matéria de imunologia microbiologia

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FUNDAMENTOS DE 
IMUNOLOGIA E 
MICROBIOLOGIA 
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INTRODUÇÃO À IMUNOLOGIA 
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Sistema imune 
● Sistema integrado baseado na 
cooperação; 
● Reconhecimento e reparo; 
● Homeostase. 
 
 
4 
Homeostase 
● Claude Bernard (pai da Fisiologia 
Moderna): meio interno do corpo 
permanece extraordinariamente 
constante, mesmo em condições 
alteradas do meio externo; 
● Cannon, 1929: homeostase; 
─ “Um meio interno relativamente constante”; 
─ Manutenção dentro de uma faixa de valores; 
─ Não há um valor exato fixo e imutável. 
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Resposta imune 
Inata 
● Desde o nascimento; 
● Especificidade ou memória 
LIMITADAS; 
● Componentes: 
─ Barreiras físicas e 
químicas: pele, secreções, 
mucosas, cílios; 
─ Humorais (enzimas, 
sangue, por ex.); 
─ Celulares (células NK, 
neutrófilo, eosinófilo, 
mastócito). 
Adquirida/adaptativa 
● Ausente no nascimento; 
● Adquirida por meio da 
exposição; 
● Memória (reinfecção)e 
especificidade; 
● Componentes humorais; 
● Componentes celulares 
(linfócitos, por ex.). 
 
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Células do sistema imune 
● Leucócitos (glóbulos brancos): 
─ Neutrófilos (45 a 75% dos leucócitos no 
sangue); 
● Bastões são neutrófilos jovens; 
● Segmentados são neutrófilos maduros; 
─ Linfócitos (15 a 45% dos leucócitos no 
sangue); 
─ Monócitos (3 a 10% dos leucócitos no 
sangue); 
─ Eosinófilos (1 a 5%); 
─ Basófilos (0 a 2%). 
 
 
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60 a 70% 2 a 4% 1% 20 a 30% 3 a 8% 
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Macrófago: 
Fagocitose e ativação de mecanismos bactericidas; 
Apresentação de antígeno. 
Célula dendrítica: 
Captura do antígeno na periferia; 
Apresentação de antígeno. 
Neutrófilo: 
Fagocitose e ativação de mecanismos bactericidas. 
Eosinófilo: 
Matar anticorpos cobertos por parasitas. 
Basófilo: 
Função ativada desconhecida. 
Mastócito: 
Liberação de grânulos contendo histamina e agentes vivos. 
10 
Órgãos primários: medula óssea e timo; 
 
Órgãos secundários: baço, linfonodos, adenóides, tonsilas, 
placas de Peyer e apêndice. 
Tecidos do sistema imune 
11 
Todos os elementos celulares do sangue, incluindo as células 
do sistema imune, derivam das CÉLULAS TRONCO 
HEMATOPOIÉTICAS PLURIPOTENTES da medula óssea. 
MEDULA ÓSSEA 
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Divisão de células pluripotentes para produção de dois tipos 
de células-tronco: PROGENITOR LINFÓIDE COMUM e 
PROGENITOR MIELÓIDE COMUM. 
MEDULA ÓSSEA 
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MEDULA ÓSSEA 
Plaqueta sanguínea ou 
trombócito: formação de 
coágulos. 
 
Eritrócitos, hemácias ou 
glóbulos vermelhos: 
transporte de oxigênio 
(principalmente) e gás carbônico 
(em menor quantidade). 
14 
MEDULA ÓSSEA 
15 
Granulócitos 
16 
Granulócitos 
● Diferenças no formato do núcleo e no número e forma 
dos grânulos citoplasmáticos. 
 
 
1. Neutrófilos 
 
 
2. Eosinófilos 
 
 
3. Basófilos 
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Granulócitos 
● Abundantes grânulos citoplasmáticos; 
● Células inflamatórias: importante papel na 
inflamação e na imunidade natural, 
eliminando microrganismos e tecidos 
mortos; 
● Estimulados por citocinas derivadas de 
células T; 
18 
Granulócitos 
● Fagocitam partículas opsonizadas 
(fixação de opsoninas ou fragmentos do 
complemento na superfície bacteriana, 
permitindo a fagocitose); 
● Importante papel nas funções efetoras da 
resposta imune específica. 
 
19 
Neutrófilos 
● Células fagocíticas; 
● Mais numerosos; 
● Respondem rapidamente a estímulo 
quimiotático (atração de células a um 
gradiente químico); 
● Reconhecem, englobam e destroem 
agentes estranhos; 
20 
Neutrófilos 
● Sistemas primitivos e inespecíficos de 
reconhecimento; 
● Células de vida curta: morrem com o 
material estranho internalizado e 
digerido; 
● Fagocitam partículas opsonizadas e 
funcionam como células efetoras na 
imunidade humoral; 
 
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Neutrófilos 
● Adesão às células endoteliais e 
diapedese (passagem por capilares) 
mediante estimulação quimiotática; 
● Principal população celular na resposta 
inflamatória aguda; 
● Podem ser ativados por citocinas 
produzidas por macrófagos e células 
endoteliais; 
● Secretam ROI e RNI. 
 
22 
Eosinófilos 
● Apreender e lesar parasitas 
extracelulares grandes; 
● Papel especializado na imunidade contra 
helmintos; 
● Atraídos por produtos como fator 
quimiotático dos eosinófilos na anafilaxia, 
liberados por células T, mastócitos e 
basófilos; 
23 
Basófilos e mastócitos 
● Basófilos: funcionalmente semelhantes 
aos mastócitos, mas são células 
circulantes; 
● Mastócitos: próximos aos vasos 
sanguíneos em todos os tecidos; 
● Basófilos possuem grânulos no seu 
citoplasma contendo mediadores que 
produzem inflamação; 
24 
Basófilos e mastócitos 
● Mastócitos: 
─ De mucosas (dependentes das células T 
para sua proliferação); 
─ De tecido conjuntivo (independentes das 
células T para proliferação); 
● Mediadores de mastócitos como a 
histamina (liberados pela degranulaçao) 
causam sintomas de alergia, mas podem 
exercer papel positivo na imunidade 
contra parasitas. 
 
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(histamina) 
● Na reposta imunológica: 
─ Resposta inflamatória anafilática; 
─ Hipersensibilidade imediata: reações 
alérgicas pela interação antígeno-anticorpo 
na superfície dos mastócitos. 
26 
(resposta inflamatória anafilática) 
● Reação de hipersensibilidade aguda 
potencialmente fatal; 
● Alimentos, medicamentos, látex, 
materiais de limpeza, picadas de insetos, 
“cheiros fortes; 
● Coceira, vermelhidão da pele, dificuldade 
para respirar, queda de pressão arterial, 
convulsões, vômitos, diarreias e cólicas 
abdominais; 
● Pico em 5 a 30 minutos, raramente pode 
perdurar por vários dias. 
 
27 
MEDULA ÓSSEA 
28 
● Sangue periférico: monócito 
(indiferenciado); 
 
 
 
 
 
 
 
● Monócitos/sangue → macrófagos/tecidos. 
 
Desenvolvimento de fagócitos 
mononucleares 
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Macrófagos 
● Encontrados em muitos órgãos; 
● Remoção e degradação (enzimas) de 
antígenos particulados (fagocitose); 
● Ligam-se aos agentes agressores 
através de receptores especializados 
(opsonização); 
 
 
30 
(através de enzimas) 
Fixação de opsoninas ou fragmentos 
do complemento na superfície bacteriana 
melhorando a eficiência da fagocitose. 
31 
Macrófagos 
● Dependendo da localização: 
─ SNC: micróglia; 
─ Fígado: células de Kupffer; 
─ Pulmões: macrófagos alveolares; 
─ Fagócitos multinucleados nos ossos: 
osteoclastos. 
● Secretam enzimas, espécies reativas de 
oxigênio e derivados de lipídeos para 
destruição de microrganismos e controle 
da disseminação e lesão tecidual 
adjacente. 
 
 
32 
Macrófagos 
● Funções específicas 
1. Células acessórias na ativação de 
linfócitos: 
─ Apresentam agentes estranhos na 
superfície para reconhecimento por células 
T (células apresentadoras de antígenos); 
─ Expressam proteínas que promovem a 
ativação de células T. 
 
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Apresentação de antígenos a Lᵩ T 
Três tipos principais: células 
dendríticas, macrófagos e linfócitos B. 
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Macrófagos 
● Funções específicas 
2. Células efetoras na imunidade 
celular: 
─ Células T estimuladas por agentes 
estranhos secretam citocinas que ativam 
macrófagos; 
─ Macrófagos ativados fagocitam com mais 
eficiência pois são mais citotóxicos.35 
Macrófagos 
● Funções específicas 
3. Participam da eliminação de agentes 
estranhos pela resposta imune 
humoral: 
─ Agentes estranhos são cobertos ou 
opsonizados (por anticorpos e proteínas do 
complemento); 
─ Macrófagos expressam receptores de 
superfície para anticorpos e complemento. 
─ Ligam e fagocitam partículas opsonizadas 
mais avidamente. 
 
36 
Macrófagos 
● População crítica para a imunidade 
inata com papel central na imunidade 
adquirida; 
● O estímulo mútuo das funções de 
macrófagos e linfócitos é um 
importante mecanismo de 
amplificação da imunidade específica. 
 
 
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Células dendríticas 
1-2% dos leucócitos. 
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Células dendríticas 
● Capacidade única de estimular células T 
virgens e iniciar resposta imune; 
● Ativadas por produtos microbianos e 
secretam citocinas pró-inflamatórias, 
ligando imunidade inata e adaptativa; 
● Induzem resposta contra agentes 
infecciosos pela ativação de macrófagos, 
células NK e eosinófilos. 
 
39 
Linfócitos 
● Responsáveis pelo reconhecimento 
imune especifico dos patógenos e pela 
resposta imune adaptativa; 
● T: desenvolvimento no timo; 
● B: desenvolvimento na medula óssea 
(adulto) e no fígado fetal; 
● Linfócitos maduros: vida média longa, 
células de memória por anos; 
40 
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Linfócitos 
Células B 
● 5 a15% dos linfócitos circulantes; 
● Apresentam imunoglobulinas de 
membrana; 
● Codificam um receptor de superfície 
específico para um determinado 
antígeno; 
● Uma vez reconhecido o antígeno 
especifico: multiplicação e diferenciação 
de células B em plasmócitos; 
42 
MEDULA ÓSSEA 
43 
Linfócitos 
Células B (cont.) 
● Plasmócitos: produção de anticorpos ou 
imunoglobulinas (glicoproteinas de alto 
peso molecular); 
● Cinco tipos de anticorpos: IgA, IgD, IgE, 
IgG e IgM. 
 
44 
Linfócitos 
Células T 
● Multifunções; 
─ Interação com fagócitos mononucleares 
auxiliando-os na destruição de patógenos 
intracelulares; 
─ Interação com células B auxiliando-as na 
divisão, diferenciação celular e produção de 
anticorpos; 
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Linfócitos 
Células T 
─ Terceiro grupo de linfócitos T: destruição 
das células do hospedeiro que se tornaram 
infectadas por vírus ou outros patógenos 
intracelulares (linfócitos T citotóxicos). 
46 
- Resposta a patógenos 
intracelulares 
- Ativação de Fagócitos 
- Produção de aniticorpos 
opsonizantes 
- DTH 
- Resposta a patógenos 
extracelulares 
- Proliferação de LB 
- Diferenciação de LB 
- Produção de aniticorpos 
- Ativação de Eosinófilos 
- Produção de Quimiocinas 
- Produção de citocinas 
proinflamatórias 
- Expansão de Células 
Mielóides 
- Inibição da expansão 
clonal de Linfócitos Th1, 
Th2, TH17 e outras 
populações 
, IL-10 
, IL-12 
T helper: CD4 
T citolítico/citotótixo: CD8 
47 
Linfócitos Natural Killer 
● Encontradas no sangue, nos tecidos 
linfóides e no baço; 
● Grandes linfócitos granulares; 
● Imunidade natural: não possuem receptor 
específico para reconhecimento de 
antígenos. 
48 
Células Natural Killer 
● Morte por NKs similar à de CTLs: 
exocitose de grânulos e indução da 
fragmentação de DNA da célula alvo e 
apoptose; 
● Grânulos de NKs e CTLs contêm 
proteínas formadoras de poros e outras 
citotoxinas. 
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Linfócitos natural killer 
● Citotoxicidade natural ou imediata; 
● Lise de uma variedade de células tumorais ou 
infectadas por vírus sem estímulo antigênico. 
50 
Linfócitos 
● Em qualquer de suas funções, células T 
reconhecem antígenos, porém, apenas 
em associação com marcadores 
conhecidos nas células hospedeiras; 
● Linfócitos T geram seus efeitos pela 
liberação de citocinas que emitem sinais 
para outras células, ou por interações 
diretas célula a célula. 
 
51 
Linfócitos 
● Células de memória: 
─ Linfócitos B e T estimulados: parte se torna 
linfócito de memória (20 anos ou mais na 
ausência de estímulo antigênico); 
─ Produção de moléculas efetoras: 
estimulação antigênica; 
─ Essencial para vacinação. 
 
52 
RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA: 
HUMORAL X CELULAR 
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Processo inflamatório 
● Agentes Infecciosos; 
● Traumas (lesão tecidual); 
● Desequilíbrio homeostático; 
● INFLAMAÇÃO: AGUDA OU CRÔNICA. 
54 
Principais Sinais 
 
● Calor 
● Rubor 
● Inchaço 
● Dor 
● Perda de função 
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55 
Imunidade inata e adaptativa 
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59 
Imunidade adaptativa 
● Imunidade Humoral: 
─ Mediada por Linfócitos B, anticorpos e 
Linfócitos T (Th2); 
● Imunidade Celular: 
─ Mediada por Linfócito T (Th1) e citocinas. 
 
 
Novas evidências na literatura 60 
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RECONHECIMENTO DE 
ANTÍGENOS 
62 
Reconhecimento da imunidade 
inata 
● Imunidade inata reconhece de forma 
limitada padrões não próprios; 
● PAMPs, DAMPs e PRRs. 
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Reconhecimento da imunidade 
inata 
● PRRs: Receptores de Reconhecimento 
dos Padrões; 
─ Atuam na: 
● Opsonização; 
● Ativação do complemento; 
● Indução de resposta inflamatória; 
● Fagocitose; 
● Apoptose. 
─ Ex: TLR 
 
66 
67 
Reconhecimento da imunidade 
adaptativa 
● Toxinas bacterianas, drogas, agentes 
virais e outros parasitas: lesão celular por 
ligação a receptores específicos da 
superfície celular; 
● Anticorpos: impedem interação, 
neutralizando o processo tóxico ou 
infeccioso. 
68 
Reconhecimento da imunidade 
adaptativa 
● Resposta imune mediada por anticorpos 
ou resposta imune humoral: 
─ Anticorpos (ou imunoglobulinas – Ig): 
proteínas sintetizadas e secretadas pelos 
plasmócitos (linfócitos B diferenciados); 
─ Produzidos de forma específica contra um 
antígeno; 
─ Função principal: neutralização e eliminação 
do antígeno. 
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Reconhecimento da imunidade 
adaptativa 
● Resposta imune primária: 
─ Contato com o antígeno pela primeira vez; 
─ Produção de anticorpos pelos linfócitos B 
efetores e células B de memoria; 
● Contato pela segunda vez: 
─ Produção de anticorpos muito mais rápida e 
eficiente. 
70 
Reconhecimento da imunidade 
adaptativa 
● Célula B é capaz de reconhecer o 
antígeno diretamente pela ligação com 
seus receptores de superfície (BCR), 
como IgM e IgD; 
● Não há necessidade de célula 
apresentadora de antígeno na resposta 
imune humoral. 
71 
Reconhecimento da imunidade 
adaptativa 
● Interação antígeno-IgM: 
─ Ativação e proliferação dos linfócitos B 
(expansão clonal); 
─ Síntese de imunoglobulinas, todas com a 
mesma especificidade; 
─ Mecanismo básico eficaz contra antígenos de 
natureza lipídica, polissacarídeo ou glicídica; 
● Antígeno de natureza proteica: 
mecanismo inicial para a ativação da 
resposta imune humoral não apenas por 
interação LB-antígeno, mas participação 
crucial dos linfócitos T auxiliares (LTh); 
72 
Reconhecimento da imunidade 
adaptativa 
● Deficiência de linfócitos T ou ausência de 
timo: deficiência na resposta imune 
humoral contra antígenos proteicos 
(resposta humoral T-dependente); 
● Antígenos timo-dependentes x antígenos 
timo-independentes. 
 
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ANTICORPO 
74 
Anticorpo 
● IgA: 
─ Representa 15-20% das imunoglobulinas do 
soro humano;─ Função: proteger contra invasão viral ou 
bacteriana através das mucosas 
(neutralização); 
─ Predominante em secreções: saliva, 
lagrima, leite, mucosas do trato 
gastrintestinal (TGI), respiratório e 
geniturinário; 
─ Nas secreções se unem a um componente 
secretor formando IgA secretora. 
75 
Anticorpo 
● IgD: 
● Menos de 1% do total de 
imunoglobulinas plasmáticas; 
● Função biológica precisa ainda incerta; 
● IgD é co-expressa com IgM na superfície 
de quase todas as células B maduras e 
inativas; 
● Reconhecimento e ativação de células B. 
76 
Anticorpo 
● IgE: 
─ Membranas superficiais dos mastócitos e 
eosinófilos; 
─ Sensibiliza células nas superfícies das 
mucosas conjuntiva, nasal e brônquica; 
─ Imunidade contra helmintos (países 
desenvolvidos mais associada a reações 
alérgicas, asma e rinite); 
─ Metade dos pacientes com doenças 
alérgicas apresentam altos níveis de IgE; 
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Anticorpo 
● IgE: 
─ Interação entre antígeno e IgE: ligada no 
mastócito libera histamina; 
─ Importante mediador inflamatório; 
─ Vasodilatação; 
─ Aumento da permeabilidade vascular; 
─ Contração do músculo liso; 
─ Quimioatração de outras células 
inflamatórias. 
 
78 
Anticorpo 
● IgG: 
─ 80% das imunoglobulinas do organismo; 
─ Espaços intra e extravasculares; 
─ Anticorpo mais importante na resposta 
imune secundária; 
─ Em humanos: atravessa a barreira 
placentária e confere um alto grau de 
imunidade passiva ao feto e ao recém-
nascido; 
79 
Anticorpo 
● IgG: 
─ Única classe de antitoxinas; 
─ Ativa o complemento (quando unida ao 
antígeno) e auxilia a fagocitose por se ligar 
a macrófagos (opsonização); 
─ Ativação do complemento: amplificação da 
resposta inflamatória (geração de 
quimiotaxia de neutrófilos, aumento da 
permeabilidade vascular), opsonização e 
montagem do (complexo de ataque a 
membrana). 
 
80 
Anticorpo 
● IgM: 
● 10% de imunoglobulinas; 
● Primeira imunoglobulina a ser expressa 
na membrana do linfócito B inativo; 
● Intravascular; 
● Classe de anticorpos “precoces”: 
produzida nas fases iniciais agudas das 
doenças que desencadeiam resposta 
humoral. 
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RESPOSTA AO ANTÍGENO 
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Resposta ao antígeno 
● Células B e T: reconhecem diferentes 
antígenos de formas diferentes; 
● Célula B: 
─ Imunoglobulina ligada à superfície da célula 
como um receptor e a especificidade deste 
receptor é a mesma da imunoglobulina que ela 
e capaz de secretar após a ativação; 
─ Reconhecimento de antígenos na forma 
solúvel: ácidos nucleicos, polissacarídeos, 
alguns lipídios, proteínas (de forma limitada), 
pequenos agentes químicos (haptenos). 
86 
Resposta ao antígeno 
● Células T: 
─ Maioria dos antígenos de células T são 
proteínas; 
─ Precisam ser fragmentadas e reconhecidas 
em associação com produtos do MHC 
(Major Histocompatibility Complex) 
expressos na superfície de células 
nucleadas, não em forma solúvel; 
─ Células T agrupadas funcionalmente de 
acordo com a classe de moléculas de MHC 
que se associa com os fragmentos 
peptídicos da proteína; 
87 
Resposta ao antígeno 
● Células T: 
─ Células T auxiliares: reconhecimento de 
peptídeos associados com moléculas de 
MHC classe II; 
─ Células T citotóxicas: reconhecimento de 
peptídeos associados com moléculas de 
MHC classe I. 
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88 
Apresentam produtos de degradação 
derivados de proteínas intracelulares 
(endógenas) no citosol. 
Apresentam fragmentos derivados de proteínas 
extracelulares (exógenas) que estão localizadas 
em compartimento intracelular. 
90 
Resposta ao antígeno 
● Vírus: 
─ Produzem antígenos endógenos que podem se 
associar com MHC classe I; 
─ Células T citoliticas: apoptose (controle da 
propagação do vírus); 
● Bactérias extracelulares: 
─ Incorporada e fragmentada no interior de células 
como antígenos exógenos que podem se associar 
com moléculas de MHC classe II; 
─ Células auxiliares Th2 ativadas: ajudam células B a 
produzirem anticorpos contra bactéria; 
● Bactérias intracelulares: 
─ Células Th1 inflamatórias ajudam a ativar 
macrófagos para matar a bactéria intracelular. 
91 
CITOCINAS 
92 
Citocinas 
● Moléculas proteicas, glicosiladas ou não 
(glicoproteínas), que atuam em 
concentrações baixíssimas; 
● Constituintes efetoras da resposta imune; 
● Mediação da resposta imunológica à 
inflamação, infecção e injúria tecidual; 
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93 
Citocinas 
● Grupo heterogêneo de moléculas: ações 
antagônicas, porém muito bem 
balanceadas; 
● Sinais estimulatórios, inibitórios ou 
regulatórios para diferentes células do 
sistema imunológico; 
● Função: 
─ Autócrina: ação na própria célula produtora; 
─ Parácrina: ação em células próximas; 
─ Endócrina: ação à distância. 
 
94 
95 96 
Cont. 
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24 
97 98 
Introdução 
● Exercício: droga milagrosa; 
● WHO: 
─ 150 m por semana em intensidade 
moderada; 
─ 75 m por semana em intensidade vigorosa. 
● Epidemiologia x biologia? 
99 
Introdução 
● Imunidade celular: Th1; 
─ IFN-gama, IL-2, TNF-beta; 
● Imunidade humoral: Th2; 
─ IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13; 
● IL-4 e IL-10: inibe Th1 (downregulation 
IL-12); 
● IFN-gama: suprime Th2. 
100 
Curva em U invertido 
(Yorkes e Dodson, 1908) 
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101 
Introdução 
● Exercício regular apresenta benefícios 
até o desenvolvimento do overtraining; 
● “Overtraining: which is still a poorly 
understood process” ; 
● Em humanos: limitações éticas. 
102 
Objetivo 
● Verificar o efeito do exercício moderado e 
severo imediatamente, 24 horas e duas 
semanas após sua conclusão na 
concentração plasmática de citocinas. 
103 
Materiais e métodos 
● 30 ratos Wistar (6 a 8 semanas); 
─ 3 melhores e 3 piores excluídos; 
● 24 ratos em quatro grupos: 
─ Controle sedentário (C); 
─ Treinado moderadamente (MT); 
● 30 m por dia, seis dias por semana, 8 semanas; 
─ Overtrained (OT); 
● 60 m por dia, seis dias por semana, 11 semanas; 
─ Overtrained recuperado (OR); 
● OT + duas semanas de recuperação. 
104 
Materiais e métodos 
● Sangue periférico; 
● Concentração plasmática de citocinas. 
 
01/11/2015 
26 
105 
Resultados 
** 
** ** 
+ 
+ + 
& 
& 
*** 
*** 
++ 
++ 
& 
& 
** 
++ 
&& 
Th1 
106 
Resultados 
* 
* 
* 
+ 
+ 
+ 
# 
# 
** 
** 
+ 
+ 
+ 
# 
# 
Th2 
(inibe Th1) 
Th2 
(inibe Th1) 
107 
Resultados 
* 
+ 
+ + 
& 
& 
* 
& 
* 
* 
+ 
+ 
+ 
& 
& & 
Th1 
(suprime Th2) 
Th1/Th2 
108 
Conclusão 
● Ao contrário do exercício moderado, 
esforço prolongado e overtraining geram 
imunosupressão; 
● Achados de acordo com a Teoria 
Hormese. 
 
● *Capacidade física? 
01/11/2015 
27 
109 
SISTEMA IMUNE NAS 
DOENÇAS: TRANSPLANTES 
110 
Transplantes 
● Principais problemas do transplante: 
possibilidade de rejeição do órgão ou 
tecido por parte do receptor; 
● Autoenxertos: reconhecimento do tecido 
como componente próprio; 
● Supressão do sistema imune: sobrevida 
maior do enxerto. 
111 
Tipos de transplantes 
● Alotransplantes (alogênicos): 
─ Indivíduos da mesma espécie; 
─ Bagagem genética distinta; 
─ 3 tipos de doador: 
● Doador vivo aparentado; 
● Doador vivo não aparentado; 
● Doador cadáver. 
 
112 
Tipos de transplante 
● Xenotransplantes (xenogênicos):─ Doador e receptor são animais de espécies 
diferentes; 
─ Em virtude das dificuldades de obtenção de 
órgãos a partir da própria espécie; 
─ p. ex.: transplante de coração de primata 
não-humano para membro da espécie 
humana. 
 
01/11/2015 
28 
113 
Tipos de transplante 
● Autotransplantes (autólogos): 
─ Tecido enxertado provém do próprio 
receptor; 
─ Doador e receptor são os mesmos sujeitos; 
 
● *Singênico (isogênico): entre gêmeos. 
 
114 
Seleção do doador 
● Critérios adotados para aumentar a 
probabilidade do sucesso de um 
transplante; 
● Linhas gerais: 
─ Adulto, idade superior a 21 anos; 
─ Preferência aos indivíduos acima de 30; 
─ Idade máxima: 70 anos; 
─ Assintomático ou “normal”, do ponto de vista 
clínico e emocional. 
115 
Seleção do doador 
● Exemplos de exames: 
─ Hemograma completo, enzimas hepáticas, 
coagulograma, glicemia, sorologia para doenças 
crônicas, Chagas, hepatites B e C, toxoplasma, 
citomegalovírus, mononucleose e aids; 
● Alguns critérios de exclusão: 
─ Idade abaixo dos 7 e acima dos 70 anos; 
─ Patologias prévias com comprometimento renal como 
diabetes mellitus, hipertensão arterial sistêmica, 
anormalidades ou lesões anatômicas; 
─ Infecções bacterianas em processos sépticos com 
comprometimento renal direto ou em uso de 
antibioticoterapia com drogas nefrotóxicas; 
─ Infecção pelo HIV; 
─ Neoplasias que não sejam o câncer de pele localizado 
ou alguns tipos de tumor primário do SNC. 
116 
Rejeição hiperaguda 
● Rejeição imediata; 
● Não pode ser interrompida por 
medicamentos ou agentes biológicos; 
● Conduta preventiva: escolha cuidadosa 
do doador; 
● Presença de anticorpos pré-formados no 
soro do receptor; 
 
01/11/2015 
29 
117 
Rejeição hiperaguda 
● Endotélio: fixação de componentes do 
sistema complemento, resultando em 
intensa infiltração de células nos vasos 
do enxerto; 
● Lesão da parede vascular: cascata de 
coagulação em vários pontos; 
● Isquemia severa e posterior necrose do 
enxerto. 
118 
119 
(através de enzimas) 
Fixação de opsoninas ou fragmentos 
do complemento na superfície bacteriana 
melhorando a eficiência da fagocitose. 
120 
Rejeição aguda 
● Forma mais comum nos transplantes 
clínicos; 
● Semanas ou meses após o transplante; 
● Presença de macrófagos e linfócitos 
(especialmente T) entre células do 
enxerto; 
01/11/2015 
30 
121 
Rejeição aguda 
● Inflamação subendotelial: 
─ Tubulite: infiltração do epitélio tubular por 
leucócitos; 
─ Arterite intimal: espessamento da camada 
íntima, com diferentes graus de inflamação 
subendotelial; 
─ Expansão clonal e maturação de células T 
efetoras; 
─ Destruição de sítios que apresentam 
antígenos; 
 
122 
Rejeição aguda 
● Participação de T citotóxicas; 
● IL-2 e interferon ativam células NK, 
aumentando o potencial lítico (mais 
tardiamente); 
● Anticorpos produzidos parecem ter uma 
importância secundária no processo de 
rejeição aguda. 
 
 
 
123 124 
Cont. 
01/11/2015 
31 
125 
Rejeição crônica 
● Meses ou anos após o transplante; 
● Injúria imunológica: decorrente tanto de 
reatividade humoral quanto celular a 
antígenos; 
● Liberação de IL-1 (pró-inflamatória) pelos 
monócitos; 
● Lesões leves no tecido endotelial, 
seguidas de reparo; 
 
126 
Rejeição crônica 
● Liberação de fatores de crescimento 
pelas plaquetas: crescimento de células 
endoteliais; 
● Reparo tecidual resulta em: 
─ Fibrose intersticial; 
─ Espessamento fibroso da íntima arterial; 
─ Redução do lúmen/luz; 
─ Isquemia, fibrose extensiva e perda da 
função do órgão. 
 
 
127 
Rejeição crônica 
● Rejeição pode ocorrer mesmo quando a 
compatibilidade é satisfatória; 
● Rejeição contra antígenos menores (ex.: 
sistema endotelial-monocitário); 
● Solução: escolha do doador. 
128 
Supressão e efeitos colaterais 
● Transplantes clínicos: requerem alguma 
forma de supressão da resposta imune; 
─ Permitem uma sobrevida do enxerto; 
─ Tratamentos não-específicos (maioria): 
maior risco de infecções e tumores ao 
hospedeiro. 
01/11/2015 
32 
129 
Supressão quimioterápica 
● Drogas comuns utilizadas na supressão 
do sistema imune no transplante clínico: 
─ Azatioprina (AZA); 
─ Corticosteróides (principalmente a 
predinizona); 
─ Ciclosporina A. 
130 
Supressão quimioterápica 
● AZA: 
─ Potente inibidor de mitoses (para diminuir a 
proliferação de linfócitos T em resposta aos 
aloantígenos *alotransplantes – entre indivíduos da mesma 
espécie; 
─ Efeito sobre o metabolismo celular 
inespecífico: 
● Medula óssea: leucopenia, trombocitopenia e 
anemia; 
● Imunossupressão generalizada; 
● Desenvolvimento de inúmeras doenças 
infecciosas. 
131 
Supressão quimioterápica 
● Esteroides: 
─ Depressão da síntese de proteínas, DNA e 
RNA; 
─ Morte de linfócitos no sangue e órgãos 
linfoides; 
─ Imunidade celular debilitada; 
─ Inibição de síntese de citocinas; 
─ Redução de monócitos; 
─ Bloqueio da interação celular entre as 
células imunocompetentes; 
132 
(glândulas adrenais ou 
suprarrenais) 
● Medula: aminas epinefrina (adrenalina) e 
norepinefrina (noradrenalina); 
● Córtex: esteroides mineralocorticoides, 
glicocorticoides e androgênios. 
 
01/11/2015 
33 
133 
(córtex) 
● Regulado por ACTH (Eixo HhipotálamoPpituitária-anterior 
Aadrenal); 
● Dividido em três zonas: 
─ Zona externa ou glomerulosa (15% do córtex); 
● Secreção de hormônios mineralocorticoides; 
─ Zona média ou fasciculada (75% do córtex); 
● Secreção de glicocorticoides (cortisol e corticosterona); 
● Secreção em menor quantidade: androgênios e 
estrogênios adrenais; 
─ Zona interna ou reticular: 
● Secreção de pequenas quantidades de andrógenos 
adrenais (DHEA e androstenediona); 
● Secreção em menor quantidade: estrogênios e 
glicocorticóides. 
 134 
 
135 
(córtex) 
● Cortisol: 
─ Sinergismo com catecolaminas e glucagon; 
─ Glicogenólise muscular e hepática 
(glicogênio em glicose); 
─ Gliconeogênese hepática (conversão de 
aminoácidos em glicose); 
─ Lipólise; 
─ Inibição de glicogênese (síntese de 
glicogênio nos músculos e fígado). 
136 
● Cortisol 
01/11/2015 
34 
137 
(córtex) 
● Cortisol: 
─ Suprime o sistema imune através da 
diminuição acentuada de linfócitos, 
particularmente os T Helpers; 
─ Impede o desenvolvimento da inflamação; 
─ Reduz a permeabilidade dos capilares e a 
migração de leucócitos para a área 
inflamada, além da fagocitose de células 
lesadas. 
138 
Supressão quimioterápica 
─ Diabetes por esteroides; 
─ Interferência no crescimento de crianças; 
─ Hipertensão; 
─ Desenvolvimento de catarata; 
─ Distúrbios psiquiátricos; 
─ Osteoporose; 
─ Necrose avascular da cabeça do fêmur. 
139 
Supressão quimioterápica 
● Ciclosporina A: 
─ Obtida de um fungo capaz de promover forte 
imunossupressão; 
─ Inibe a resposta proliferativa de linfócitos e a 
suas reações mistas; 
─ Predominantemente sobre linfócitos T; 
─ Inibe produção de IL-2 ou a resposta a ela; 
─ Droga mais seletiva à destruição de 
linfócitos: menor severidade na reatividade 
(efeito colateral); 
─ Alguns efeitos colaterais: nefro e 
hepatotoxicidade, hipertensão, tremores, 
fraqueza muscular. 
140 
Anticorpos antilinfocitários 
● Destruição de células imunocompetentes 
através de anticorpos contra as mesmas; 
● Produzidos em coelhos, cavalos ou cabras; 
● Eliminam seletivamente os linfócitosT 
circulantes; 
● Efeitos colaterais (resultantes da reatividade 
ou imunossupressão geral): febre, reação 
anafilática, trombocitopenia (baixa quantidade de 
plaquetas), artralgia (dores nas articulações), doença 
do soro, linfomas (estimulação exagerada dos 
linfonodos). 
 
01/11/2015 
35 
141 142 
Anticorpos antilinfocitários 
● Alternativamente: uso de anticorpos 
monoclonais ao invés de policlonais; 
● Monoclonais: 
─ Tendem a ser mais específicos do que um 
soro policlonal; 
─ Melhor controle de qualidade (concentração 
e potência das amostras). 
143 
Inibidores dos receptores de IL-2 
● Anticorpos monoclonais contra 
receptores de IL-2; 
● Incidência de infecções é maior nos 
receptores de órgãos de doador cadáver, 
submetidos a um regime 
imunossupressor mais intenso do que os 
receptores de órgão de doadores vivos; 
● Literatura mundial: vírus são os principais 
agentes infeciosos em pacientes 
transplantados/imunossuprimidos; 
144 
Inibidores dos receptores de IL-2 
● Brasil: bactérias (tuberculose, 
principalmente); 
● Infecção: primária ou reativação de um 
estado de infecção latente do receptor; 
● Infecção primária: se o órgão 
transplantado é a fonte de infecção, 
maior o risco (infecção mais grave). 
01/11/2015 
36 
145 
SISTEMA IMUNE NAS DOENÇAS: 
TRANSPLANTES CLÍNICOS 
146 
Coração 
● Primeiro transplante cardíaco humano: 
1964; 
● Chipanzé como doador; 
● Rejeitado em pouco tempo; 
● Sobrevida de 1 ano em cerca de 80% 
dos transplantados; 
147 
Coração 
● Terapia imunossupressora mais intensa: 
doadores são cadáveres com morte 
cerebral; 
● Função cardíaca preservada e ausência 
de história ou fatores de risco associados 
à cardiopatia; 
148 
Coração 
● Rejeição aguda: 90%; 
● Crônica: resposta humoral 
(aparentemente); 
─ Produção de anticorpos anti-MHC; 
● Causas indiretas: 
─ Infecções; 
─ Neoplasias. 
01/11/2015 
37 
149 
Fígado 
● Tolerância espontânea ou induzida ao 
tecido enxertado; 
● Células linfoides do enxerto podem 
migrar para a periferia (do receptor); 
● Estado de quimerismo (populações de células 
geneticamente distintas), com desenvolvimento 
de tolerância aos aloantígenos alotransplantes 
entre indivíduos da mesma espécie; 
 
150 
Fígado 
● Paciente mantém aceitação do enxerto 
(mesmo após tratamento 
imunossupressor); 
● Órgão do doador pode ser dividido em 
duas porções (porção menor destinada a 
uma criança). 
 
151 
Pâncreas 
● Pacientes com diabetes mellitus, 
prevenindo ou minimizando as sequelas 
secundárias (nefropatia, neuropatia, 
retinopatia); 
● Reconstituição da capacidade de 
produzir insulina; 
● Avanços têm sido obtidos nas técnicas 
de transplantes de ilhotas de Langerhans 
isoladas; 
152 
(pâncreas endócrino) 
 
● Células alfa (α): 
glucagon; 
● Células beta (β): 
insulina; 
● Células delta (δ): 
somatostatina. 
 
01/11/2015 
38 
153 
Pâncreas 
● Sobrevida do transplante inferior em 
relação ao rim, fígado e coração; 
● Eliminação de células dendríticas (MHC 
classe II – Th) pode aumentar a 
sobrevida do órgão; 
─ Reduz a apresentação de antígenos 
alogênicos ao sistema imune do hospedeiro. 
154 
Medula óssea 
● Solução para: 
─ Leucemias (reprodução exagerada de leucócitos na medula 
óssea); 
─ Linfomas (estimulação exagerada dos linfonodos); 
─ Anemia aplástica (produção insuficiente de glóbulos 
brancos e vermelhos, além de plaquetas); 
─ Recuperação após radioterapia e 
quimioterapia; 
─ Desordens genéticas como a 
imunodeficiência severa combinada. 
155 
Medula óssea 
● Doadores de medula óssea eram 
gêmeos idênticos ou parentes com 
fenótipo MHC idêntico; 
● Estima-se em no máximo 30% a 
probabilidade de alguém encontrar um 
doador com 100% de compatibilidade. 
 
 
156 
Medula óssea 
● Transplante de medula parcialmente 
compatível: 
─ Vantagens sobre a medula de doador MHC 
idêntico; 
─ Vantagens sobre a medula autóloga (do próprio 
receptor); 
─ Menor frequência da leucemia reincidente. 
01/11/2015 
39 
157 
Medula óssea 
● Transplante de medula parcialmente 
compatível: 
─ Diferença MHC desencadeia moderada 
reação do enxerto contra o hospedeiro 
─ Eliminação de eventuais células malignas 
resistentes ao tratamento 
quimio/radioterápico; 
─ Medula idêntica ou autoenxerto: maior 
probabilidade das células leucêmicas 
passarem despercebidas pelo novo sistema 
imune. 
158 
Medula óssea 
● Transferência de sangue periférico do 
doador, acompanhada de 
condicionamento do receptor para 
estímulo à hematopoiese: 
─ Pode substituir a transferência de células 
obtidas da medula óssea; 
─ Reduz o desconforto e risco de 
complicações para o doador; 
─ Substituição total sanguínea do receptor 
(substituida pelo doador). 
159 
SISTEMA IMUNE NAS 
DOENÇAS: TUMORES 
160 
 
01/11/2015 
40 
161 
 
162 
Background 
● Crescimento policlonal: regulado e não 
maligno; 
● Potencial de produzir células filhas 
capazes de proliferar independente de 
sinais externos de crescimento: 
crescimento monoclonal (desregulado); 
─ Células malignas; 
─ Capazes de invadirem tecidos normais e 
desorganiza-los. 
163 
Background 
● Imunologia tumoral: 
─ Estudo das propriedades antigênicas de 
células transformadas (malignas); 
─ Grande problema para o hospedeiro: 
semelhança entre células sadias e doentes.