MEDRESUMOS Peroxissomos

Prévia do material em texto

Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● CITOLOGIA 
1 
 
www.medresumos.com.br 
 
 
PEROXISSOMOS 
 
O peroxissomo é uma organela de formato, geralmente, esférico, com diâmetro variável de 0,2 a 1,5 μm e é 
constituído de uma matriz finamente granular envolvida por uma única membrana, que possui no seu interior enzimas, 
em média 40 tipos, envolvidas em uma grande variedade de reações metabólicas, incluindo vários aspectos do 
metabolismo energético. Essa estrutura está presente em todas as células eucariontes, exceto nos eritrócitos maduros. 
Sua quantidade, tamanho e forma, variam, consideravelmente, de acordo com os diferentes tipos de células. No homem, 
os peroxissomos são particularmente abundantes no fígado e rins, ocorrendo em menor número e tamanho nos 
fibroblastos e no cérebro. Os peroxissomos também não possuem DNA próprio, nem ribossomos e suas proteínas são 
importadas do citosol. 
O peroxissomo contém uma matriz com grande número de enzimas responsáveis pelas diversas funções 
exercidas por ele. Em células com grande atividade peroxissomal, a grande concentração dessas enzimas, como a urato 
oxidases, acarreta na formação de um “core” cristaloide, visível ao microscópio eletrônico. Já em humanos, mesmo 
células com alta atividade enzimática peroxissomal, como hepatócitos, não apresentam tal arranjo. 
Os peroxissomos são, em termos físicos, semelhantes aos lisossomos, mas diferem em dois aspectos 
importantes: Primeiro acredita-se que sejam formados por autorreplicação (ou talvez por brotamento do REL) e não pelo 
complexo de Golgi; Segundo que eles contêm oxidases e não hidrolases. Além de conterem enzimas que degradam 
gorduras e aminoácidos, têm também grandes quantidades da enzima catalase, que converte o peróxido de hidrogênio 
(água oxigenada) em água e gás oxigênio. 
Os peroxissomos estão presentes em grandes quantidades nas células de defesa como os macrófagos e 
também existem nas células vegetais, onde participam do processo da fotorespiração. A função dos peroxissomos no 
metabolismo celular ainda é pouco conhecida, mas acredita-se que participem dos processos de desintoxicação da 
célula. 
Há cerca de 40 tipos diferentes de peroxissomos, dependendo da função e da enzima presente neles. Um dos 
tipos de peroxissomo é o glioxissomo que é uma organela membranosa ausente em animais, e presente em sementes 
vegetais. Apresentam enzimas que transformam, nas células vegetais, os lipídios em glicídios, que ficam armazenados 
nas sementes. 
 
 
FORMAÇÃO DOS PEROXISSOMOS 
O processo de formação de novos peroxissomos é similar ao processo de formação 
das mitocôndrias e dos cloroplastos, e difere do processo deformação do retículo 
endoplasmático, do aparelho de Golgi e dos lisossomos. 
As proteínas destinadas aos peroxissomos são traduzidas nos ribossomos 
citosólicos livres e importadas como cadeias polipeptídicas completas. Os fosfolipídios são 
também importados, via proteínas transferidoras de fosfolipídios. A importação de proteínas 
e de fosfolipídios resulta no crescimento dos peroxissomos, e os novos peroxissomos são 
formados por divisão dos velhos. 
Algumas proteínas da membrana dos peroxissomos são sintetizadas nos 
ribossomos citosólicos e direcionadas para a membrana por sinais internos distintos. Porém, 
acredita-se também que algumas dessas proteínas possam ser sintetizadas em polissomos 
no retículo endoplasmático, e então, serem transportadas para os peroxissomos. Acredita-se 
que sejam formadas por autorreplicação (brotamento do REL) e não pelo CG. 
 
BIPARTIÇÃO DOS PEROXISSOMOS (FISSÃO BINÁRIA) 
 Os peroxissomos se multiplicam por fissão binária, portanto, a partir de 
peroxissomos preexistentes, como fazem as mitocôndrias. Consequentemente, sua massa 
deve ser multiplicada previamente. A dupla camada lipídica da membrana única do 
peroxissomo cresce através do agregado de fosfolipídios, que são extraídos do REL 
mediante proteínas intercabiadoras. Por sua vez, as proteínas que se incorporam à 
membrana ou matriz da organela são provenientes dos ribossomos livres no citosol e são 
conduzidas seletivamente aos peroxissomos por exibirem um peptídeo sinalizador 
específico – próximo à extremidade carboxila de suas moléculas – composto por três 
aminoácidos, reconhecido por um receptor proteico situado na membrana da organela. 
Acredita-se que os peroxissomos tenham uma vida média de 5 a 6 dias, ao fim dos quais 
são destruídos por intermédio de fagossomos. 
 
 
Arlindo Ugulino Netto. 
CITOLOGIA 2016 
Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● CITOLOGIA 
2 
 
www.medresumos.com.br 
ESTRUTURA E ULTRAESTRUTURA 
Organelas de forma ovoide presentes em todos os tipos celulares, delimitadas por uma única membrana 
com matriz granular. Possuem diâmetro médio de 0,6µm, e seu número varia de 70 a 100 por célula, embora nas células 
hepáticas e renais possam ser mais numerosos. Muitos peroxissomos exibem um cristaloide, eletrodenso e constituído 
de catalase. Sua matriz armazena cerca de 40 enzimas, sendo a maioria delas enzimas oxidativas, pois intervêm na 
formação e decomposição do peróxido de hidrogênio. Entre as mais comuns, encontram-se a catalase (degrada H2O2 
em H2O e O2), D-aminoácido oxidase e urato oxidase. Não possuem DNA próprio, nem ribossomos e suas proteínas são 
importadas do citosol. 
 
 
IMPORTAÇÃO DE PROTEÍNAS 
Inicialmente, a proteína ao ser traduzida 
terá um peptídeo sinal formado por aminoácidos 
que irá determinar o destino da proteína codificada. 
Os peroxissomos e os glioxissomos são 
desprovidos de DNA e por isso todas as proteínas 
presentes em sua matriz são importadas do citosol. 
Na importação, há dois sinais de endereçamento 
que direciona as proteínas peroxissômicas para o 
seu endereço, uma sequência tripeptídica SKF 
(Ser-Lis-Fen) carboxi-terminal (PTS1, na 
extremidade C-terminal das proteínas) e uma 
sequência formada por nove resíduos localizados 
internamente ou próximo ao N-terminal (PTS2, 
nonapeptídeo encontrado na extremidade N-
terminal, mas também ativo quando localizado 
internamente na proteína). 
Este sinal de endereçamento não sofre clivagem, é muito pequeno e ao contrário dos sinais de importação 
presente em proteínas de mitocôndria e cloroplasto ele está situado na porção carboxi-terminal. Existe uma proteína na 
membrana do peroxissomo que reconhece o sinal de importação. 
A proteína destinada ao peroxissomo contendo o sinal de endereçamento aos peroxissomos (PTS1 ou PTS2) 
liga-se a um receptor que tanto pode estar solúvel no citoplasma ou ligado a membrana peroxissomal. Após ligação da 
proteína com o receptor, o conjunto associa-se à maquinaria ou poro de translocação, localizado na membrana 
peroxissomal. Após a ligação com a maquinaria de translocação, a proteína peroxissomal pode ser translocada 
isoladamente para a matriz ou juntamente com o seu receptor. Neste segundo caso, após a translocação, ocorre a 
dissociação da proteína do seu receptor, que pode ser transportada de volta para o citoplasma, para participar de um 
novo ciclo de translocação. O mesmo acontece na primeira hipótese, quando o receptor é reciclado a partir da 
membrana sem ter entrado no peroxissomo. 
 
 
FUNÇÕES DOS PEROXISSOMOS 
Os peroxissomos são formados por uma membrana lipoproteica que contém enzimas capazes de realizar 
inúmeras funções inerentes a essa organela. A composição enzimática dos peroxissomos e as reações metabólicas por 
eles exercidas variam conforme o tipo celular e as condições fisiológicas consideradas. A seguir serão esplanadas essas 
diversas funções. 
 
DEGRADAÇÃO DE PERÓXIDO DE HIDROGÊNIO (H2O2) 
As oxidases que participam do catabolismo peroxissomal, talis como: a acil-oxidase, a D - aminoácido oxidase e 
a urato oxidase, causam a formação de peróxido de hidrogênio (H2O2). Essa substância pode ser extremamente tóxica, 
promovendo a oxidação de vários compostos, como, por exemplo, a de aminoácidos. No peroxissomo, o peróxido de 
hidrogênio é degradado em oxigênio molecular e águapela catalase, enzima que representa 40% das enzimas da matriz 
dessa organela. A catalase pode agir também como peroxidase, utilizando H2O2 para oxidar moléculas pequenas como 
etanol e metanol. 
 
 
METABOLISMO DE LIPÍDIOS 
Na célula animal tanto os peroxissomos como as mitocôndrias estão envolvidos nas reações de degradação de 
ácidos graxos, porém a cadeia enzimática envolvida em cada um desses processos difere bastante. A enzima 
peroxissomal acil-CoA Oxidase, por exemplo, é inativa perante cadeias de ácidos graxos de médio e pequeno porte, 
consequentemente, nos peroxissomos ocorre apenas a degradação de cadeias longas e muito longas de ácidos graxos, 
enquanto nas mitocôndrias ocorre a degradação de cadeias longas, médias e pequenas. A β-oxidação de ácidos 
Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● CITOLOGIA 
3 
 
www.medresumos.com.br 
graxos nos peroxissomos é interrompida quando a cadeia atinge tamanho médio, diferindo do processo mitocondrial 
que termina com a oxidação completa da cadeia de ácido graxo em moléculas de acetil-CoA, podendo então serem 
oxidadas a CO2 no ciclo do ácido cítrico. 
Além das diferenças apontadas anteriormente, nas mitocôndrias, ocorre o acoplamento da β-oxidação com a 
cadeia transportadora de elétrons e, consequentemente, com a síntese de ATP. Já nos peroxissomos, a parte da 
energia liberada durante a β-oxidação é armazenada na forma de NADH e parte e dissipada na forma de calor. 
Os peroxissomos participam de algumas vias biossintéticas como a de precursores de glicerolipídeos e a de 
colesterol e dolicol: os éteres de glicerolipídeos, formados no peroxissomo, são exportados para o reticulo 
endoplasmático, onde, dentre outros lipídeos, dão origem ao plasmogênio. Os demais glicerolipídeos precursores, no 
reticulo endoplasmático, originam triglicérides de estocagem e fosfolipídios de membrana. 
A biossíntese de colesterol envolve várias etapas metabólicas e utiliza o acetil-CoA como substrato inicial. Os 
peroxissomos possuem as enzimas responsáveis por grande parte dessa via metabólica, mas algumas dessas reações 
ocorrem exclusivamente no reticulo. 
As enzimas responsáveis pelas duas reações iniciais da 
biossíntese de colesterol são também encontradas no citosol e a 
terceira reação, que resulta na síntese de mevalonato, pode 
ocorrer também no reticulo. No entanto, a conversão de 
mevalonato a farnesil-difosfato ocorre predominantemente no 
peroxissomo. Nos peroxissomos ocorre a produção de 
farnesil-difosfato, que será convertido em lanosterol apenas por 
meio de enzimas do RE. A conversão de lanosterol em 
colesterol pode ocorrer no reticulo e no peroxissomo. 
Em células hepáticas de mamíferos, a oxidação de 
colesterol, por enzimas do reticulo e peroxissomo, leva a 
produção de ácidos biliares. A produção de dolicol, outro 
importante constituinte da membrana plasmática, parece 
ocorrer tanto no reticulo como no peroxissomo. Sua síntese 
envolve a formação de farnesil-difosfato como composto 
intermediário, possuindo, portanto, reações comuns a via 
biossintética do colesterol. 
 
DEGRADAÇÃO DE ÁCIDO ÚRICO 
Outra via catabólica dependente do peroxissomo é a degradação do ácido úrico. A 
quebra desse ácido não ocorre no homem, nos primatas hominídeos, em aves e nem em 
alguns répteis devido à ausência da enzima peroxissomal urato oxidase, sendo, por isso 
excretado sem sofrer degradação. Já em outros animais esta degradação começa pela 
reação que converte ácido úrico em alantoína, catalisada pela enzima peroxissomal urato 
oxidase. A degradação progressiva da alantoína, realizada inicialmente por enzimas 
mitocondriais e depois por enzimas citosólicas, gera alantoato, ureia e amônia, seguindo 
essa ordem. 
O conhecimento do metabolismo do ácido úrico é necessário para entender como 
inúmeras doenças, relacionadas á suas taxas, ocorrem. 
Quando o ácido úrico está aumentado no sangue dizemos que há hiperuricemia, e 
quando suas taxas encontram-se abaixo do normal chamamos de hipouricemia. A primeira 
ocorre em 10-15% da população acima de 40anos e se apresenta geralmente, assintomática 
e está relacionada a outras doenças tais como: acidose metabólica, alcoolismo, 
hipertireoidismo, leucemia, abuso de diuréticos, ingestão exagerada de proteínas, gota, etc. 
A hiperuricemia pode ocorrer por superprodução ou por diminuição da excreção renal e 
intestinal de ácido úrico. 
 
 
 
 
 
CICLO DO ÁCIDO GLIOXÍLICO 
Em protistas, plantas e animais inferiores, os peroxissomos apresentam algumas enzimas do ciclo do ácido 
glioxílico, uma variante do ciclo do ácido cítrico (ciclo de Krebs). Essas enzimas comuns a ambos os ciclos geralmente 
não ocorrem em peroxissomos, acontecendo exclusivamente nas mitocôndrias. Porém nas sementes que contêm 
lipídios como reserva, os peroxissomos apresentam todas as enzimas do ciclo do ácido glioxílico, sendo capaz de 
realizá-lo inteiramente. Esses peroxissomos são conhecidos como glioxissomos, constituindo um subgrupo dos 
peroxissomos. Esses glioxissomos possuem papel fundamental na germinação das sementes, devido a interação entre a 
Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● CITOLOGIA 
4 
 
www.medresumos.com.br 
β-oxidação de ácidos graxos e o ciclo do ácido glioxílico possibilitando a conversão de lipídios de reserva em 
carboidratos. 
 
 
 
FOTORRESPIRAÇÃO 
É um processo bastante relacionado com a fotossíntese, no qual também há participação de enzimas presentes 
nos cloroplastos e nas mitocôndrias. A enzima RuBisCO (ribulose difosfato carboxilase-oxidase), presente nos 
cloroplastos, além de exercer a atividade de carboxilação, que dá inicio ao ciclo de Calvin (fase escura da fotossíntese), 
exerce também uma atividade de oxigenase. Nos dois casos, a RuBisCO tem como substrato a ribulose 1-5 bisfosfato 
(C5H8O11P2). Em situações em que a concentração 
de CO2 é maior que a de O2, ocorre a carboxilação 
da ribulose 1-5 difosfato. Já quando a concetração de 
O2 é maior que a de CO2, a RuBisCO utiliza O2 e 
promove a oxidação do substrato ribulose 1-5 
disfosfato, originando fosfoglicerato (C8H4O7P) e 
fosfoglicolato (C2H2O6P). O processo de 
fotorrespiração possibilita que duas moléculas de 
fosfogliconalato, geradas por essa atividade 
oxigenase da RuBisCO, sejam convertidas em 
fosfoglicerato, um intermediário do ciclo de Calvin. 
Dessa forma, a fotorrespiração recupera ¾ dos 
átomos de C, desviados do ciclo de Calvin pela 
oxigenase da RuBisCO. 
Esse processo integrado ocorre nas folhas 
de plantas com metabolismo C3. Já as com 
metabolismo C4 e CAM, a enzima RuBisCO não 
apresenta atividade oxigenase. 
 
DEGRADAÇÃO DE GLICOSE EM TRIPANOSSOMATÍDEOS 
Nos tripanossomatídeos existem organelas relacionadas aos peroxissomos denominadas glicossomos. Essas 
organelas possuem grande parte das enzimas da via glicolítica. A compartimentalização dessa via catabólica, nos 
glicossomos parece estar relacionada à grande eficiência da atividade glicolítica, verificada nos tripanossomatídeos. 
Essa característica dos glicossomos não é compartilhada pelos demais peroxissomos e foi responsável pelo nome 
atribuído a essa organela altamente especializada. 
Os glicossomos também realizam a β-oxidação de ácidos graxos e estão envolvidos na biossíntese de lipídios 
éteres. Essas funções colaboram com a hipótese de uma origem evolutiva comum entre os glicossomos e os 
peroxissomos, embora a catalase esteja ausente nos glicossomos. 
 
Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● CITOLOGIA 
5 
 
www.medresumos.com.br 
 
DOENÇAS PEROXISSOMAIS 
 
 Síndrome de Zellweger clássica 
Por ter as proteínas da matriz dos peroxissomos espalhadas pelo citosol, acreditava-se que os pacientes 
portadores dessa síndrome, não tinham essas organelas. No entanto, foram encontrados nesses pacientes 
peroxissomos fantasmas em cultura de fibroblastos, os quais continham as proteínas de membrana, mas não possuíam 
a maioria das proteínas da matriz. Isso ocorre, porque, na Síndrome de Zellweger (ZS), as proteínas não sãoimportadas 
para os peroxissomos. Em alguns pacientes portadores da ZS, verifica-se a incapacidade de importação para matriz 
peroxissomal de proteínas que contêm o sinal carboxi-terminal SKL, mas ocorre a importação da proteína hidrolase, que 
contém a pré-sequência amino-terminal. Assim, há o acúmulo de ácidos graxos de cadeia muito longa, falta de 
plasmalogênio nas membranas e outras falhas nas funções peroxissomais. 
 
 Adrenoleucodistrofia (ALD) 
A adrenoleucodistrofia é uma doença genética cujo defeito está localizado no cromossomo X e que acomete 1 a 
cada 10000 nascimentos. Nessa doença, a mulher é considerada portadora, sujeita ao aparecimento de sintomas 
neurológicos, e será ela quem transmitirá o gene defeituoso aos filhos, salientando que apenas os filhos do sexo 
masculino podem desenvolver a doença. 
A ALD é uma doença de depósito peroxissomal, devido a uma função anormal dos peroxissomas levando a um 
acúmulo de ácidos graxos de cadeia muito longa (AGCML) em tecidos corporais, especialmente nas glândulas adrenais 
e no cérebro. Deste modo, a bainha de mielina que circunda os axônios é destruída constituindo uma doença 
desmielinizante, causando problemas neurológicos e uma insuficiência adrenal. 
Os peroxissomas são abundantes em neurônios durante as duas primeiras semanas após o nascimento e nos 
processos oligodendrogliais que formam as bainhas de mielina. O defeito bioquímico que ocorre nessa doença é a 
alteração da função da enzima ligase acil-CoA gordurosa capaz de ativar indiretamente uma reação química de 
transporte definida do peroxissoma. 
Na ALD encontramos uma mutação no gene que codifica a enzima ligase acil-CoA, o qual está localizado no 
lócus Xq-28 do cromossomo X, onde já foram identificadas 110 mutações. A função desta enzima não está totalmente 
compreendida, mas sabe-se que ela é encontrada na membrana do peroxissoma e relaciona-se ao transporte de ácidos 
graxos para o interior da organela. Quando ocorre a mutação da enzima, os AGCML (ácidos graxos de cadeia muito 
longa) não podem penetrar nos peroxissomas e se acumulam no interior da célula. 
Para um tratamento adequado, alimentos ricos em ácidos graxos de cadeia muito longa (AGCML) devem ser 
eliminados da dieta. As principais fontes alimentares de AGCML são cascas de frutas, pasta de amendoim, carne 
vermelha, queijo, espinafre e óleo de oliva. 
Além da restrição alimentar, o tratamento deve ser feito com a combinação entre os suplementos dietéticos 
trioleato de glicerol (GTE) e trierucato de glicerol (GTO). O GTE é composto por ácido erucico, encontrado naturalmente 
no óleo de colza ou canola, e o GTO é composto por 90% de ácido oleico, encontrado nos óleos de oliva, milho e 
semente de girassol, e para preparar este “coquetel” são usadas 4 partes do GTO para apenas 1 do GTE. A combinação 
dos óleos é introduzida no paciente por via oral, possui consistência pastosa, sabor amargo, e é adquirido pelo Ministério 
da Saúde e distribuído aos hospitais que necessitam do produto. A dose recomendada do “coquetel” é calculada 
conforme o peso: 1ml/kg. 
O tratamento baseado neste composto pode retardar os efeitos da ALD quando utilizado precocemente e, é 
possível recuperar algumas funções mesmo em períodos mais avançados. 
No início da doença a criança pode apresentar hiperatividade, mau humor e agressividade. Com a evolução da 
doença sintomas neurológicos e motores começam aparecer, como mutilação, andar instável, perda da visão e audição, 
demência avançada e quadriplegia. 
O diagnóstico é feito a partir do exame de dosagem de AGCML no sangue. Quando descoberto na fase inicial 
pode-se fazer transplante de medula óssea, reduzindo assim os sintomas. 
 
 Pseudo-síndrome de Zellweger 
Esta condição foi primeiramente descrita em um paciente com todas as feições clínicas e patológicas da 
síndrome de Zellweger clássica. No entanto, peroxissomos nos hapatócitos eram abundantes e de tamanho aumentado. 
Estudos bioquímicos revelaram um aumento nos níveis de AGCML e de intermediários dos ácidos biliares, devido a uma 
deficiência da tiolase peroxissomal. 
 
 Hiperoxaluria tipo I 
É uma doença autossômica recessiva caracterizada pela formação de pedras nos rins e progressiva disfunção 
nos rins. É associada a uma deficiência na atividade da enzima alanina: glioxalato aminotransferase. 
 
 Acatalassemia 
Doença autossômica recessiva cujo fenótipo consiste na deficiência da catalase. Em geral, a acatalessemia é 
uma doença relativamente benigna, caracterizada por gangrena oral e ulcerações.