALQUILAÇÃO
1.3 DESAMINAÇÃO
1.4 DESULFURAÇÃO
1.5 SULFOXIDAÇÃO
1.6 DESAMINAÇÃO
1.7 DESALOGENAÇÃO
1.8 EPOXIDAÇÃO
PRINCIPAIS REAÇÕES DE OXIDAÇÃO DO SISTEMA CYP
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GLUCURONOSILTRANSFERASES – UDPGA	
DESTOXIFICAÇÃO
Para grupamentos: - COOH, - COH, - SH, - COH, 
			- OH
Glicose 1 P + UTP 		 UDP - 2 – D glicose (UDPG)
UDPG + 2 NAD+ H2O 	 UDP –GA + NADH + 2 H+
UDP-GA = uridina difosfato – ácido glicurônico
Ex. Morfina			glicuronídeo de morfina
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BIOTRANSFORMAÇÃO - Fase II
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- glicuronidase intestino  quebra da ligação e REABSORÇÃO da SQ livre
BIOTRANSFORMAÇÃO - Fase II
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2. SULFOTRANSFERASES - PAPS
DESTOXIFICAÇÃO
Para grupamentos - OH
ATP + SO4 			APS + P2O7-4
APS + ATP				PAPS + ADP
PAPS = 3 – fosfoadenosina, 5 - fosfosulfato
Ex. fenol			sulfato de fenol	
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BIOTRANSFORMAÇÃO - Fase II
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3. METILTRANSFERASES – SAM (S – adenosina metionina)
DESTOXIFICAÇÃO OU ATIVAÇÃO
Transfere grupos metila – CH3 - para átomos de O, N ou S eletrofílicos.
Ex. nicotina		metilnicotina
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BIOTRANSFORMAÇÃO - Fase II
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MEPBS 
4. ACETILTRANSFERASES/ acetila CoA
DESTOXIFICAÇÃO OU ATIVAÇÃO
Transfere grupos acetila da acetila CoA para substratos com grupamentos amina formando uma amida
Ex. anilina 			acetilanilina
BIOTRANSFORMAÇÃO - Fase II
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DESTOXIFICAÇÃO
Para compostos contendo radicais carboxila
- COOH				amidas (reação da amina do aa com a carboxila da SQ
5. CONJUGAÇÃO COM AMINOÁCIDO (glicina/ glutamina) – CoA ligases, ATP, CoA
MEPBS 
BIOTRANSFORMAÇÃO - Fase II
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6. GLUTATIONA S- TRANSFERASES / glutationa
DESTOXIFICAÇÃO
Para compostos contendo radicais eletrofílicos
Transferência do – SH da glutationa p/ o radical eletrofílico do AQ			tioéster
Quebra do complexo		derivado cisteínico
Derivado cisteínico		acetilação		ácidos mercaptúricos (urina)
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BIOTRANSFORMAÇÃO - Fase II
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7. RODANASE 
DESTOXIFICAÇÃO
Para compostos que liberam o íon CIANETO – CN – no organismo 
CN + S2O3-2 			SCN- + SO3
Ex. glicosídeos cianogênicos (mandioca) liberam o CN- no organismo
BIOTRANSFORMAÇÃO - Fase II
MEPBS 
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MEPBS 
BIOATIVAÇÃO
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RENAL
	 ‡ filtração glomerular
	 ‡ difusão tubular
	 ‡ secreção tubular
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3.2 EXCREÇÃO
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MEPBS 
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EXCREÇÃO de ácidos e bases fracas pela urina
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 Alcalinização urinária
 acelera a excreção renal de um barbitúrico (ácido orgânico fraco), que por estar em sua forma ionizada (pH alcalino), terá dificuldade em sofrer reabsorção tubular, favorecendo o controle da intoxicação.
Estruturas químicas de um barbitúrico
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Exemplo prático no tratamento da intoxicação
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3.2 EXCREÇÃO
2. GASTRINTESTINAL
2. PULMONAR
3. BILIAR
	‡ eliminação com as fezes
	‡ ciclo enteroepático
4. SUOR, SALIVA, LEITE
MEPBS 
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MEPBS 
I - EXPOSIÇÃO
II - TOXICOCINÉTICA
III - TOXICODINÂMICA
FASES DA INTOXICAÇÃO
TOXICANTE
TOXICIDADE
DISPONIBILIDADE QUÍMICA
BIODISPONIBILIDADE
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FASE TOXICODINÂMICA 
 É caracterizada pela presença,em sítios específicos, do agente tóxico ou do seu produto de biotransformação. 
 Compreende a interação entre as moléculas do agente tóxico e os sítios de ação, específicos ou não, dos órgãos e, conseqüentemente, o aparecimento de desequilíbrio homeostásico 
Prof. Felix G. R. Reyes
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FASE TOXICODINÂMICA 
 
 Xenobiótico
 
	órgão alvo 	 órgão crítico 
 
Órgão em que se evidencia maior dano ao organismo 
Prof. Felix G. R. Reyes
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Mecanismos de ação tóxica 
Fundamental importância para a aplicação de medidas preventivas e terapêuticas de intoxicação
 
As estruturas-alvo e os mecanismos de ação tóxica dependem:
 Estrutura química 
 Propriedades físico-químicas dos 
 agentes tóxicos 
Prof. Felix G. R. Reyes
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Afinidade enzima-substrato
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Ligação do monóxido de carbono (CO) nos grupamentos Heme da hemoglobina
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GLOBINA
NH
N
Fe
+2
O
2
N
N
N
N
N
N
N
N
Fe
+2
N
NH
GLOBINA
CO
CO
O
2
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MEPBS 
I - EXPOSIÇÃO
II - TOXICOCINÉTICA
III - TOXICODINÂMICA
IV - CLÍNICA
FASES DA INTOXICAÇÃO
TOXICANTE
TOXICIDADE
INTOXICAÇÃO
DISPONIBILIDADE QUÍMICA
BIODISPONIBILIDADE
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FASE CLÍNICA 
 É a fase em que há evidências de sinais e sintomas, ou ainda alterações patológicas detectáveis mediante provas diagnósticas, caracterizando os efeitos nocivos provocados pela interação do agente tóxico com o organismo. 
Prof. Felix G. R. Reyes
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FASE CLÍNICA: EFEITOS TÓXICOS 
SANGUE
Absorção
Agente químico
BIOTRANSFORMAÇÃO
Efeitos farmacológicos
Efeitos patológicos
Danos ao DNA
DNA ALTERADO
metabólito tóxico
metabólito não-tóxico
destoxificação
ativação
excreção
replicação
reparo
reparo
destoxificação
ativação
MEPBS 
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ELEMENTOS BÁSICOS QUE ENVOLVEM A INTOXICAÇÃO