RELATÓRIO BENZOCAÍNA

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA
CENTRO DE CIÊNCIAS FÍSICAS E MATEMATICAS
DEPARTAMENTO DE QUÍMICA
SÍNTESE DA BENZOCAÍNA
GILIANDRO FARIAS
MARIANE DUARTE
Florianópolis
Outubro/2015
SÍNTESE DA BENZOCAÍNA
Relatório apresentado como requisito parcial de aprovação na disciplina de Métodos Sintéticos em Química Orgânica, no curso de Química - Bacharelado, na Universidade Federal de Santa Catarina, sob orientação do Prof Dr. Vanderlei Gageiro Machado
Florianópolis
Outubro/2015
RESUMO
	O desenvolvimento da ciência trouxe importantes contribuições para o avanço tecnológico. A busca por novos sistemas com desempenho e propriedades otimizadas para medicamentos, e o aperfeiçoamento dos já existentes, é um dos motivos da evolução técnica e científica atual. Uma classe muito importante em constante desenvolvimento são os Amino ésteres derivados do PABA que podem ser potencialmente bioativos, por exemplo, como anestésicos locais. Assim, este trabalho aborda a síntese da benzocaína, um derivado do PABA, a partir da p-toluidina através de uma síntese linear. A síntese foi realizada com sucesso e um rendimento de 67%. Ambos os compostos sintetizados foram devidamente caracterizados por técnicas espectroscópicas e ponto de fusão, de modo a confirmar cada composto.
Lista de Figuras
	Figura 1. Alguns compostos aromáticos com atividades farmacológicas..............
	7
	Figura 2. Estrutura química de diferentes anestésicos locais. A maior parte dos anestésicos locais é constituído por um grupo hidrofóbico (aromático) (preto), um grupo de ligação (azul), e uma amina substituída (hidrofílica) (cor de laranja) ...............................................................................................................................
	
8
	Figura 3. Estrutura química do PABA....................................................................
	9
	Figura 4. Estrutura química do ácido fólico, um derivado do PABA (azul)............
	9
	Figura 5. Estrutura química da classe de compostos analgésicas que incluem: cocaína, procaína, lidocaína e tetracaína...............................................................
	
9
	Figura 6. Estrutura química da N-acetil-p-toluidina................................................
	15
	Figura 7. Estrutura química do ácido p- acetamidobenzóico....................................
	16
	Figura 8. Estrutura química do ácido p- aminobenzóico............................................
	17
	Figura 9. Estrutura química da benzocaína............................................................
	18
	Figura 10. Rota sintética da benzocaína. p-toluidina (3); N-acetil-p-toluidina (4); ácido p- acetamidobenzóico (5); ácido p-aminobenzóico (2); benzocaína (1)........................................................................................................
	
19
	Figura 11. Mecanismo proposto para a reação de acetilação, adaptado de Bruice, 2004............................................................................................................
	
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	Figura 12. Espectro de IV, da N-acetil-p-toluidina, em KBr.................................
	21
	Figura 13. Espectro de RMN 1H da N-acetil-p-toluidina, em DMSO-d6 a 400 MHz.........................................................................................................................
	
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	Figura 14. Mecanismo proposto para a síntese do ácido p-acetoamidobenzóico, adaptado de Bruice, 2004...................................................................................... 
	
23
	Figura 15. Espectro de IV, do ácido p-acetoamidobenzóico, em KBr....................
	24
	Figura 16. Espectro de RMN 1H do ácido p-acetamidobenzóico, em DMSO-d6 a 400 MHz.................................................................................................................. 
	
25
	Figura 17. Mecanismo proposto para a reação da síntese de PABA, adaptado de Bruice, 2004......................................................................................................
	
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	Figura 18. Espectro de IV, da ácido p-aminobenzóico (PABA), em KBr.............
	27
	Figura 19. Espectro de RMN 1H do ácido p-aminobenzóico, em DMSO-d6 a 400 MHz.........................................................................................................................
	
28
	Figura 20. Mecanismo proposto para a reação da síntese do p-aminobenzoato de etila, adaptado de Bruice, 2004........................................................................
	
29
	Figura 21. Espectro de IV, do p-aminobenzoato de etila (Benzocaína), em KBr..........................................................................................................................
	
30
	Figura 22. Espectro de RMN 1H do ácido do p-aminobenzoato de etila (Benzocaína), em DMSO-d6 a 400 MHz.................................................................
	
31
Lista de Abreviações e Símbolos
PABA – ácido p-aminobenzóico
ʋ - Banda de deformação angular na região do infravemelho
δ – Banda de estiramento axial na região do infravermelho 
δH – Deslocamento químico de hidrogênio
Hz - hertz
OH - hidroxila
IV - infravermelho
MHz – mega hertz
ppm – partes por milhão
RMN – ressonância magnética nuclear
DMSO-d6 - sulfóxido de dimetilo-d6
TMS - tetrametilsilano
	
	
Sumário
3RESUMO	�
4Lista de Figuras	�
6Lista de Abreviações e Símbolos	�
51. Revisão da Literatura	�
51.1. Compostos Aromáticos	�
61.2. Anestésicos	�
61.3. Anestésicos locais	�
71.3.1 Estrutura química e classificação dos anestésicos locais	�
81.4. PABA - seus derivados e análogos	�
101.5. Benzocaína	�
122. Objetivos	�
122.1. Objetivo Geral	�
122.2. Objetivos Específicos	�
133. Metodologia	�
133.1. Reagentes	�
133.2. Métodos e Instrumentação	�
133.2.1. Ponto de Fusão	�
133.2.2. Espectroscopia no Infravermelho – FT-IR	�
143.2.3. Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear de Hidrogênio RMN-1H	�
143.3. Procedimento Experimental	�
143.3.1 Síntese dos compostos	�
194. Resultados e Discussões	�
325. Conclusões	�
336. Referências Bibliográficas	�
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1. Revisão da Literatura
1.1. Compostos Aromáticos
Os compostos aromáticos formam um dos mais importantes e maiores grupos dos compostos orgânicos. Dos mais de 40 milhões de compostos químicos registrados, cerca da metade possuem um sistema aromático em sua estrutura. Eles não são importantes apenas por sua abundância na natureza, mas principalmente pela significância na área farmacêutica e tecnológica (EICHER, 2012).
Muitos processos que sustentam a vida no planeta possuem a participação imprescindível de compostos aromáticos que estão distribuídos em grande número na natureza. Estes compostos dominam a química orgânica moderna com pelo menos 55% das publicações (JOULE, 2009). 
Muitos compostos vitais apresentam um núcleo aromático heterocíclico em sua estrutura, tais como vitaminas, hormônios, antibióticos e alcalóides, assim como diversos fármacos de elevado grau de importância e aplicabilidade. Entretanto, a complexidade de isolar a maioria destes compostos da natureza, em quantidades significativas, torna a química sintética um dos melhores meios para obtê-los e derivatizá-los, tornando possível a síntese de milhares de intermediários e produtos de interesse tecnológico, farmacêutico, químico e biológico (JOULE, 2009; EICHER, 2012).
Uma diversidade de compostos aromáticos são fármacos mundialmente consumidos que apresentam atividades farmacológicas diversificadas, tais como atividade antiviral (ribavirina); antitumoral (capecitabina); antifúngica (fluconazol); analgésica (dipirona sódica) (Figura1) (CLARCK et al., 1996; BARREIRO e FRAGA, 2008; KRYUKOV et al., 2003).
Figura 1. Alguns compostos aromáticos com atividades farmacológicas. 
1.2. Anestésicos
	Os primeiros relatos de anestésicos datam do século XIII, com a descoberta do éter, por Raimundo Lulio. Entretanto, somente no século XVI, a primeira confirmação de função anestésica foi descrita por Frobenius e Cordus. Horace Wells, que utilizou o gás do riso e Morton, que utilizou éter em uma extração dentaria, são considerados os pais da anestesia (MASSONE, 2008).
	O termo anestesia tem uma derivação grega, significando perda de sensibilidade ou insensibilidade, isto é, algo que determina uma diminuição, em níveis seguros, das funções fisiológicas específicas como a dor (anestesia local) e a consciência, isto é, um sono induzido e relaxamento muscular (anestesia geral) (MASSONE, 2008).
1.3. Anestésicos locais
	Os anestésicos locais são substâncias que bloqueiam de modo reversível a condução de impulsos nervosos através dos axônios de nervos e outras membranas excitáveis que utilizam canais de sódio como principal meio de geração de potenciais de ação. Essa ação pode ser usada clinicamente para bloquear as sensações dolorosas provenientes de áreas específicas do corpo ou os impulsos vasoconstritores simpáticos a elas dirigidos (MILLER e HONDEGHEM, 2010). 
	A grande vantagem de ordem prática dos anestésicos locais é o fato de sua ação ser totalmente reversível. Após o término do efeito anestésico, há recuperação completa da função nervosa sem que se evidencie qualquer dano estrutural nas células ou nas fibras nervosas (TORTAMANO e ARMONIA, 2001; SOARES et al., 2006). 
	 
1.3.1. Estrutura química e classificação dos anestésicos locais
	A molécula de um anestésico local (Figura 2) possui, em uma das extremidades, um grupamento aromático (lipofílico) que é a porção lipossolúvel da droga, responsável por sua penetração no nervo e, na outra extremidade, uma amina terciária ou secundária (grupamento hidrofílico) que é a porção ionizável da molécula, que vai sofrer a influência do pH, além de determinar a velocidade de ação do anestésico local. Estes grupamentos terminais estão unidos por meio de uma cadeia intermediária que fornece a separação espacial necessária entre as extremidades lipofílica e hidrofílica bem como a ligação química entre os dois grupamentos. Desta maneira, formam-se dois grupos diferentes de anestésicos locais, os ésteres, aqueles que apresentam ligação éster, unindo os grupamentos lipofílico e hidrofílico, e as amidas, aquelas que apresentam ligação amida, unindo os dois grupamentos terminais (FARIA e MARZOLA, 2001; PAIVA e CAVALCANTI, 2005).
A cadeia intermediária é o esqueleto da molécula do anestésico local e variações da mesma influenciam na alergenicidade, potência, toxicidade e metabolismo quando comparamos os dois grupos entre si (CARVALHO, 1994; PAIVA e CAVALCANTI, 2005).
Figura 2 – Estrutura química de diferentes anestésicos locais. A maior parte dos anestésicos locais é constituído por um grupo hidrofóbico (aromático) (preto), um grupo de ligação (azul), e uma amina substituída (hidrofílica) (cor de laranja). Adaptado de LAURENCE et al. 2006.
	 Do ponto de vista químico, quanto mais lipofílica for a droga anestésica, maior será a sua capacidade de penetrar no tecido nervoso, aumentando sua potência e sua duração de ação. Por outro lado, esta grande lipossolubilidade também aumenta sua toxicidade sistêmica, pois drogas lipossolúveis têm maior dificuldade para serem excretadas, sobretudo pelos rins. Além disso, a capacidade de se dissolver em lipídios garante livre acesso a praticamente todas as áreas do organismo, o que justifica seu potencial para desenvolver toxicidade sistêmica (FARIA e MARZOLA, 2001; BAHL, 2004). 
	Os anestésicos locais são bases fracas. Para a aplicação terapêutica eles são geralmente apresentados em forma de sais, por razões de solubilidade e estabilidade (MILLER e HONDEGHEM, 2010). Os valores de pKa dos anestésicos estão entre 8 e 9, por isso estão parcialmente ionizados em pH fisiológico (MURI et al., 2010).
	Os anestésicos locais podem ser classificados de duas maneiras: 
- Quanto a estrutura química são classificados como: éster ou amida;
- Quanto a duração de ação podem ser classificados como: de curta, média (intermediária) ou longa duração de ação (BAHL, 2004). Com base no tempo de duração da ação anestésica, as drogas de curta duração são aquelas geralmente sem vasoconstritor (lidocaína e mepivacaína 3%). As de média duração são principalmente lidocaína, mepivacaína, prilocaína e articaína (todos com vasoconstritor) e as de longa duração bupivacaína e ropivacaína (MALAMED, 2008).
1.4. PABA - seus derivados e análogos
	 No início do século XX na Austrália, foi reconhecido pela medicina que o câncer de pele era causado principalmente pela exposição excessiva aos raios solares. Durante a Segunda Guerra Mundial e logo depois que as tropas das forças aliadas foram expostas ao sol tropical em doses excessivas, queimaduras solares e câncer de pele foram seus grandes problemas. Tornava-se então, essencial o uso de um protetor solar eficaz, e um que pareceu ser conveniente foi o ácido p-aminobenzóico (PABA) por absorver luz ultravioleta (UV) muito bem. O uso do PABA surgiu, portanto, como uma proteção solar, e consequentemente, no ano de 1940 o PABA começou a ser prescrito por dermatologistas em dosagens de 2-5% em creme ou em solução (LONDON, 1918; GRUVBERGER et al., 1990; GENNARO, 1991). 
	O PABA (Figura 3) é um composto não tóxico, solúvel em água e facilmente absorvido pelo trato intestinal. O PABA constitui uma parte essencial da molécula do ácido fólico (Figura 4) e, consequentemente é considerado como parte do metabolismo do complexo vitamínico B (JOHN et al., 1995; LITTLE, 2002).
Figura 3 – Estrutura química do PABA.
	Sua estrutura é muito semelhante à da sulfonamida e isso explica a ação das drogas sulfas em inibir o crescimento de bactérias, pois ao competir com o PABA as sulfonamidas previnem a síntese do ácido fólico impedindo a multiplicação das bactérias. Adicionalmente, o PABA é utilizado contra tifos e doenças bacterianas e largamente disponível como um suplemento dietético, sendo também um grande agente com propriedades antioxidantes (KOSTIC et al., 1992). 
Figura 4 – Estrutura química do ácido fólico, um derivado do PABA (azul).
	 Diante da ampla aplicabilidade e importância do PABA, novos compostos relacionados estruturalmente com o PABA começaram a serem sintetizados. Esses compostos são utilizados na medicina, como fármaco para proteção contra a radiação ultravioleta e também utilizado em testes de diagnóstico de estado de trato gastrointestinal (KOSTIC et al., 1992; MACKIE e MACKIE, 1999). 
	Algumas propriedades previamente desconhecidas de PABA têm sido descritas recentemente. A mais importante delas, é a capacidade de induzir a síntese de interferon, que foi criada ao estudar seu efeito antiviral. A capacidade de efeito antiviral de PABA foi baseada na sua habilidade de reestabelecer a atividade de DNAase e RNAse parcialmente inativado. DNAase é a capacidade de impedir ou atrasar o desenvolvimento de vírus da herpes, adenovírus e outros vírus contendo DNA. Já são relatadas doenças virais que foram controladas ou atenuadas com a utilização de PABA na saúde humana (AKBEROVA, 2002). 
	
1.5. Benzocaína
	A benzocaína foi sintetizada e teve suas propriedades anestésicas identificadas pelo químico alemão Eduard Ritsert nos anos de 1890, sendo introduzida no mercado em 1902 com o nome de Anaesthesin. Nesta época, os cientistas tentavam simplificar a molécula da cocaína com objetivo de encontrar uma substância que apresentasse as mesmas propriedades anestésicas, mas que fosse destituída de seus efeitos tóxicos e viciantes. Sua pouca solubilidade em água limitou o uso tópico (STEHLY et al., 2000).
	A benzocaína (p-aminobenzoato de etila) é um éster pertencente à mesma classe decompostos com propriedades analgésicas que incluem: cocaína, procaína, lidocaína e tetracaína (Figura 5). É utilizada como calmante para dores que apresenta um grupo lipofílico ligado a um grupo ionizável (amina). Este fármaco é utilizado como anestésico local de baixa solubilidade, mundialmente utilizado como anestésico local na medicina veterinária e humana, não sendo considerada, portanto, uma substância tóxica para os seres humanos, quando utilizada em concentrações adequadas (STEHLY et al., 2000). 
Trata-se de um composto de fácil acesso, sendo normalmente sintetizada a partir do ácido 4-paraaminobenzóico, e de baixo custo, podendo ser empregada, antes de exames ou em formulações utilizadas para tratamento de irritações e dores orofaríngeas de origem infecciosa ou cirúrgica, além de satisfazer a maioria das características desejadas em um agente químico ideal (FAÇANHA e GOMES, 2005). 
Figura 5 – Estrutura química da classe de compostos analgésicas que incluem: cocaína, benzocaína, procaína, e tetracaína. 
2. Objetivos
2.1. Objetivo Geral
	Promover a síntese e caracterização do p-aminobenzoato de etila (benzocaína) através de uma síntese linear a partir da p-toluidina.
2.2. Objetivos Específicos
Sintetizar os seguintes compostos: N-acetil-p-toluidina, ácido p-acetamidobenzóico, ácido p-aminobenzóico, e p-aminobenzoato de etila;
Caracterizar todos os compostos por espectroscopia de infravermelho (IV), espectroscopia de ressonância nuclear magnética (RMN) de 1H e ponto de fusão;
3. Metodologia
3.1. Reagentes
	Os seguintes reagentes, materiais e solventes empregados nas sínteses e análises, foram adquiridos de fontes comerciais e utilizados sem purificação prévia: acetato de sódio (Biotec), ácido acético glacial (Vetec), ácido clorídrico (Biotec), ácido sulfúrico (Vetec), anidrido acético (Nuclear Quimica), carbonato de sódio (Biolab), carvão ativado (Vetec), etanol 95% (Vetec), éter etílico (Vetec), hidróxido de amônio (Vetec), permanganato de potássio (Vetec), p-toluidina (Aldrich), sulfato de magnésio anidro (Vetec), sulfato de magnésio hidratado (Biolab). 
3.2. Métodos e Instrumentação 
3.2.1. Ponto de Fusão
	Os pontos de fusão não corrigidos foram determinados em um equipamento Microquímica MQAPF - 302 do Laboratório de ensino de Química Orgânica do Departamento de Química – UFSC.
3.2.2. Espectroscopia no Infravermelho – FT-IR
	Os espectros de infravermelho (IV) foram obtidos em aparelho Perkin-Elmer, modelo FT-IR-200 (Laboratório Ademir Neves), e em um espectrômetro Brucker, modelo Alpha Transmittance FT-IR (Central de Análises – UFSC) em pastilhas de KBr, de 4000 – 400 cm-1.
3.2.3. Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear de Hidrogênio RMN-1H
Os espectros de RMN-1H dos ligantes foram obtidos em um espectrofotômetro Variam AS - 400 MHz, na Central de Análises do Departamento de Química – UFSC. Os deslocamentos químicos de hidrogênio registrados em ppm utilizando como referência interna tetrametilsilano (TMS, δ = 0,00 ppm) e como solvente clorofórmio e DMSO-d6 deuterados. 
3.3. Procedimento Experimental
3.3.1. Síntese dos compostos 
	
	A benzocaína (Figura 9), foi sintetizada a partir da p-toluidina por uma síntese linear, sem purificações dos intermediários (Figura 6 – 8), de acordo com metodologia proposta por Goodman et al. (1990). 
Figura 6 – Estrutura química da N-acetil-p-toluidina 
Para um erlenmeyer de 500 mL, transferiu-se 8,013 g de p-toluidina, 200 mL de água destilada e 8 mL de HCl concentrado e aqueceu-se em banho-maria com agitação manual até resultar em uma solução. Após este procedimento, aqueceu-se a 50ºC, adicionou-se 8,4 mL de anidrido acético, e rapidamente uma solução de 12,027 g de acetato de sódio triidratado em 20 mL de água. A mistura foi resfriada em banho de gelo e sólido branco formado filtrado a vácuo utilizando um funil de Büchner, sendo lavado com três porções de água gelada. O sólido resultante foi seco a temperatura ambiente.
Sólido Branco. Rendimento: 88 %; Ponto de Fusão: 150,2°C (Literatura 152,7°C (DAVID, 2005). IV (KBr): ʋ (N-H) 3328; ʋ (C-Har e C-Halif) 3184 – 2944; ʋ (C=O) 1664; ʋ (C=C) 1600 - 1450; δ (C-Har) 819 cm-1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 9,81 (1H, s); 7,44 (2H, d, J = 8,0 Hz); 7,07 (2H, d, J = 8,0 Hz); 2,22 (3H, s); 2,00 (3H, s) ppm. 
Figura 7 - Estrutura química do ácido p- acetamidobenzóico
Para um béquer de 1000 mL, transferiu-se 9,84 g de N-acetil-p-toluidina, 24,9 g de MgSO4 hidratado e 350 mL de água e aqueceu-se em banho-maria com agitação manual até obter-se uma solução. Adicionou-se em pequenas porções 30,0 g de KMnO4 em uma pequena quantidade de água (suficiente para formar uma pasta), e manteve-se em banho-maria a mistura reacional por uma hora agitando-se manualmente a cada intervalo de 3 a 5 minutos, e a solução ainda quente filtrada em celite e o precipitado (MnO2) lavado com pequenas porções de água quente. Para a solução de coloração púrpura (devido a presença de KMnO4), adicionou-se 0,5 mL de etanol e aqueceu-se em banho-maria por 30 minutos. Após, filtrou-se a solução ainda quente com um funil de Büchner, e quando a solução resfriou acidificou-se com uma solução 20% de H2SO4 até pH 3 - 2. O sólido branco formado foi filtração a vácuo e seco a temperatura ambiente.
Sólido Branco. Rendimento: 72 %; Ponto de Fusão: 254,8°C (Literatura 256,5°C (DAVID, 2005). IV (KBr): ʋ (N-H) 3305; ʋ (O-H) 3400 – 3200; (C-Har e C-Halif) 3137 – 2819; ʋ (C=O) 1664; ʋ (C=C) 1605 – 1423 cm-1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 12,68 (1H, s); 10,23 (1H, s) 7,86 (2H, d, J = 8,0 Hz); 7,67 (2H, d, J = 8,0 Hz); 2,06 (3H, s) ppm.
Figura 8 - Estrutura química do ácido p- aminobenzóico
Para um balão de fundo redondo de 250 mL, adicionou-se 9,75 g de ácido p-acetamidobenzóico, a 48,0 mL uma solução aquosa de ácido clorídrico (1:1), e agitou-se manualmente. A solução resultante foi refluxada (modo a obter um refluxo brando) durante 30 minutos. Após, resfriada até atingir a temperatura ambiente, cerca de 25°C, e transferiu-se para um erlenmeyer de 250 mL, avolumando com 48 mL de água. Neutralizou-se e basificou-se, com uma solução aquosa de amônia, até atingir pH 8-9. Adicionou-se 1,0 mL de ácido acético glacial e em banho de gelo cristalização. Após, filtrou-se os cristais à vácuo utilizando um funil de Büchner, e o filtrado seco a temperatura ambiente.
Sólido Branco. Rendimento: 92 %; Ponto de Fusão: 187,3°C (Literatura 188,8°C (DAVID, 2005). IV (KBr): ʋ (N-H) 3458 e 3363; ʋ (O-H) 3400 – 3200; (C-Har e C-Halif) 3137 – 2819; ʋ (C=O) 1667; ʋ (C=C) 1598 – 1419 cm-1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 7,60 (2H, d, J = 12,0 Hz); 6,53 (2H, d, J = 12,0 Hz); 5,87 (2H, s) ppm.
Figura 9 - Estrutura química da benzocaína
Para um balão de fundo redondo de 250 mL, transferiu-se 9,54 g de ácido p-aminobenzóico, 65 mL de etanol e agitou-se suavemente, até a dissolução parcial do ácido. Esfriou-se a mistura em banho de gelo e adicionou-se, lentamente, 4,66 mL de H2SO4 concentrado. Observou-se então a formação de precipitado em quantidade. Reflexou-se a solução resultante (modo a obter um refluxo brando) durante 2 horas, e durante a primeira hora agitou-se o balão manualmente em intervalos de 15 minutos. Após, transferiu-se a solução para um béquer de 400 mL, e neutralizou-se adicionando porções de uma solução aquosa de Na2​CO3 10% (total de 60 mL). A evolução de CO2 foi perceptível até a proximidade do ponto de neutralização, após a evolução encerrar mediu-se o pH, foi-se adicionando pequenas porções de Na2​CO3 até obter-se um pH 9-10, decantou-se o sólido formado e filtrou-se por gravidade. Para um funil de separação de 250 mL, adicionou-se a solução e 90 mL de éter etílico, agitou-se vagarosamente. Separou-se a fase orgânica da aquosa, secou-se a fase orgânica com MgSO4 anidro, filtrou-se por gravidade e concentrou-se a vácuo. Observou-se então a formação de um óleo no frasco,o qual foi dissolvido em 5 mL de etanol e aqueceu-se. Diluiu-se a solução com uma pequena porção de água até que a mesma se tornasse opaca. A mistura foi resfriada em banho de gelo e o sólido formado filtrado a vácuo utilizando funil de Büchner e seco a temperatura ambiente.
Sólido Branco. Rendimento: 67 %; Ponto de Fusão: 89,3 °C (Literatura 88,0 – 90,0 °C (DAVID, 2005). IV (KBr): ʋ (N-H) 3422 e 3333; (C-Har e C-Halif) 3221 – 2895; ʋ (C=O) 1685; ʋ (C=C) 1599 – 1444; ʋ (C-O) 1281 e 1120 cm-1. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 7,84 (2H, d, J = 8,0 Hz); 6,62 (2H, d, J = 8,0 Hz); 4.30 (2H, m); 4,05 (2H, s); 1,35 (3H, m) ppm.
4. Resultados e Discussões
	Conforme interesses descritos anteriormente, a benzocaína foi obtida através da p-toluidina (3), por uma síntese linear, sem purificações dos intermediários, de acordo com metodologia proposta por Braga et al. (2015), conforme Figura 10. 
Figura 10 – Rota sintética da benzocaína. p-toluidina (3); N-acetil-p-toluidina (4); ácido p- acetamidobenzóico (5); ácido p-aminobenzóico (2); benzocaína (1).
	
	Efetivamente na primeira etapa a p-toluidina obtida comercialmente, foi submetida a uma reação de acetilação, para proteção do grupo amina na reação de oxidação realizada na etapa subsequente. Utilizou-se, meio aquoso ácido para dissolvê-la (básica) e anidrido acético como agente acetilante. O acetato de sódio foi adicionado para a desprotonação do intermediário e formação da N-acetil-p-toluidina, produto da reação. O produto é pouco solúvel em água, sendo necessário o banho de gelo para uma maior precipitação. Já na filtragem, usou-se também água gelada, pois, os possíveis contaminantes obtidos, ao contrário desse, são muito solúveis em água. As considerações mecanísticas para esta etapa são dadas na Figura 11.
Figura 11 – Mecanismo proposto para a reação de acetilação, adaptado de Bruice, 2004.
	A utilização do carvão ativo seria necessária caso fossem formadas impurezas devido a possíveis ataques do íon cloreto ao anel benzênico da p-toluidina, o que não aconteceu.
	O composto 4 foi obtido como um sólido branco, em 88,30% de rendimento, e utilizado sem purificação prévia na etapa posterior. O composto fundiu à 150,2°C, o que está de acordo com o valor de 152,7°C encontrado na literatura (DAVID, 2005).
	Através da análise de espectroscopia de IV (em KBr) foi possível algumas bandas importantes podem ser utilizadas para identificar o composto sintetizado como a bandas associadas às vibrações de deformação axial de N-H em 3328 cm-1, e C-Har e C-Halif na região de 3184 – 2944 cm-1, também observa-se a presença da banda de estiramento C=O em 1664 cm-1 que confirma a acetilação da p-toluidina, as bandas de vibrações dos núcleos aromáticos C=C de 1600 à 1450 cm‑1 e em 819 cm-1 a deformação angular C-Har de anéis para-substituídos.
Figura 12 – Espectro de IV, da N-acetil-p-toluidina, em KBr. 
	A espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) de 1H foi realiza para complementar a caracterização do composto 4.
	No espectro de RMN 1H pode-se observar cinco sinais diferentes, que correspondem respectivamente aos cinco hidrogênios (diferentes) do composto 4, como identificado na Figura 13. O δH em 9,81 ppm um simpleto, corresponde ao hidrogênio ligado diretamente no nitrogênio da amida, portanto o próton mais desblindado e apresenta o sinal em maior frequência. Na região de 7,44 ppm (atribuído a b, já que este aparece em maior frequência deve estar mais próximo do grupo amida, muito eletronegativo) e 7,07 ppm os dois dupletos correspondentes a dois prótons em carbonos adjacentes ligados diretamente ao anel aromático, estes em altas frequências devido a anisotropia diamagnética causada pelos elétrons π do sistema aromático, motivo pelo qual o sinal de simpleto da metila ligada ao anel benzênico também aparece em maior frequência que uma metila alifática, 2,00 ppm. Por último, em 2,22 ppm o sinal do simpleto da metila ligada ao carbono da carbonila, também em maior frequência que uma metila ligada a uma cadeia alifática, já que está encontra-se mais desblindada devido a ligação direta ao grupo amida. 
Figura 13 – Espectro de RMN 1H da N-acetil-p-toluidina, em DMSO-d6 a 400 MHz.
	Na segunda etapa a N-acetil-p-toluidina foi oxidada com permanganato de potássio (forte agente oxidante). Adicionou-se sulfato de magnésio hidratado, para desprotonação da espécie formando um sal, tendo assim um produto com alta solubilidade em água. A solução foi mantida em banho-maria para evitar que a temperatura alta acelerasse a reação que tem a oxidação considerada lenta. Nesta etapa notou-se a formação do precipitado insolúvel em solução, MnO​2 de coloração incolor, devido a redução do íon Mn(VII) à Mn(II).
	Após, filtrou-se o precipitado em celite lavando-o com água quente, de modo a solubilização do produto (que se encontrava na forma aniônica) que pudesse ficar retido. Ao filtrado de coloração rosa adicionou-se porções de etanol, de modo a remover os resíduos de permanganato promovendo a oxidação do álcool à ácido carboxílico e remover. Filtrou-se novamente retirando o precipitado MnO2, acidificou-se a solução com H2SO4, de modo a protonar a espécie, tornando-a pouco solúvel em agua e após filtrava obteve-se assim o composto 5. O mecanismo proposto para esta etapa é dado na Figura 14.
Figura 14 - Mecanismo proposto para a síntese do ácido p-acetoamidobenzóico, adaptado de Bruice, 2004.
	O composto 5 foi obtido como um sólido branco, em 72,80% de rendimento. O composto fundiu à 254,8°C, o que está de acordo com o valor de 256,5°C encontrado na literatura (DAVID, 2005).
	Através da análise de espectroscopia de IV (em KBr) foi possível verificar algumas bandas importantes que podem ser utilizadas para identificar o composto sintetizado. As bandas associadas às vibrações de deformação axial de N-H em 3305 cm-1, e comparando-se com o espectro da N-acetil-p-toluidina tem-se um banda larga na região de 3400 – 3200 cm-1 atribuida a deformação axial O-H resultante da formação de ligações de hidrogênio do ácido carboxílico formado nesta etapa. Também observa-se a presença da banda de estiramento C=O em 1669 cm-1 mais intensa do que para o reagente de partida, dados que podem confirmar a oxidação da metila da N-acetil-p-toluidina.
Figura 15 – Espectro de IV, do ácido p-acetoamidobenzóico, em KBr. 
	No espectro de RMN 1H pode-se observar cinco sinais diferentes, que correspondem respectivamente aos cinco hidrogênios do composto 5, como identificado na Figura 16. Em relação a N-acetil-p-toluidina observa-se apenas um simpleto na região de 2,0 ppm e um novo simpleto em 12,68 ppm (próton do ácido carboxílico), de modo a confirmar a oxidação da metila ao grupo ácido. Também observa-se que o δH em 9,81 ppm, corresponde ao hidrogênio ligado diretamente no nitrogênio da amida, e dos aromáticos de 7,44 ppm e 7,07 ppm, presentes na N-acetil-p-toluidina, estão deslocados para maiores frequências, já que a introdução do grupo ácido, promove a possibilidade de conjugação dos elétrons do nitrogênio e do sistema π por efeito mesomérico de modo a deixar os prótons mais desblindados, e assim, os deslocando para maiores frequências. 
Figura 16 – Espectro de RMN 1H do ácido p-acetamidobenzóico, em DMSO-d6 a 400 MHz
 
	Na terceira etapa realizou-se a reação de hidrólise ácida do ácido p-acetamidobenzóico com ácido clorídrico de modo a retirar o grupo de proteção adicionado na primeira etapa. Utilizou-se refluxo em temperatura branda a fim de acelerar as reações e evitar a perda de reagentes, tendo em visto a volatilidade do produto a ser obtido. A solução resultante foi neutralizada com solução aquosa de amônia, elevando o pH da solução a cerca de 8-9, garantindo a desprotonação do grupo amina. A fim de protonar o grupo carboxilato, adicionou-se ácido acético glacial, e por fim cristalizou-se o produto em banho de gelo. Filtrou-se à vácuo obtendo o composto 2. O mecanismo proposto para essa etapa e dado na Figura 17.Figura 17– Mecanismo proposto para a reação da síntese de PABA, adaptado de Bruice, 2004.
	O composto 2 foi obtido como um sólido branco, em 92,60% de rendimento. O composto fundiu à 187,3°C, o que está de acordo com o valor de 188,8°C encontrado na literatura (DAVID, 2005).
	Através da análise de espectroscopia de IV (em KBr) foi possível verificar as bandas importantes podem ser utilizadas para identificar o composto sintetizado como o dupleto associadas às vibrações de deformação axial de N-H em 3458 e 3363 cm-1 e uma redução da intensidade da banda de estiramento C=O em 1667 cm-1, dados que auxiliam para confirmar a obtenção do PABA.
Figura 18 – Espectro de IV, da ácido p-aminobenzóico (PABA), em KBr. 
	No espectro de RMN 1H pode-se observar os sinais correspondentes aos hidrogênios do composto 2, como identificado na Figura 19. Em relação a ácido p-acetamidobenzóico observa-se o desaparecimento do simpleto na região de 2,0 ppm o que confirma a remoção do grupo de proteção, no qual a metila produzia o sinal correspondente. Os δH dos aromáticos de 7,60 ppm e 6,53 ppm continuam presentes, e o aparecimento de um sinal em menor frequência resultante dos dois prótons ligados a amina secundária em 5,87 ppm confirmam a obtenção do PABA.
Figura 19 – Espectro de RMN 1H do ácido p-aminobenzóico, em DMSO-d6 a 400 MHz.
	E a última etapa consistiu na reação de esterificação de Fischer do ácido p-aminobenzóico com etanol catalisada por ácido, neste caso o H2SO4. Após, refluxo de duas horas, a solução resultante foi neutralizada e basificada com uma solução de Na2​CO3 até pH 9-10, onde percebeu-se a precipitação de um sólido branco Na2SO4. Decantou-se o sólido e transferiu-se a solução para um funil de separação para extrair-se a benzocaína com éter etílico. Após, secou-se a fase orgânica com MgSO4 anidro, filtrou-se e concentrou-se a vácuo obtendo-se um óleo, que foi solubilizado com etanol, e sequencialmente adicionou-se água destilada para reduzir a solubilidade do produto e ocorrer a precipitação do mesmo. Os cristais formados foram filtrados à vácuo e seco a temperatura ambiente, obtendo-se o composto 1. O mecanismo proposto para a reação de esterificação e dado na Figura 20.
Figura 20 – Mecanismo proposto para a reação da síntese do p-aminobenzoato de etila, adaptado de Bruice, 2004.
 
 
	O composto 1 foi obtido como um sólido branco, em 67,44% de rendimento. O composto fundiu à 89,3°C, o que está de acordo com o valor de 88,0 – 90,0°C encontrado na literatura (DAVID, 2005).
	A análise espectroscópica de IV (em KBr) (Figura 21) possibilita verificar as bandas importantes podem ser utilizadas para identificar o composto sintetizado como o dupleto associadas às vibrações de deformação axial de N-H em 3422 e 3343 cm-1, o desaparecimento da banda larga na região de 3400 – 3200 cm-1 atribuída a deformação axial O-H, a banda de estiramento C=O em 1685 cm-1, e as duas bandas de deformações axiais C-O de ésteres em 1281 e 1120 cm-1, dados que auxiliam para confirmar a conversão do PABA na benzocaína.
Figura 21 – Espectro de IV, do p-aminobenzoato de etila (Benzocaína), em KBr.
	No espectro de RMN 1H pode-se observar os sinais correspondentes aos hidrogênios do composto 1, como identificado na Figura 22. Em relação ao PABA observa-se principalmente o aparecimento de dois novos sinais em quadrupleto em 4,30 ppm adjacente ao CH3 e um tripleto em 1,35 adjacente ao CH2 ambos incorporados na reação de esterificação, o que se leva a confirmar o isolamento da benzocaína como produto da síntese. 
Figura 22 – Espectro de RMN 1H do ácido do p-aminobenzoato de etila (Benzocaína), em DMSO-d6 a 400 MHz.
5. Conclusões 
A síntese da benzocaína partindo da p-toluidina demonstrou ser um procedimento eficaz, porém com rendimento de 67%. Tal rendimento de 67% deve-se a prática ser realizada em muitas etapas, à soma de erros executadas em etapas isoladas é que proporciona o valor final obtido. 
Os compostos precursores e a benzocaína foram sintetizados e caracterizados por ponto de fusão e técnicas espectroscópicas de IV, e RMN de 1H, as quais demonstraram bandas e picos condizentes com as estruturas propostas, além da obtenção dos mesmos com graus de pureza adequados para suas utilizações nas etapas seguintes, de modo a concluir-se que a benzocaína foi isolada no final da síntese.
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