Aula 4 - Aspectos Teóricos da Ação dos Fármacos

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QUÍMICA 
FARMACÊUTICA 
ASPECTOS TEÓRICOS DA 
AÇÃO DOS FÁRMACOS 
Aspectos Teóricos da Ação dos Fármacos 
I – Tipos de Ação dos Fármacos 
 A.Princípio de Ferguson 
 B. Estrutura e Atividade 
II – Propriedades Físico-químicas e Atividade Farmacológica 
 A. Parâmetros Utilizados 
 B. Métodos de Estudar a Relação entre Estrutura e Atividade 
III – Efeitos de Grupamentos Químicos Específicos 
IV – Aspectos Estereoquímicos dos Fármacos 
 A. Complementaridade entre Fármaco e Receptor 
 B. Estereoquímica dos Fármacos 
 C. Distâncias Interatômicas 
 D. Distribuição Eletrônica 
V – Receptores de Fármacos 
VI – Interações Fármaco-Receptor 
VII – Topografia dos Receptores 
VIII – Teorias da Ação dos Fármacos 
IX – Mecanismo de Ação dos Fármacos 
 
 
I – Tipos de Ação dos Fármacos 
 A. Princípio de Ferguson 
 B. Estrutura e Atividade 
 
A. Princípio de Ferguson 
 EXOBIOFASE  BIOFASE 
 (fluidos extracelulares) (local da ação) 
 Equilíbrio  Cexobiofase 
 Cbiofase 
  
 . 
 
 
 
 
 
 
Atividade Termodinâmica 
Grau de Saturação 
Saturação Relativa 
É possível avaliar variações na concentração do fármaco no local de ação 
determinando-se a concentração do fármaco circulante. 
Princípio de Ferguson 
 Ferguson concluiu que, dentro de limites razoáveis, substancias 
presentes em saturações proporcionais (ou seja, atividades) 
semelhantes em um dado meio têm a mesma potencia biológica. 
 A concentração molar do fármaco é determinada a partir do 
equilíbrio das concentrações do fármaco na biofase e na 
exobiofase (fluidos extracelulares). 
 
 
 
 Se existe condição de equilíbrio entre o fármaco no 
local de ação e no líquido extracelular, a tendência 
de ele escapar de cada fase é a mesma, ainda que 
haja diferença de concentração – Atividade 
Termodinâmica. 
 A partir da Atividade Termodinâmica, pode-se 
verificar se a ação do Fármaco se deve a 
propriedades físico-químicas ou a estrutura. 
 
2. TIPOS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS 
 
 Considerando o modo de exercerem a ação 
biológica, isto é, do grau com que a estrutura 
química afeta a ação biológica, os fármacos 
podem ser divididos em duas classes: 
estruturalmente específicos e estruturalmente 
inespecíficos (TIPOS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS). 
2. TIPOS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS 
AÇÃO INESPECÍFICA 
 Os fármacos estruturalmente inespecíficos são aqueles que 
dependem única e exclusivamente de suas propriedades físico-
químicas, (coeficiente de partição, pKa) para promoverem o 
efeito biológico. 
 Os anestésicos gerais são um exemplo clássico de substâncias 
que pertencem a esta classe de fármacos, uma vez que seu 
mecanismo de ação envolve a depressão inespecífica de 
biomembranas lipo-protéicas, elevando o limiar de excitabilidade 
celular ou a interação inespecífica com sítios hidrofóbicos de 
proteínas do sistema nervoso central, provocando perda da 
consciência. 
2. TIPOS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS 
AÇÃO INESPECÍFICA 
 São aqueles em que a ação biológica não está subordinada 
diretamente a estrutura química, mas apenas na medida em que 
esta afeta as propriedades físico-químicas, sendo essas as 
responsáveis pelo efeito farmacológico que eles produzem. 
Entre tais propriedades podemos citar: solubilidade, 
coeficiente de partição, grau de ionização, tensoatividade. 
Fármacos estruturalmente inespecíficos 
 
Ex: Anestésicos gerais 
Mecanismo de ação (mais aceito): envolve alterações de 
biomembranas lipoprotéicas, elevando o limiar de 
excitabilidade celular ou interação inespecífica com sítios 
hidrofóbicos de proteínas do SNC. 
Atuam por interações do tipo van der Waals. 
 > lipossolubilidade > potência 
 A hipótese da lipossolubilidade, que afirma que esse local de 
ação hidrofóbico é a dupla camada lipídica de uma 
membrana celular, pode justificar tanto a Regra de Meyer-
Overton quanto aparente inespecificidade da ação anestésica. 
De acordo com essa hipótese, há anestesia geral quando uma 
quantidade suficiente do anestésico se dissolve na dupla 
camada lipídica e é alcançada uma concentração fixa 
(“anestésica”). A maioria das teorias lipídicas afirma que o 
anestésico dissolvido perturba as propriedades físicas da dupla 
camada lipídica, o que, por sua vez, modifica a função de uma 
proteína da membrana excitável. 
A potência de um anestésico é diretamente proporcional à sua 
lipossolubilidade. 
AÇÃO INESPECÍFICA 
Desempenham nesses fármacos papel decisivo: 
 Adsorção; 
 pKa; 
 Solubilidade; 
 Poder oxi-redutor, que influem na permeabilidade, 
despolarização das membranas celulares, coagulação das 
proteínas e formação de complexos. 
AÇÃO INESPECÍFICA 
1. Atuam em doses relativamente altas (Atividade 
termodinâmica alta). 
2. Embora apresentem estruturas variadas, sem nenhuma 
relação entre si, podem provocar reação biológica 
semelhante. 
3. Pequenas variações na sua estrutura química não 
resultam em alterações acentuadas na ação biológica. 
 A potência do fármaco está diretamente relacionada com a sua lipossolubilidade, 
como está exemplificado comparativamente na Figura, mostrando que o halotano é 
mais potente que isofurano. 
 
 MAC = conc. alveolar mínima necessária para provocar imobilidade em 50% dos 
pacientes 
AÇÃO ESPECÍFICA 
 Os fármacos estruturalmente específicos exercem seu efeito 
biológico pela interação seletiva com uma determinada 
biomacromolécula alvo, que apresenta na maior parte dos casos 
propriedades de enzima, proteína sinalizadora (receptor), canal 
iônico ou ácido nucléico. O reconhecimento do fármaco 
(micromolécula) pela biomacromolécula depende do arranjo 
espacial dos grupamentos funcionais e das propriedades de 
superfície da micromolécula, que devem ser complementares ao 
sítio de ligação localizado na macromolécula, o sítio receptor. 
AÇÃO ESPECÍFICA 
 Neste modelo podemos comparar a biomacromolécula com a 
fechadura, o sítio receptor com o “buraco da fechadura” e as 
diferentes chaves com ligantes do sítio receptor, isto é, regiões da 
micromolécula que vão interagir diretamente com a 
macromolécula. Neste caso específico “abrir a porta” ou “não 
abrir a porta” representariam as respostas biológicas desta 
interação. 
AÇÃO ESPECÍFICA 
AÇÃO ESPECÍFICA 
 1. A sua atividade biológica não depende apenas da atividade 
termodinâmica, que é geralmente baixa (atuam em baixas 
concentrações); 
 
 2. Apresentam certas características estruturais em comum, e 
na estrutura fundamental presente em todos eles, os grupos 
funcionais estão orientados em uma direção espacial 
semelhante, é responsável pela reação biológica que produzem; 
 
 3. Pequenas variações na sua estrutura química podem resultar 
em alterações substanciais na atividade farmacológica, 
obtendo-se assim compostos que têm ação desde antagônica 
até análoga à do fármaco matriz. 
AÇÃO ESPECÍFICA 
 DESEMPENHAM NESSES FÁRMACOS PAPel DECISIVO: 
 Reatividade química; 
 A forma, o tamanho, a disposição estereoquímica da molécula; 
 Distribuição dos grupos funcionais; 
 Ressonância; 
 Efeitos indutivos; 
 Distribuição eletrônica; 
 Ligações possíveis com o receptor. 
 
 
 
II – Propriedades Físico-químicas e Atividade 
Farmacológica 
 
 A. Parâmetros Utilizados 
 B. Métodos de Estudar a Relação entre Estrutura e 
Atividade 
 
A. Parâmetros Utilizados 
 
PARÂMETRO – É A MEDIDA DO POTENCIAL DE 
CONTRIBUIÇÃO DE UM GRUPO A UMA 
PROPRIEDADE PARTICULAR DE UM FÁRMACO 
(SOLUBILIDADE, ELETRÔNICO E ESTÉRICO).RELAÇÃO QUANTITATIVA ENTRE 
ESTRUTURA E ATIVIDADE (QSAR) 
 
 
 Síntese de análogos; 
 Ajuda a decidir quais substituintes podem ser adicionados; 
 Propriedades hidrofóbicas, eletrônicas e estéricas. 
↓ 
 POSSIBILIDADE DE QUANTIFICAR ESTES EFEITOS 
 
A. Parâmetros Utilizados 
1. Parâmetros de Solubilidade 
2. Parâmetros Eletrônicos Empíricos 
3. Parâmetros Eletrônicos Semi-empíricos 
4. Parâmetros Estéricos 
1. Parâmetros de Solubilidade 
 Medem o grau de atração dos fármacos pelos lipídios e pelas 
regiões hidrofóbicas das macromoléculas. 
 Dois momentos da Ação dos Fármacos: 
 1. Chegada ao local de ação e 
 2. Interação com o receptor 
 
1. Parâmetros de Solubilidade 
 Solubilidade 
 Coeficiente de partição P 
 Constante π de hidrofobicidade 
 Poder tensoativo 
Solubilidade 
 Hidrofobicidade 
 As características hidrofóbicas são importantes para: 
 Avaliar a facilidade com que os fármacos atravessam as 
membranas celulares. 
 A interação com o receptor. 
 
 Mudar substituintes em um fármaco pode ter um efeito 
significativo nas características hidrofóbicas e na sua atividade 
biológica → é importante predizer a contribuição desses 
substituintes quantitativamente. 
 
 
 O efeito da solubilidade na ação dos fármacos é 
usualmente a questão de equilíbrio do fármaco entre a 
fase aquosa e fase lipídica da membrana celular, ou 
tecido de depósito e nos leva a discussão do 
COEFICIENTE DE PARTIÇÃO (proporção da 
concentração em equilíbrio ou relação de solubilidade). 
Coeficiente de Partição 
 A distribuição relativa do fármaco em uma mistura n-
octanol/água(solução tampão fosfato pH 7,4) é chamada de 
Coeficiente de Partição (P) e pode ser calculado através da 
seguinte equação: 
 
 Concentração do fármaco em n-octanol 
P = ______________________________________ 
 Concentração do fármaco em solução aquosa 
Solução tampão fosfato pH 7,4 
Coeficiente de Partição 
 Compostos hidrofóbicos tem um alto valor de P, enquanto 
compostos hidrofílicos possuem um baixo valor de P. 
 
 Variando substituintes em um composto protótipo produz-se 
uma série de análogos possuindo diferentes hidrofobicidades e 
diferentes valores de P. 
 
 Comparando os valores de P e a atividade biológica, é possível 
observar se existe uma relação entre as duas propriedades. 
 
Coeficiente de Partição ou P 
 É uma propriedade aditiva da molécula desde que cada 
grupo funcional ajuda a determinar a polaridade e assim 
o caráter hidrofílico ou lipofílico da molécula. Estas 
contribuições dos substituintes são largamente 
utilizadas no estudo quantitativo da relação 
estrutura/atividade 
 
Constante  de Hidrofobicidade do 
Substituinte 
 
 A hidrofobicidade de um composto pode ser quantificada 
usando o coeficiente de partição P. 
 
 O coeficiente de partição de um composto pode ser calculado 
experimentalmente, conhecendo a contribuição dos substituintes 
para a hidrofobicidade. 
 
 Esta contribuição é chamada constante de hidrofobicidade do 
substituinte () e é a medida de quão hidrofóbico o substituinte é 
comparado ao hidrogênio. 
 
Constante  de Hidrofobicidade do Substituinte 
 Constante  de hidrofobicidade - é a medida da contribuição do substituinte (átomo 
ou grupo) ao coeficiente de partição da molécula. 
 
X = log PX - log PH 
 
 PH é o coeficiente de partição de um composto padrão 
 PX é o coeficiente de partição de um composto padrão mais substituinte 
 
 Se  for positivo indica que o substituinte é mais hidrofóbico que o hidrogênio ou 
seja aumenta a solubilidade do composto em solventes apolares. 
 Se  for negativo indica que o substituinte é menos hidrofóbico que o hidrogênio ou 
seja aumenta a solubilidade do composto em solventes polares. 
 Propriedade aditiva, pois múltiplos substituintes exercem influência igual a soma dos 
substituintes individuais. 
 
 
 
Valor de π para vários substituintes 
Grupo CH3 t-Bu OH OCH3 CF3 Cl Br F 
π(alif) 0.50 1.68 - 1.16 0.47 1.07 0.3 0.60 -0.17 
π(arom) 0.52 1.68 - 0.67 - 0.42 1.16 0.71 0.86 0.14 
Propriedade aditiva, pois múltiplos substituintes exercem influência igual à soma 
dos substituintes individuais. 
TENSOATIVOS 
 
 Compostos que apresentam grupos hidrofílicos e lipofílicos, e, 
desde que haja equilíbrio adequado entre esses grupos, têm a 
propriedade de modificar as características do limite da superfície 
ou da interface entre dois líquidos ou um líquido e um sólido ou 
um líquido e um gás. 
 Diminuem a tensão superficial concentrando-se e orientando-se 
numa posição definida na interface ou superfície de uma solução, 
e a isso devem sua ação biológica. São utilizados principalmente 
como: detergentes, dispersantes, umectantes, espumantes e 
emulsificantes. 
 
TENSOATIVOS 
Grupos Hidrofílicos: 
 -SO2Na; -COONa; -OSO2Na; -OSO2H e -SO2H (mais 
eficientes) 
 -OH; -SH; -NR2; -CN; -CSN; -COOH; -COOR; -OPO3H2; -Cl; 
-Br; -F. E ligações insaturadas coadjuvam a hidrofilicidade. 
Grupos Lipofílicos: 
 Hidrocarbonetos alifáticos e policíclicos; grupos aril alquílicos. 
 
Tensoativos - Classificação 
1. Não-iônicos: não são ionizáveis e contêm grupos fracamente hidrofílicos e 
lipofílicos, o que os torna hidrossolúveis ou dispersíveis na água, o grupo 
hidrofílico é constituído por éter polioxietilênico ou poliol. Ex.: 
monoestearato de glicerina, polissorbato 80. 
 
 
 
 
2. Catiônicos: o grupo hidrofílico tem carga positiva, podendo ser amônio 
quaternário, sulfônio, fosfônio, iodônio. Ex.: cloreto de benzalcônio, cloreto 
de cetilpiridínio, cloreto de benzetônio 
 
 
Tensoativos - Classificação 
 
3. Aniônicos: o grupo hidrofílico tem carga negativa e pode ser carboxila, 
sulfato, sulfonato, fosfato. Ex.: estearato de sódio, sulfato de tetradecila 
sódico 
 
4. Anfóteros: contêm dois grupos hidrofílicos, um catiônico e um aniônico 
Tensoativos 
1. Por desorganizarem as membranas celulares e produzirem 
hemólise os tensoativos não são, em geral, aplicados interna, 
mas apenas topicamente, como desinfetantes da pele ou 
esterilizantes de instrumentos (catiônicos). 
 
2. Os tensoativos não-iônicos são bastante empregados em 
preparações farmacêuticas para uso oral (até parenteral, as 
vezes) como solubilizantes de fármacos insolúveis ou pouco 
solúveis em água. 
2. Parâmetros Eletrônicos Empíricos 
 
 Medem o efeito eletrônico de um substituinte sobre a 
variação de energia livre ΔGo, de uma reação química e, 
no caso da Química Farmacêutica, de uma interação 
fármaco-receptor. 
 
 As mais usadas são: constante do substituinte σ de 
Hammett, constantes derivadas de σ, pKa, etc. 
 
 A energia livre é simplesmente um método de medição do 
trabalho máximo realizado durante um processo. Essa função é 
uma das mais usadas na química e na bioquímica em virtude 
desta acompanhar a maioria dos processos reacionais, em virtude 
de a energia livre ser capaz de predizer se uma reação é 
espontânea, isto é, caso a temperatura e a pressão sejam 
constantes. 
2. Parâmetros Eletrônicos Empíricos 
 
 
 O efeito eletrônico de vários substituintes podem 
claramente ter um efeito na ionização ou polarização na 
molécula do fármaco e isso tem um efeito em: 
 
 Como o fármaco atravessa as membranas. 
 Quanto fortemente pode se ligar aos receptores. 
 
 
2. Parâmetros Eletrônicos Empíricos 
 Efeitos Eletrônicos 
 Os efeitos eletrônicos de váriossubstituintes têm um efeito na 
ionização ou polarização da molécula. O que, por sua vez, afeta a 
passagem do fármaco através das membranas ou a força de 
ligação com os receptores. Sendo importante medir o efeito 
eletrônico de um substituinte. 
 
pKa 
 A maior parte dos fármacos são ácidos ou bases fracas. Na biofase, fármacos de 
natureza ácida (HA) podem perder o próton, levando à formação da espécie aniônica 
correspondente (A–), enquanto que fármacos de natureza básica (B) podem ser 
protonados, levando à formação da espécie catiônica (BH+). 
 A constante de ionização de um fármaco é capaz de expressar, dependendo de sua 
natureza química e do pH do meio, a contribuição percentual relativas das espécies 
ionizada (A– ou BH+) e não-ionizadas correspondentes (HA ou B). Essa propriedade 
é de fundamental importância na fase farmacocinética, uma vez que o grau de 
ionização é inversamente proporcional à lipofilicidade, de forma que as espécies não-
ionizadas, por serem lipofílicas, conseguem atravessar as biomembranas por 
transporte passivo; já as espécies carregadas são polares e normalmente se encontram 
solvatadas por moléculas de água, dificultando o processo de absorção passiva. 
 Adicionalmente essa propriedade é de fundamental importância na fase 
farmacodinâmica, devido à formação de espécies ionizadas que podem interagir 
complementarmente com resíduos de aminoácidos complementares do sítio ativo da 
biomacromolécula receptora por ligação iônica ou interações do tipo íon-dipolo. 
 
pKa 
 Sabendo-se que os principais compartimentos biológicos têm 
pH definidos (por ex. mucosa gástrica, pH  1, mucosa 
intestinal, pH  5 e plasma, pH  7,4), as equações de 
Henderson-Hasselbach podem ser empregadas na previsão do 
comportamento farmacocinético de substâncias 
terapeuticamente úteis - absorção, distribuição e excreção -, 
podendo em alguns casos permitir a obtenção de fármacos com 
propriedades físicas otimizadas, como é o caso do 
antiinflamatório não-esteróide piroxicam. 
 
 
pKa 
 O piroxicam é um fármaco de natureza ácida devido à estabilização da base 
conjugada correspondente por ligação de hidrogênio intramolecular. 
 A absorção do piroxicam se dá ao nível do trato gastrintestinal, sob a forma 
não-ionizada, sendo portanto modulada pelo coeficiente de partição (P), que 
determina as concentrações plasmáticas efetivas, alcançadas duas horas após a 
administração oral deste fármaco. Uma vez absorvido, o piroxicam se ioniza 
fortemente no pH sangüíneo e cerca de 99,3% é distribuído complexado com 
proteínas plasmáticas, como a albumina. 
 No tecido inflamado, existe uma intensa atividade metabólica, controlada pela 
ação de proteases que acarretam em redução significativa de pH (5) (nessas 
condições, mais de 95% do fármaco se encontra na forma não-ionizada). 
 
 
Hipótese do pH-partição 
 
 
 As membranas (gastintestinal e outras) são barreiras lipídicas; 
 Muitas drogas são absorvidas por difusão passiva; 
 A forma não-ionizada de um fármaco ácido ou básico é preferencialmente 
absorvida; 
 A velocidade de absorção e a quantidade absorvida de uma droga estão 
relacionadas com o coeficiente de partição; quanto mais lipofílica for a droga, 
maior será a absorção; 
 Ácidos fracos e neutros (drogas) são absorvidos no estômago, mas drogas 
básicas não; 
 A fração da droga não-ionizada é função da constante de dissociação da droga 
e do pH do local da absorção. 
 
Constante do substituinte σ de Hammett 
 Hammett postulou que o efeito eletrônico (efeitos indutivos e 
de ressonância) de uma série de substituintes em diferentes 
reações orgânicas seriam similares. 
 
 A constante σ do substituinte, é a medida da capacidade doadora 
ou retiradora de elétrons de um substituinte, e pode ser 
determinado pela reação da dissociação de uma série ácidos 
benzóicos substituídos comparada a dissociação do ácido 
benzóico. 
Constante do substituinte σ de Hammett 
 O ácido benzóico é um ácido fraco e ioniza-se parcialmente na 
água. Estabelece-se um equilíbrio entre as forma ionizadas e não-
ionizadas, onde a proporção relativa dessas espécies é conhecida 
como constante de equilíbrio ou constante de dissociação KH (o 
H subscrito significa que não existe substituinte no anel). 
 
KH = [PhCO2
-]/[PhCO2H] 
 
 
Constante do substituinte σ de Hammett 
EFEITOS ELETRÔNICOS 
 Quando um substituinte está presente no anel aromático, o 
equilíbrio é afetado. 
 Grupos retiradores de elétrons, como o grupo nitro, resulta em 
um anel aromático que possui um grupo retirador de elétrons 
que estabiliza o íon carboxilato. O equilíbrio desloca-se mais para 
a forma ionizada, assim o ácido benzóico substituído torna-se 
mais forte e possui um valor de KX maior (X representa o 
substituinte no anel aromático). 
 
Constante do substituinte σ de Hammett 
 Se o substituinte X for um grupo doador de elétrons, como 
grupos alquila, o anel aromático é menos capaz de estabilizar o 
íon carboxilato. O equilíbrio desloca-se para esquerda e um ácido 
mais fraco é obtido com um valor de KX menor. 
 
 A constante do substituinte de Hammett (σX) de um substituinte 
é definida pela seguinte equação: 
 
σX = log(KX/KH) = log KX – log KH 
 
 
 
Constante do substituinte σ de Hammett 
 
 
 
 
 
 
 
Ácidos benzóicos contendo grupos retiradores de elétrons possuem 
um valor de KX maior do que o ácido benzóico (KH) e assim o valor 
de σX de um grupo retirador de elétrons é positivo (Cl, CN, CF3 
possuem valores de σX positivo) 
 
Ácidos benzóicos contendo grupos doadores de elétrons possuem 
um valor de KX menor do que o ácido benzóico (KH) e assim o valor 
de σX de um grupo doador de elétrons é negativo (Me, Et, t-Bu 
possuem valores de σX negativo). 
 
A constante do substituinte de Hammett do H é zero 
3. Parâmetros Eletrônicos Semi-empíricos 
 
 Relacionam-se com os elétrons π, as energias correspondentes e 
vários outros índices eletrônicos visto que os elétrons π por 
serem deslocalizados, condicionam a maioria das propriedades 
físico-químicas. 
 
3. Parâmetros Eletrônicos Semi-empíricos 
 Propriedades específicas de uma molécula que podem influenciar na 
interação com o receptor: mapa do potencial eletrostático, o contorno da densidade 
eletrônica e a energia e os coeficientes dos orbitais de fronteira HOMO e LUMO. 
 
 Energia do Orbital Molecular Desocupado de Menor Energia (LUMO, do inglês 
Lowest Unoccupied Molecular Orbital) - .A energia do orbital molecular desocupado 
de menor energia é obtida por cálculos de orbital molecular e representa a afinidade 
eletrônica de uma molécula ou a sua reatividade como eletrófilo. 
 
 Energia do Orbital Molecular Ocupado de Maior Energia (HOMO, do inglês 
Highest Occupied Molecular Orbital) - A energia do orbital molecular ocupado de 
maior energia é obtida por cálculos de orbital molecular e se relaciona com o potencial 
de ionização de uma molécula e com sua reatividade como nucleófilo. 
 
4. Parâmetros Estéricos 
 
 Representam a forma e o tamanho do substituinte 
introduzido na molécula do composto matriz (o efeito 
intermolecular do substituinte na interação fármaco-
receptor). 
 
 Os mais usados: constantes do substituinte Es e Eso de 
Taft, constantes Eso de hancock, raios de van der 
Waals, constante elétrica R, etc. 
 
4. Efeitos Estéricos: Equação de Taft 
 Desde que a interação fármaco-receptor envolve aproximação mútua das duas 
moléculas, outros parâmetros importantes para QSAR sãoos parâmetros 
estéricos. Semelhantes aos efeitos eletrônicos eles podem ser quantificados. 
Taft usou como reação padrão a hidrólise catalisada por ácidos de acetatos α-
substituídos (XCH2CO2CH3). Usando como padrão XCH2 = CH3, ES = 0.0 
 
 
 
 
 k = constante de velocidade da hidrólise do composto substituído. 
 ko = constante de velocidade da hidrólise do derivado metílico 
 
 
 
Grupos maiores – diminui a velocidade, Es negativo 
Grupos menores – aumenta a velocidade, Es positivo 
 
Es = log (k/ko)A 
 
B. Métodos de Estudar a Relação entre 
Estrutura e Atividade 
 Utilizam técnicas de análise de regressão múltipla para deduzir equações que 
correlacionem dados biológicos com constantes químicas. 
 Método de Novo 
 Método de Hansch 
 Reconhecimento de Padrão 
 Análise de Grupo 
 Modelos de Química Quântica 
III – Efeitos de Grupamentos Químicos Específicos 
 Os grupos químicos presentes ou introduzidos em um fármaco exercem dois 
tipos de efeitos – estéricos e eletrônicos – e são importantes por dois 
motivos: 
 Podem ser essenciais para a manifestação de determinada atividade biológica, 
em razão de sua reatividade química ou disposição espacial. 
 Eles podem intensificar determinada ação biológica, em conseqüência dos 
efeitos característicos que exercem. 
III – Efeitos de Grupamentos Químicos Específicos 
 Segundo Ariens na estrutura química dos fármacos existem as 
partes ou grupos: 
 Quimiofuncionais: que contribuem para a fixação do fármaco ao 
receptor através das várias forças em jogo. 
 Biofuncionais: responsáveis pela ação biológica. Existem as 
partes essenciais e acessórias. 
I. EFEITOS DE GRUPOS ÁCIDOS E BÁSICOS 
 Devido às suas polaridades, os grupos ácidos e básicos 
determinam as características físico-químicas dos fármacos em 
que estão presentes e, assim influem decisivamente nas suas 
atividades biológicas. 
 
 Outras vezes estão compreendidos na interação fármaco-
receptor, sendo, portanto, essencial à ação farmacológica. 
GRUPOS ÁCIDOS 
 -COOH e -SO3H 
 Solubilizantes: coadjuvam ou anulam o efeito biológico. 
 Ácidos sulfônicos (fortes e altamente ionizáveis e, 
consequentemente não poderem atravessar as membranas 
biológicas), em geral são destituídos de ação biológica. 
 Exemplo de fármacos com ácidos sulfônicos e que possuem 
atividade: estibofeno. 
 
Metais pesados, tais como As, Sb, Hg e Bi, apresentam atividade antiparasitária. Na forma 
inorgânica, porém, são demasiadamente tóxicos. 
 
Estibofeno - usado no tratamento da esquistossomose, combinação com grupos sulfidrila 
da fosfofrutoquinase do esquistossoma e do hospedeiro. Entretanto, a fosfofrutoquinase 
dos mamiferos é 80 vezes menos sensível a estes fármacos do que a enzima dos 
esquistossomas. (Isoenzima) 
O
-
O
-
O3S
O
Sb
O SO3
-
SO3
- SO3
-
Estibofeno 
GRUPOS ÁCIDOS 
 Derivados de ácidos carboxílicos: ésteres, amidas, nitrilas – podem 
comportar-se de modo diferente. Ex.: ác. p-aminobenzóico – PABA 
(biossíntese do ácido fólico) e benzocaína (anestésico local). 
 
NH2
COOH
NH2
COOC2H5
Acido p aminobenzóico Benzocaína_
Amidas 
 Amidas: capacidade de estabelecer pontes de 
hidrogênio com macromoléculas orgânicas: 
 Ex.: barbitúricos e hidantoínas. 
 
HN
N
O
O O
R'
R''
R
Barbitúricos
N
NH
O
OH
R R'
Hidantoínas
GRUPOS BÁSICOS 
 Altamente ionizáveis – reduzida ação biológica. 
 Aminas primárias, secundárias, terciárias e aminas quaternárias ionizadas, os 
grupos positivamente carregados desempenham a função de ligarem-se 
eletrostáticamente a grupos receptores negativamente carregados – por isso 
são essenciais à atividade farmacológica. Ex.: pralidoxima, acetilcolina e 
nitrogênio básico de alcalóides são também fundamentais à afinidade destes 
por enzimas sobre as quais atuam. 
 Hidrazinas: -NH2 – NH2- : conferem basicidade ás hidrazinas e tem a 
capacidade de reagir com grupos carbonílicos. 
II. EFEITOS DOS GRUPOS ACILANTES 
 A atividade biológica de grupos acila presentes em ésteres, amidas, 
cloretos de acila e anidridos deve-se às reações de acilação de que 
participam. Ex.: penicilinas e ácido acetilsalicílico 
 
 A ação antibacteriana das penicilinas se deve á inibição da enzima 
transpeptidase, que catalisa a última etapa da formação da parede celular 
bacteriana. 
 
 O anel beta-lactâmico intacto é essencial para a atividade biológica, ao passo 
quer a cadeia lateral determina o espectro antibacteriano, a sensibilidade a 
ácidos e beta-lactamases e as propriedades farmacocinéticas. 
 Parede Celular Bacteriana 
 
 Envolvendo a membrana plasmática há uma parede celular que é rígida e protege a célula da lise 
osmótica. Nas bactérias Gram positivas, a camada de peptidoglicano da parede celular é muito 
mais espessa que aquela das Gram negativas. 
 A parede celular, pela sua rigidez, forma um estojo que estabiliza a forma característica da célula, 
protegendo-a de agressões externas, nomeadamente das variações de pressão osmótica. O 
composto principal da parede bacteriana é o peptidoglicano. O peptidoglicano (mureína) 
constitui assim o monômero de uma densa rede macromolecular. É composto pela N-
acetilglucosamina e pelo ácido N-acetilmurâmico, associados a aminoácidos: o D-glutamato, D-
alanina e o ácido meso-diaminopimélico (tetrapeptídeos) em quantidades variáveis. 
 Nas bactérias Gram negativas o tetrapeptideo é: Ala-Glu-DAP-Ala, já nas Gram positivas: Ala-
Glu-Lys-Ala, e também muda a forma de ligação e o número de camadas. 
 
 
O ácido acetil-salicílico apresenta propriedades antiinflamatórias e analgésicas decorrentes do 
bloqueio da biossíntese de prostaglandinas inflamatogênicas e pró-algésicas, devido à inibição da 
enzima prostaglandina endoperóxido sintase (PGHS). Esta interação fármaco-receptor é de natureza 
irreversível em função da formação de uma ligação serina ao grupamento eletrofílico acetila. 
 
III. EFEITOS DA HIDROXILAÇÃO 
 1. Alteração das propriedades físicas: fármacos estruturalmente inespecíficos. Ex.: 
fenóis (bactericidas) – desnaturação de proteínas e alteração da permeabilidade 
normal da membrana celular bacteriana. 
 2. Modificação da reatividade química: fármacos estruturalmente específicos. Ex.: 
lucantona e hicantona (10 x mais ativa). 
 Tratamento da esquistossomíase - Intercalam-se no DNA, inibindo a polimerização 
dos nucleotídios para formar os ácidos nucléicos. 
 
 
 
 
 
S
O N
H CH2CH2N
CH2CH3
CH2CH3
CH3
S
O N
H CH2CH2N
CH2CH3
CH2CH3
CH2OH
Hidroxilação 
 A (-)-epinefrina é 45 vezes mais ativa que a (+)-epinefrina como 
broncodilatadora, pois a hidroxila é importante para a ligação com os 
receptores adrenérgicos. (Relaxa musculatura lisa) 
 
 
 
 
 
 Inúmeros fármacos, in vivo, sofrem hidroxilação, podendo produzir 
metabólitos: 
 Menos ativos que o fármaco matriz, até inativo; 
 Mais ativos que o fármaco matriz; 
 Atividade diferente com relação ao fármaco matriz. 
HO
HO
C
OH
H
CH2 N
H
CH3
Epinefrina
*
Iv. Efeitos dos Grupos Tiólicos e Dissulfetos 
 Dissulfeto R-S2-R 
 Tiólico R-SH 
Fármacos Sintéticos e antibióticos 
 Características do grupo tiólico: 
 
 Interconverter-se em dissulfetos mediante reação de oxi-redução. 
 Adicionar-se a ligações duplas, principalmente os compostos 
cetônicos α-β-insaturados. 
 Formar mercaptídios não-dissociados com metais pesados. 
 Formar complexo de adição com o anel piridínico de certas 
enzimas. 
IV. EFEITOSDOS GRUPOS ÉTER E SULFETO 
Éter R-O-R 
Sulfeto R-S-R 
 
 Visto que o ângulo das ligações C-O-C não é de 180º, devido à 
presença do par de elétrons não compartilhados, os momentos 
de dipolo não se anulam mutuamente, por esta razão os éteres 
apresentam um pequeno momento de dipolo. 
 Possuem grupos hidrofílicos e lipofílicos. 
 Sulfetos são suscetíveis à oxidação à sulfóxidos e sulfonas 
(grupos presentes em certos hipnóticos e antibacterianos). 
V. Efeitos do Grupo Nitro (-NO2) 
 Rara ocorrência em produtos naturais. 
 Presente em vários produtos sintéticos: antibacterianos, 
fungicidas, vasodilatadores, hipotensores, tranqüilizantes, 
miorrelaxantes, antivirais, antineoplásicos, inseticidas. 
 Podem estar ligados ao anel benzênico ou a anéis heterocíclicos. 
 
 
 
 
 Cloranfenicol Metronidazol 
N
N
OH
O2NO2N C C N
CH2OH
C
O
CHCl2
OH H H
H
V. EFEITOS DO GRUPO NITRO (-NO2) 
 Gupo parasitóforo: fator muito favorável, quando não indispensável à 
atividade antiparasitária (quando ligado a anéis tiofeno, furano e tiazol). 
 Constituinte de cadeias alcoxílicas ou alquílicas (antianginoso – devem em 
parte sua ação antianginosa à capacidade de interagirem com grupos tiólicos 
da musculatura vascular e com prostaglandinas). Ex.: tetranitrato de eritritila e 
dinitrato de isossorbida (Isordil). 
 Suas ações terapêuticas e tóxicas são mais demoradas (efeito insolubilizante). 
V. EFEITOS DO GRUPO NITRO (-NO2) 
 Efeitos físico-químicos: aumento do peso e do volume moleculares, modificação da 
solubilidade na água, aumento do caráter hidrofóbico, modificação do pKa, aumento do 
momento dipolar, formação de derivados aci-nitrados. 
 Efeitos bioquímicos: (a) redução enzimática que ou provoca o aparecimento de ação 
biológica secundária ou ocasiona metabolização mais complexa; (b) aumento do catabolismo; 
(c) inibição específica de certos sistemas enzimáticos. 
 Na verdade verificou-se que a ação de quimioterápica dos compostos nitrados é conseqüência 
de sua redução a aminas. 
 Efeitos farmacológicos: graças ao efeito indutivo, o grupo nitro pode modificar a ação 
farmacoquímica dos compostos que o contêm, por um dos seguintes mecanismos: (a) 
formação de um quelato; (b) modificação de uma quelação já existente; (c) efeito isoeletrônico 
e modificação da polarização a molécula. 
V. EFEITOS DO GRUPO NITRO (-NO2) 
 A ação quelante da oxina é reforçada na nitroxolina graças ao 
efeito retirador de elétrons (R e I) que deslocaliza os elétrons da 
hidroxila. 
N
OH
N
OH
N
O O
Oxina Nitroxolina
VI. Efeitos de Metais e Grupos Quelantes 
 Determinados metais, principalmente os chamados metais pesados, têm a capacidade 
de ligar-se à grupos fundamentais de componentes celulares e, por este mecanismo, 
alterar-lhes a função fisiológica, produzindo, assim, a sua ação farmacológica. Ex.: As, 
Sb, Hg e Bi têm ação antiparasitária. 
 
 O mercúrio presente em certos fármacos atua ligando-se aos grupos tiólicos de certas 
proteínas. 
 
 
 
 
 
 Certos metais, por serem constituintes essenciais de determinadas substâncias ou 
enzimas, são altamente importantes para a atividade biológica. Ex.: ferro, cobre, cálcio, 
magnésio, zinco, etc. 
VI. EFEITOS DE METAIS E GRUPOS 
QUELANTES 
 GRUPOS QUELANTES: para retirar metais indesejáveis do 
organismo. Ex.: dimercaprol (As, Sb, Hg, Au); penicilamina (Au, 
Fe, Cu, Pb); oxina (Cu, Zn, Pb, Sr, Ca, Mg, Ni, Fe). 
VII. Efeitos da Halogenação 
 Efeitos físicos. Ex.: anestésicos gerais (halopropano) e anti-sépticos (hexaclorofeno), fármacos 
nos quais atividade está relacionada às propriedades físicas, tais como lipossolubilidade, tensão 
superficial, tensão de vapor, pois não ocorre interação fármaco-receptor. 
 
 
 
 
 Reatividade química dos halogênios. Ex.: agentes acilantes e alquilantes 
(dibenamina: bloqueador α-adrenérgico). 
 
 
OH OH
Cl Cl
ClCl
Cl Cl
CHF2CF2CH2Br
Hexaclorofeno
Halopropano
NCH2CH2Cl
Dibenamina
VIII - Efeitos dos Grupos Alquílicos 
 Por exercerem efeitos sobre as propriedades físico-químicas, tais 
como solubilidade, difusibilidade (atravessar membrana celular) 
ou tensão superficial – de uma substância orgânica, os grupos 
alquílicos influem consideravelmente na atividade biológica. 
IX. EFEITOS DA INSATURAÇÃO 
 A insaturação pode produzir três efeitos principais: 
 Modificando a estereoquímica – poderá dar origem a compostos com 
atividade diferente daquela apresentada pelo composto saturado; 
 Alterando as propriedades físico-químicas; 
 Aumentando a reatividade química – a insaturação, não só na forma de 
ligação dupla ou tripla, mas também nos grupos cetonas, éster, lactona, amida, 
nitrila e outros acarretará o aparecimento ou a intensificação de atividade 
biológica em razão da possibilidade de aquelas ligações e esses grupos 
interagirem com constituintes celulares. 
IV – ASPECTOS ESTEREOQUÍMICOS DOS 
FÁRMACOS 
A. COMPLEMENTARIDADE ENTRE FÁRMACO E RECEPTOR 
B. ESTEREOQUÍMICA DE FÁRMACOS 
 ISOMERIA ÓPTICA 
 ISOMERIA GEOMÉTRICA 
 ISOMERIA CONFORMACIONAL 
C. DISTÂNCIA INTERATÔMICA 
D. DISTRIBUIÇÃO ELETRÔNICA 
 
A. Complementaridade entre Fármaco e Receptor 
 
 
B. ESTEREOQUÍMICA DE FÁRMACOS 
  A importância da configuração absoluta na atividade biológica permaneceu 
adormecido até a década de 60, quando ocorreu a tragédia decorrente do 
uso indiscriminado da forma racêmica do sedativo talidomida por 
gestantes, resultando no nascimento de aproximadamente 12.000 crianças 
deformadas. 
 Posteriormente, o estudo do metabolismo de permitiu evidenciar que o 
enantiômero (S) era seletivamente oxidado levando à formação de espécies 
eletrofílicas reativas do tipo areno-óxido, que reagem com nucleófilos 
bioorgânicos, induzindo teratogenicidade, enquanto o antípoda (R) era 
responsável pelas propriedades sedativas e analgésicas. 
 
B. ESTEREOQUÍMICA DE FÁRMACOS 
 
 Isômeros são compostos que possuem os mesmos constituintes atômicos, 
porém suas disposições na molécula são diferentes, conferindo 
conseqüentemente características químicas diversas. 
 
 Estereoisômeros são aqueles isômeros cujos átomos ou grupos de átomos 
possuem uma distribuição espacial diferente na molécula. Eles podem ser 
divididos em geométricos ou ópticos. 
 
 Os isômeros geométricos são estereoisômeros que não apresentam atividade 
óptica* e sua terminologia está centrada em cis (do mesmo lado) e trans (lados 
opostos) para descrever sua disposição espacial. Para os alquenos, na maioria 
da vezes, pode-se igualmente falar em Z e E para cis e trans, respectivamente. 
 Isômeros ópticos são aqueles que apresentam atividade óptica, possuindo centros 
quirais ou centros assimétricos. 
 
 Diastereoisômeros são estereoisômeros que não são imagens especulares entre 
si. 
 
B. ESTEREOQUÍMICA DE FÁRMACOS 
 Enquanto que os enantiômeros possuem as mesmas características físicas, como 
solubilidade ou ponto de fusão, os diastereoisômeros podem apresentar diferentes 
propriedades físicas e também químicas, aspectos que veremos mais adiante. 
 Os diastereoisômeros por não apresentarem, em geral, a mesma energia interna, 
podem apresentar propriedades químicas e físicas diferentes: 
 • Ponto de fusão 
 • Ponto de ebulição 
 • Momento dipolar (μ) 
 • Solubilidade 
 • Índice de refração (αd): em sinal e magnitude 
 • Velocidade de reação 
B. ESTEREOQUÍMICA DE FÁRMACOS 
Isomeria Óptica 
 Alguns fármacos são quirais, ouseja, têm em sua estrutura um ou mais 
átomos (na maioria das vezes carbono) que têm sua orientação tridimensional 
muito bem definida. A modificação dessa orientação pode levar à diminuição 
do efeito biológico, à sua total supressão ou o aparecimento de um efeito 
biológico adverso. 
 Os dois complexos formados entre o receptor e os dois enantiômeros são 
diatereoisômeros e, como resultado, possuem diferentes energias e 
propriedades químicas sugere que há diferenças na constante de dissociação 
Fármaco-Receptor e pode envolver diferentes sítios de ligação. 
B. ESTEREOQUÍMICA DE FÁRMACOS 
Isomeria Óptica 
 A diferença na atividade biológica de isômeros ópticos depende de sua 
habilidade em reagir seletivamente em um centro assimétrico nos sistemas 
biológicos 
 No caso dos isômeros ópticos, as diferenças observadas na atividade biológica 
pode dar-se pela diferença na distribuição dos isômeros ou na diferença nas 
propriedades de interação F-R. 
Dose do 
fármaco 
Seletividade 
das 
membranas 
Metabolismo 
seletivo 
Receptores 
não-
específicos 
Receptor do 
fármaco 
Resposta 
desejada 
 
Isomeria óptica 
 Muitos são os caminhos percorridos por um medicamento até sua completa 
eliminação do organismo. Contudo, este fármaco (quiral ou não) pode ser 
conduzido ao sítio de ação por diferentes meios de transporte e ser 
metabolizado por diversos mecanismos. 
 
 No caso de transporte do tipo passivo, que depende basicamente das 
propriedades físico-químicas do fármaco, a estereosseletividade dos 
enantiômeros não é importante pois, como vimos anteriormente, suas 
propriedades físico-químicas são idênticas. Ao contrário, se o transporte for 
do tipo ativo, que implica no envolvimento de uma enzima transportadora, 
uma alta estereosseletividade dos enantiômeros é observada. 
 
 Como consequência desta importante estereosseletividade e especificidade 
pronunciadas das proteínas, teremos conseqüências distribuição, metabolismo 
e excreção dos fármacos 
B. ESTEREOQUÍMICA DE FÁRMACOS 
Isomeria Óptica 
 Interação entre antípodas do fármaco quiral com moléculas 
quirais, leva à formação de complexos diastereoisoméricos que 
apresentam propriedades físico-químicas e energias diferentes, 
podendo, portanto produzir respostas biológicas distintas. 
(+) CETAMINA – hipnótico, analgésico 
(-) CETAMINA – responsável pelos efeitos 
indesejáveis 
BUPIVACAÍNA (+) e (-) são anestésicos 
locais mas só o (-) mostra atividade 
constritora 
LEVOPROPOXIFENO 
(+) analgésico 
(-) antitussígeno 
DEXCLORFENIRAMINA 
(S)-(+) 200 vezes mais ativo que o (R)-(-) 
NHCH3
O
*
N
N
O
H
*
O
N
O *
H
N
B. ESTEREOQUÍMICA DE FÁRMACOS 
Isomeria Óptica 
 ENANTIÔMERO MAIS ATIVO – EUTÔMERO 
 ENANTIÔMERO MENOS ATIVO – DISTÔMERO 
(ARIËNS) 
Quiralidade e Atividade Biológica e Farmacológica 
 1. Um dos estereoisômeros apresenta atividade farmacológica e o 
outro é inativo. Situação bastante desejada, contudo bastante 
incomum. 
 Ex: α-metildopa – isômero L (um dos poucos fármacos 
comercializados na forma enantiomericamente pura). 
OH
HO
CH2 C
CH3
NH2
COOH*
Quiralidade e Atividade Biológica e Farmacológica 
 2. Ambos os enantiômeros apresentam potência e atividades 
similares. Situação extremamente rara, uma vez que se espera que 
os receptores e as enzimas atuem seletivamente frente a 
diferentes arranjos espaciais. 
 Ex: prometazina (anti-histamínico) 
S
N
CH2 C N(CH3)2
H
CH3
*
Quiralidade e Atividade Biológica e Farmacológica 
 3. Enantiômeros com atividades similares, mas potências 
diferentes. Situação bastante comum. 
 Ex: salbutamol (forma R(-) é 80 vezes mais ativa que a forma 
S(+)) 
OH
C
HO
CH2N
C(CH3)3
H
OH H
*
Quiralidade e Atividade Biológica e Farmacológica 
 4. Um estereoisômero antagoniza o efeito secundário de outro. 
Ex: indacrinona (o enantiômero (+) possui ação diurética, 
apresentando como efeito secundário a retenção de ácido úrico, 
o enantiômero (-) reduz os níveis de ácido úrico – atividade 
uricosúrica). 
CH3
O
Cl
Cl
OCH2HOOC
*
Quiralidade e Atividade Biológica e Farmacológica 
 5. Um estereoisômero pode ser o responsável principal pela ação 
terapêutica desejada e o outro pelos efeitos secundários. Devido 
a estas características estes isômeros são comercializados nas 
formas enantiomericamente puras. Ex: talidomida (forma R é 
sedativa, forma S é teratogênica) 
N
O
O
N
O
O
H
*
Quiralidade e Atividade Biológica e Farmacológica 
 6. A atividade existe para os dois isômeros, enquanto que o 
efeito indesejado é atribuído a apenas um deles. Ex: cetamina 
(administrado na forma de racemato, a forma S(+) possui maior 
potência que a forma R(-) e, que este é o responsável pelos 
efeitos colaterais pós-operatórios (alucinações e outras seqüelas 
psicóticas). 
O
N
Cl
HH3C
*
Quiralidade e Atividade Biológica e Farmacológica 
 7. Cada estereoisômero possui diferentes tipos de atividade de 
interesse terapêutico. Ex: (2S,3R)-(+)-dextropropoxifeno possui 
atividade analgésica, enquanto seu antípoda (2R,3S)-(-)-
levopropoxifeno é um antitussígeno. 
O
N
CH3
O
CH3
H3C
CH3
O
N
CH3
O
CH3CH3
H3C
Quiralidade e Atividade Biológica e Farmacológica 
 8. Uma mistura de diastereoisômeros pode levar a efeitos 
benéficos. Ex: labetelol (anti-hipertensivo, o isômero R,R possui 
atividade β-bloqueadora e o isômero S,R é predominantemente 
α-bloqueador, os outros dois são inativos). 
OH
H2N
N
O
H3C H
HHO
H
OH
H2N
N
O HH OH
H CH3
R,R S,S
OH
H2N
N
O HHO
H
OH
H2N
N
O
H3C H
HH
H CH3
R,S
OH
S,R
 A possibilidade de um enantiômero racemizar em solução permite que ocorra o 
fenômeno da inversão quiral. Esta característica justificaria a comercialização do 
racemato. No entanto, esta justificativa é bastante controversa, existindo na literatura 
opiniões antagônicas a respeito. 
 
 Como exemplos deste fenômeno, podemos citar a (S)-(-)-hiosciamina (agente 
anticolinérgico), atropina e os agentes antiinflamatórios não esteroidais (AINES) da 
série dos 2-arilpropiônicos. 
 
 Embora a atividade antiinflamatória dos AINES seja atribuída ao enantiômero S (+), 
estes fármacos são comercializados na sua grande maioria sob a forma de racematos. 
Esse fato ocorre porque no organismo os AINES sofrem uma inversão quiral 
unidirecional, envolvendo a conversão do isômero inativo R (-) ao seu enantiômero 
farmacologicamente ativo S (+). 
B. ESTEREOQUÍMICA DE FÁRMACOS 
Isomeria Óptica 
 Desvantagem da administração de um fármaco na forma 
racêmica: 
 1. A dose a ser utilizada deve ser aumentada, pois somente 
metade dela tem o efeito farmacológico desejado; 
 2. O paciente ingere, a cada dose do fármaco, 50% de uma 
substância química desnecessária. 
B. ESTEREOQUÍMICA DE FÁRMACOS 
Isomeria Óptica 
 Síntese orgânica de molécula que contêm centros assimétricos 
pode ser classificada em: 
 Síntese racêmica 
 Síntese assimétrica 
B. ESTEREOQUÍMICA DE FÁRMACOS 
Isomeria Óptica 
 Fármacos quirais necessitam de cuidados especiais por parte das 
autoridades farmacêuticas, no sentido de garantir que somente 
aquele estereoisômero responsável pela atividade seja vendido na 
farmácia. 
 Exemplos de Fármacos Comercializados 
Opticamente Puros 
Fármaco Nome na farmácia Classe terapêutica 
Amoxicilina Amoxil®, Novocilin® antibiótico 
Ampicilina Binotal® antibiótico 
Captopril Capoten® controle de pressão 
Enalapril Renitec® controlede pressão 
Ibuprofeno Motrin® antiinflamatorio 
Cefaclor Ceclor® antibiótico 
Naproxen Naprosyn® antiinflamatorio 
Cefalexina Keflex® antibiótico 
Lovastatina Lovastatina® controle de colesterol 
ISOMERIA GEOMÉTRICA 
 Isômeros geométricos (E e Z isômeros) são 
diastereoisômeros. Estereoisômeros com com arranjo 
espacial de átomos diferentes. Como resultado de suas 
diferentes configurações, as interações com os 
receptores serão diferentes. 
Análogos da Doxepina 
(antidepressivo tricíclico) 
Os isômeros Z são mais ativos 
que o E 
Clorprotixeno (antipsicótico), o 
isômero Z é 12 vezes mais 
ativo que o E 
O
X
H N(CH3)2
O
X
H(CH3)2N
S
Cl
H N(CH3)2
S
Cl
(CH3)2N H
 Dietilestilbestrol é um composto sintético não esteroidal 
estrogênico usado no tratamento do câncer de próstata em 
estágio avançado e no tratamento do câncer de mama avançado 
em mulheres pós-menopáusicas. 
 O trans-dietilestilbestrol, cuja configuração relativa dos grupamentos para 
hidroxifenila mimetiza o arranjo espacial adotado pelas hidroxilas que 
apresentam caráter farmacofórico para o reconhecimento do ligante natural, 
i.e. hormônio estradiol, pelos receptores de estrogênio intracelulares. O 
estereoisômero cis do dietilestilbestrol apresenta distância entre os 
grupamentos farmacofóricos inferior àquela necessária para o adequado 
reconhecimento pelo bioreceptor e, conseqüentemente, apresenta atividade 
estrogênica 14 vezes menos potente que aquela do derivado trans 
correspondente. 
ISOMERIA GEOMÉTRICA 
 Quando as diferenças biológicas entre isômeros 
geométricos são discutidas, deve-se lembrar que a 
distribuição dos compostos nos sistemas biológicos 
varia por causa das diferenças nas propriedades físicas 
dos isômeros. 
Isomeria Conformacional 
 Como resultado da rotação livre de ligações simples em 
moléculas acíclicas e flexibilidade conformacional em alguns 
compostos cíclicos, a molécula do fármaco pode assumir uma 
variedade de conformações, isto é, localização dos átomos no 
espaço. 
 O grupo farmacofórico de uma molécula é definido não somente 
pela configuração do grupo de átomos, mas também pela sua 
conformação em relação ao sítio de ligação ao receptor. 
ISOMERIA CONFORMACIONAL 
 O receptor pode ligar-se somente a uma dessas conformações (conformação 
farmacofórica), que não precisa ser necessariamente a de menor energia. A 
energia de ligação ao receptor pode superar a barreira a barreira de formação 
de um confôrmero instável. 
 O grupo farmacofórico é definido não somente pela configuração do grupo 
de átomos, mas também pela sua conformação em relação ao sítio ligante do 
receptor. 
 Para que o desenho de drogas seja eficiente, é essencial conhecer a 
conformação ativa no complexo F–R. A baixa potência do composto 
protótipo pode ser em decorrência da baixa população do confôrmero ativo. 
Conformação Farmacofórica 
 
Conformação que possui o arranjo espacial 
correto para total ligação com os grupos da 
molécula do receptor para alinhamento com 
os correspondentes sítios de ligação. 
 
 A acetilcolina, importante neurotransmissor do sistema nervoso 
parassimpático, é capaz de sensibilizar dois subtipos de 
receptores: os receptores muscarínicos predominantemente 
localizados no sistema nervoso periférico e os receptores 
nicotínicos localizados predominantemente no sistema nervoso 
central. Entretanto, os diferentes efeitos biológicos produzidos 
são decorrentes das interações de diferentes arranjos espaciais 
dos grupamentos farmacofóricos da acetilcolina com o sítio 
receptor correspondente, isto é, grupamento acetato e o 
grupamento amônio quaternário, que podem preferencialmente 
adotar uma conformação de afastamento máximo, conhecida 
como antiperiplanar ou conformações onde estes apresentam um 
ângulo de 60º 
Isomeria Conformacional 
 O sítio receptor pode ligar-se somente a uma das muitas conformações da molécula 
flexível do fármaco. 
 Ex.: Alanina e Ciclosserina 
 
 
 
 A ação da ciclosserina é associada à sua capacidade de inibir duas enzimas a D-alanina 
racemase e a D-alanil-D-alanina sintetase, impedindo a formação da parede celular 
bacteriana, já que a D-alanina é um componente importante dos peptideoglicanos. A 
ciclosserina é um análogo rígido da D-alanina, inibindo competitivamente estas duas 
enzimas e sendo incorporada no peptideoglicano da parede. A D-alanina racemase está 
envolvida na isomerização da L-alanina na D-alanina, que é a forma usada na formação 
da parede celular bacteriana. A D-alanil-D-alanina sintetase faz a ligação D-alanina-D-
alanina, que é incorporada à parede bacteriana. 
 
C. Distâncias Interatômicas 
  Em muitos casos as distâncias entre os grupos funcionais em determinados 
fármacos são críticas para a atividade biológica ótima, demonstrando que a 
ação produzida por eles é decorrente da complexação com receptores. 
 Tais receptores são predominantemente proteínas. Estas constituídas de 
aminoácidos ligados entre si através de seus grupo α-amino e α-carboxilato. 
Apresentando espaçamento muito regular entre as ligações peptídicas. 
 
 
C. Distâncias Interatômicas 
 
 
 
1. Entre dois passos consecutivos de uma hélice (5,38 Å); 
2. Separa duas ligações peptídicas quando a proteína está estendida 
ao máximo (3,61 Å). 
 
 
 
Distâncias Interatômicas 
Distâncias Interatômicas 
Distâncias Interatômicas 
 Análogos estruturais do ácido p-aminobenzóico (PABA), inibem 
competitivamente a diidropteroato sintase, enzima bacteriana que catalisa a 
incorporação do PABA no ácido diidrofólico e diminui a quantidade de ácido 
tetraidrofólico metabolicamente ativo cofator para a biossíntese de purinas, 
timidina e DNA. A conseqüência é a parada de crescimento das bactérias. 
 No homem o ácido diidrofólico é obtido do ácido fólico contido nos 
alimentos; por isso, as sulfonamidas não afetam as células dos mamíferos. 
 
NH2
COOH
NH2
SO2NHR
PABA SULFONAMIDAS
 
D. DISTRIBUIÇÃO ELETRÔNICA 
 
 
 DISTRIBUIÇÃO ELETRÔNICA DETERMINA: 
 
 Carga Eletrônica 
 Força de Ligação 
 Distância Interatômica 
 Caráter da Ligação 
 Constante de Dissociação 
 Diamagnetismo 
 Espectros de Absorção Eletrônicos 
 Reatividade Química 
 Capacidade de Formar Complexos 
 
 
Cargas eletrônicas totais líquidas na conformação preferida da 
acetilcolina. 
V. RECEPTORES DE FÁRMACOS 
 1. Conceito de Receptor 
 2. Natureza do Receptor 
 3. Isolamento dos Receptores 
 4. Modificação dos Receptores 
 5. Localização de Receptores de Fármacos 
 6. Estrutura 
 7. Formas Ativa e Refratária 
1. Conceito de Receptor 
Existência do receptor: 
1. Alta potência 
2. Especificidade química 
3. Especificidade biológica 
 
Receptor x Aceptor 
 
106 a 107 receptores/célula 3,3 x 1014 colisões/segundo 
 
3 x 107 são eficazes 
 
 
 
2. Natureza do Receptor 
 São partes integrantes de determinadas macromoléculas dos 
seres vivos: 
 Na maioria dos casos, constam de segmento de proteínas 
(enzimáticas e não-enzimáticas). 
 Ácidos nucleicos . 
 Complexos lipo-protéicos (membranas celulares). 
2. Natureza do Receptor 
 A complexação do fármaco com grupos químicos especiais do 
receptor resulta em uma serie de alterações químicas ou 
conformacionais que causam ou inibem reações biológicas. 
 
 A capacidade de o fármaco adaptar-se ao receptor depende das 
características estruturais, configuracionais e conformacionais de 
ambos, fármaco e receptor 
 
3. Isolamentode Receptores 
 
 MÉTODO DIRETO – consiste em marcar os grupos funcionais do 
receptor mediante o emprego de substâncias capazes de ligar-se a ele 
irreversivelmente, isto é, por covalência, e, em seguida, isolar o complexo 
fármaco-receptor. 
 
 MÉTODO INDIRETO – consiste em identificar a macromolécula que 
contém o receptor mediante emprego de substâncias capazes de 
complexar-se a ele reversivelmente, vale dizer, por ligações fracas e, em 
seguida, isolar a referida macromolécula e caracteriza-la. 
4. Modificação do Receptor 
 Métodos físicos: frio e calor. 
 
 Métodos químicos: alterações do pH, agentes quelantes, 
solventes de lipídios, enzimas, desnaturantes de proteínas e 
reagentes tiólicos. 
5. Localização dos Receptores 
Fármaco Receptor ou Sítio de Ação 
Alopurinol Xantino oxidase 
Ciclosserina D-alanil-D-alanina sintetase 
Alanina racemase 
Estreptomicina Ribossomos 
Cloroquina DNA 
Ibuprofeno Acil-hidrolase 
Lucantona DNA 
Metotrexato Diidrofolato desidrogenase 
Penicilina Transpeptidase 
Tetraciclinas Ribossomos 
 
6. Estrutura do Receptor 
 
 Entidade tridimensional elástica constituída, talvez na maioria 
dos casos, de aminoácidos integrantes de proteínas, 
apresentando uma estereoquímica não raro complementar a do 
fármaco e que, as vezes, após sofrer alteração conformacional, é 
capaz de com ele interagir, via de regra na sua conformação 
preferida, para formar um complexo unido pelas diversas forças 
de ligação em jogo. Em resultado desta complexação fármco–
receptor gera-se um estímulo ou cadeia de estímulo que, por sua 
vez, causa um efeito biológico. 
7. Formas Ativa e Refratária 
 Katz e Teshleff 
 O receptor existe em dois estados conformacionais – ativo (a) e inativo (i), 
independentemente de o fármaco estar ligado a ele; 
 
 
 
 
 
 Os fármacos atuam como agonistas ou como antagonistas de acordo com sua 
afinidade por uma ou outra conformação. 
 Os agonistas tem maior afinidade pela conformação A. 
 Os antagonistas tem maior afinidade pela conformação I. 
 A atividade antagonista pode ser a) competitiva, se o fármaco liga-se ao mesmo sítio 
do agonista ou b) alostérico, se combina-se com outro centro. 
 
 
Ação em Receptores 
 Receptores transmembrana 
 Muitos fármacos aderem às células através de receptores que se encontram na 
superfície destas. As células, na sua maioria, têm muitos receptores de superfície que 
permitem que a atividade celular seja influenciada por substâncias químicas (como 
fármacos ou hormônios), que estão localizadas fora da célula. 
 Os receptores não foram, seguramente, criados pela natureza para que os fármacos 
pudessem aderir a eles. Contudo, os fármacos aproveitam-se da função natural 
(fisiológica) que os receptores têm. 
 Por exemplo, há substâncias que aderem aos mesmos receptores no cérebro; é o caso 
da morfina e dos analgésicos derivados, e das endorfinas (substâncias químicas naturais 
que alteram a percepção e as reações sensoriais). 
 Os fármacos chamados agonistas ativam ou estimulam os receptores, provocando 
uma resposta que aumenta ou diminui a função celular. 
 Os fármacos denominados antagonistas bloqueiam o acesso ou a ligação dos 
agonistas com os seus receptores. Os antagonistas utilizam-se para bloquear ou 
diminuir a resposta das células aos agonistas (de modo geral, neurotransmissores) que 
normalmente estão presentes no organismo. 
 
 
Uma correspondência perfeita 
 Um receptor da superfície da célula apresenta uma configuração que permite que uma 
determinada substância química, como um fármaco, um hormônio ou um 
neurotransmissor, possa ligar-se a ele, dado que essa substância química apresenta uma 
configuração que se ajusta perfeitamente ao receptor. 
Ação em Receptores 
 Os fármacos podem agir de diversas formas: através dos receptores transmembrânicos 
com canais iônicos como alvos terapêuticos; 
 Receptor colinérgico nicotínico 
 Receptor GABAérgico (GABAA) 
 Receptor serotoninérgico 5-HT3 
 
 
Ação em Receptores 
 Através de receptores transmembrânicos acoplados à proteína G como alvos 
terapêuticos 
 Receptor adrenérgico alfa1 
 Receptor histaminérgico H1 
 Receptor serotoninérgico 5-HT1A 
 Receptor dopaminérgico D2 
 
 
 Receptores ligados a proteínas G são uma grande família protéica de receptores 
transmembranares que captam sinais extracelulares e ativam vias de transdução de 
sinal no interior da célula. 
 Exercem sua função por meio de mensageiros intracelulares, que poderão atuar em 
nível citoplasmático por meio da fosforilação de enzimas e alteração de sua atividade 
ou pela mobilização de estoques intracelulares de cálcio, que pode atuar como segundo 
mensageiro ou alterar a polaridade da célula e facilitar sua despolarização, já que possui 
carga positiva. 
 Quando um hormônio como a adrenalina se liga a um receptor, o receptor não 
estimulava diretamente enzimas como a adenilato ciclase. Ao invés disso, o receptor 
estimulava uma proteína G, que, por sua vez, estimulava a adenilato ciclase a produzir 
um segundo mensageiro , o AMP cíclico. 
 O AMP-cíclico, enquanto presente no interior da célula, ativa a proteína quinase 
dependente de AMP-cíclico, que fosforila uma série de outras proteínas, ativando-as 
ou inibindo-as. Assim, o AMP-cíclico, direta ou indiretamente, executa na célula uma 
série de alterações fisiológicas como: ativação de enzimas; alterações da permeabilidade 
da membrana celular; modificações do grau de contração de músculo liso; ativação de 
síntese protéica; aumento na secreção celular. 
 
 
Ação em Receptores 
 Receptores nucleares 
 Os receptores nucleares ou citoplasmáticos são proteínas solúveis localizadas 
no citoplasma ou no núcleo celular. O hormônio que passa através da 
membrana plasmática, normalmente por difusão passiva, alcança o receptor e 
inicia a cascata de sinais. 
 Os ligantes típicos dos receptores nucleares são hormônios lipofílicos como 
os hormônios esteróides, por exemplo a testosterona, a progesterona e o 
cortisol, derivados da vitamina A e vitamina D. 
 
VI – Interações Fármaco-Receptor 
 Do ponto de vista qualitativo, o grau de afinidade e a 
especificidade da ligação Fármaco-Receptor são determinados 
por forças intermoleculares: iônicas, íon-dipolo, dipolo-dipolo, 
de dispersão, hidrofóbicas, ligações de hidrogênio e ligações 
covalentes. Em uma interação fármaco-receptor típica 
normalmente ocorre uma combinação dessas forças, sendo no 
entanto necessário estuda-las separadamente, de modo a 
reconhecer sua natureza e assim propor modelos para interações 
ligante/sítio receptor. 
VI – Interações Fármaco-Receptor 
 Forças fracas: iônicas, íon-dipolo, dipolo-dipolo, van 
der Walls, transferência de carga, ligação de Hidrogênio, 
interações hidrofóbicas. 
 
 Forças forte: ligação covalente. Quando se deseja que 
os efeitos produzidos pelo fármaco sejam prolongadas 
ou até irreversíveis 
As forças de atração eletrostáticas: 
 
 Iônica: interação entre dois íons de cargas opostas; 
 Íon-dipolo: força resultante da interação de um íon e uma 
espécie neutra polarizável, com carga oposta àquela do íon; 
 Dipolo-dipolo: interação entre dois grupamentos com 
polarizações de cargas opostas 
 As forças de atração eletrostáticas são aquelas resultantes da 
interação entre dipolos e/ou íons de cargas opostas, cuja 
magnitude é diretamente dependente da constante dielétrica do 
meio e da distância entre as cargas. 
 Alguns aminoácidos componentes de proteínas apresentam um 
terceiro grupo ionizável,além da carboxila e do grupo amina, 
entre os quais forma-se a ligação peptídica. Este terceiro grupo 
encontra-se ionizado em pH fisiológico (7,4). É o caso dos 
aminoácidos básicos, arginina e lisina (com carga positiva) e dos 
aminoácidos ácidos, glutamato e aspartato (com carga negativa). 
 Fármacos que apresentem grupos carregados negativa ou 
positivamente podem interagir com aminoácidos presentes em 
proteínas de sítios receptores. 
Interações Hidrofóbicas 
 
 Como as forças de dispersão, as interações hidrofóbicas são individualmente 
fracas (~1 kcal.mol-1), e ocorrem em função da interação em cadeias ou sub-
unidades apolares. Normalmente, as cadeias ou sub-unidades hidrofóbicas 
presentes tanto no sítio receptor como no ligante encontram-se 
organizadamente solvatadas por camadas de moléculas de água. A aproximação 
das superfícies hidrofóbicas promove o colapso da estrutura organizada da 
água, permitindo a interação ligante-receptor à custa do ganho entrópico 
associado à desorganização do sistema. 
 
Interações de van der Walls 
 Estas forças atrativas, conhecidas como forças de dispersão de 
London ou interações de van der Walls, caracterizam-se pela 
aproximação de moléculas apolares apresentando dipolos 
induzidos. 
Transferência de Carga 
 Forma-se um complexo doador-receptor mediante atração eletrostática entre 
uma molécula doadora de elétrons (rica em elétrons π) e outra aceptora 
(deficiente em elétrons ou fracamente ácida) 
. 
Ligações de Hidrogênio 
 As ligações de hidrogênio são as mais importantes interações não-covalentes 
existentes nos sistemas biológicos, sendo responsáveis pela manutenção das 
conformações bioativas de macromoléculas nobres como α-hélices de 
proteínas e interações purinas-pirimidinas dos ácidos nucléicos. Estas 
interações são formadas entre heteroátomos eletronegativos como oxigênio, 
nitrogênio, enxofre e o átomo de hidrogênio de ligações O-H, N-H e CF2-H, 
como resultado de suas acentuadas polarizações. 
As interações intermoleculares envolvendo a formação de ligações covalentes são 
de elevada energia, (77-88 kcal.mol-1), considerando que na temperatura usual 
dos sistemas biológicos (30-40 °C), ligações mais fortes que 10 kcal.mol-1 
dificilmente são clivadas em processos não enzimáticos. 
Isto implica que complexos fármaco-receptor envolvendo ligações desta natureza 
são raramente desfeitos, culminando com uma inibição enzimática irreversível ou 
inativação do sítio receptor. 
Esta interação, envolvendo a formação de uma ligação sigma entre dois átomos 
que contribuem cada qual com um elétron, ocorrem com fármacos que 
apresentam grupamentos com acentuado caráter eletrofílico e bionucleófilos 
orgânicos. 
A aspirina e a benzilpenicilina são dois exemplos de fármacos que atuam como 
inibidores enzimáticos irreversíveis, cujo reconhecimento molecular envolve a 
formação de ligações covalentes. 
A aspirina e a benzilpenicilina são dois exemplos de fármacos que atuam como inibidores enzimáticos 
irreversíveis, cujo reconhecimento molecular envolve a formação de ligações covalentes. 
O ácido acetil-salicílico apresenta propriedades antiinflamatórias e analgésicas decorrentes do bloqueio 
da biossíntese de prostaglandinas inflamatogênicas e pró-algésicas, devido à inibição da enzima 
prostaglandina endoperóxido sintase (PGHS). Esta interação fármaco-receptor é de natureza 
irreversível em função da formação de uma ligação covalente resultante do ataque nucleofílico da 
hidroxila do aminoácido serina530 ao grupamento eletrofílico acetila presente no fármaco. 
Ligações de Álcoois e Fenóis 
 Álcoois e fenóis são grupos funcionais 
comuns em muitos fármacos. O oxigênio 
pode atuar como aceptor em ligação de 
hidrogênio, e o hidrogênio pode atuar como 
doador em ligação de hidrogênio. Uma ou 
todas essas interações são importantes na 
ligação com o sitio de ligação no receptor. A 
síntese de análogos com a função éter ou 
éster pode interromper a ligação, ou ser mais 
fraca em decorrência do impedimento 
estérico. 
 Quando o éster é formado, o hidrogênio não 
pode funcionar como doador na ligação de 
hidrogênio. Pode também atuar como 
aceptor na ligação de hidrogênio, mas ocorre 
também um impedimento estérico do grupo 
acila. 
Ligações de Álcoois e Fenóis 
Ligações de Anéis Aromáticos 
 
 Anéis aromáticos são estruturas 
hidrofóbicas e planares, comumente 
envolvidos em interações hidrofóbicas e de 
van der Waals com regiões hidrofóbicas 
dos sítios de ligação. Um análogo 
contendo um anel ciclohexano liga-se mais 
fracamente, pois o anel não é plano. Os 
prótons axiais podem interagir fracamente, 
mas também podem atuar como barreira 
para manter o distante o anel ciclohexano. 
Liagações com Alcenos 
 
 Como os anéis aromáticos os alcenos são hidrofóbicas e 
planares, comumente envolvidas em interações hidrofóbicas e de 
van der Waals com regiões planas hidrofóbicas dos sítios de 
ligação. Os análogos saturados levam a menor interação com o 
sitio de ligação. 
Ligação com Cetonas e Aldeídos 
 
 O grupo cetona não é incomum em muitas estruturas estudadas em química 
farmacêutica. É um grupo planar que pode interagir com sítios de ligação 
através de ligações de hidrogênio onde o oxigênio carbonílico funciona com 
aceptor de hidrogênio. O grupo carbonílico possui um significativo momento 
de dipolo e assim interações dipolo-dipolo com o sitio de ligação são possíveis. 
Ligação com Cetonas e Aldeídos 
 É relativamente fácil reduzir a 
cetona a álcool e isto pode ser feito 
por redução do composto 
protótipo. O que altera 
significativamente a geometria do 
grupo funcional, de planar a 
tetraédrico. Esta alteração na 
geometria pode tornar mais fraca 
uma ligação hidrogênio existente e 
vai certamente tornar mais fraca 
uma interação dipolo-dipolo, 
ocorrerá uma alteração na 
orientação e na magnitude do 
momento dipolar. 
 
 
Ligação com Cetonas e Aldeídos 
 Aldeídos são menos comuns em fármacos, pois 
eles são mais reativos e susceptíveis a reações de 
oxidação produzindo ácidos carboxílicos. 
Entretanto, eles interagem da mesma maneira 
que as cetonas, e análogos similares podem ser 
estudados. 
 
 
Ligações com Aminas 
 Aminas são importantes grupos funcionais em Química Farmacêutica e presentes em 
muitos fármacos. Podem estar envolvidas em ligações hidrogênio como aceptor ou 
doador de hidrogênio. 
 O nitrogênio possui um par de elétrons livres e pode atuar como aceptor de elétrons 
para uma ligação hidrogênio. Aminas primárias e secundárias possuem grupos N-H e 
podem atuar como doadores em ligação de hidrogênio. 
 Aminas aromáticas e heteroaromáticas atuam somente como doadores de hidrogênio, 
porque o par de elétrons do nitrogênio interage com o anel aromático ou 
heteroaromático. 
 Em muitos casos, a amina pode 
estar protonada quando interage 
com o sitio de ligação do receptor, 
significando que estará ionizada e 
não pode atuar como aceptor de 
hidrogênio. 
 Entretanto, continua atuando 
como doador em ligação de 
hidrogênio e forma uma ligação 
de hidrogênio mais forte do que 
quando não esta ionizada. 
Alternativamente, uma forte 
interação iônica pode acontecer 
com um íon carboxilato presente 
no sítio de ligação. 
 
Ligações com Amidas 
  Muitos dos compostos protótipos 
estudados em Química Farmacêutica são 
peptídeos ou polipeptídeos, consistindo 
em aminoácidos ligados por ligações 
peptídicas. 
 Amidas ligam-se aos sítios de ligação 
através de ligações de hidrogênio. O 
átomo de oxigênio da carbonila pode 
atuar como aceptor em ligação de 
hidrogênio e tem um potencial de formar 
duas ligações de hidrogênio.Ambos os 
pares de elétrons livres envolvidas estão 
em orbitais com hibridização sp2 os quais 
estão localizados no mesmo plano no 
grupo amida. 
 O nitrogênio não pode atuar como 
aceptor em ligação de hidrogênio porque 
o par de elétrons interage com o grupo 
carbonila vizinho. Amidas primárias e 
secundárias têm um grupo N-H, que 
permite que este grupo atue como 
doador em ligação de hidrogênio. 
 Amidas que estão dentro de um sistema anelar são chamadas lactamas. Elas 
também podem formar ligações de hidrogênio intermolecular. Entretanto de 
anel for pequeno ocorre tensão, a lactama submete-se a reação com o alvo 
levando a formação de ligação covalente. O melhor exemplo disso são as 
penicilinas, que contem um anel β-lactâmico com quatro membros. Este atua 
como um agente acilante e inibe irreversivelmente a enzima por acilação do 
resíduo de serina no seu sítio ativo. 
 
 
LIGAÇÕES COM SAIS DE AMÔNIO QUATERNÁRIO 
 Sais de amônio quaternário são ionizados 
e podem interagir com grupos 
carboxilatos por interações iônicas. Outra 
possibilidade é a interação dipolo 
induzida entre o íon amônio quaternário e 
anéis aromáticos no sítio de ligação. O 
nitrogênio carregado positivamente pode 
distorcer os elétrons π do anel aromático 
até que um dipolo seja induzido. O que 
leva a uma interação entre o levemente 
negativo face do anel aromático e a carga 
positiva do íon amônio quaternário. 
 
 
LIGAÇÕES COM ÁCIDOS CARBOXÍLICOS 
 
 O grupo carboxílico é razoavelmente comum 
em fármacos. Pode agir como aceptor em 
ligação de hidrogênio de várias maneiras, ou 
como doador em ligação de hidrogênio. 
 
 
 
Alternativamente ele pode existir como íon carboxilato, o que leva a 
possibilidade de uma ligação iônica ou a uma forte ligação de 
hidrogênio onde o íon carboxilato atua como aceptor de 
hidrogênio. O íon carboxilato também é um excelente ligante para 
íons zinco, que está presente como cofator em enzimas conhecidas 
como zinco metaloproteinases. 
Para determinar as interações envolvidas podem ser sintetizados e 
testados análogos como ésteres, alcoóis primários e cetonas. 
Nenhum pode ionizar-se, logo a perda da atividade pode significar 
que a ligação iônica é importante. 
 
Ligação de Ésteres 
 Um grupo funcional éster tem o potencial de agir no sitio de ligação como aceptor 
em ligação de hidrogênio. O oxigênio carbonílico é mais provável para agir como 
aceptor em ligação de hidrogênio do que o oxigênio do grupo alcoxila, é 
estericamente menos impedido e possui maior densidade eletrônica. 
 
 
Aspirina possui atividade antiinflamatória que resulta da sua capacidade de inibir 
a enzima ciclooxigenase (COX). Nesse caso o éster atua como um agente 
acilante, onde o grupo acetil se liga covalentemente a o resíduo de serina do sítio 
ativo da enzima. 
 
 
Ligações de Haletos de Alquila e Arila 
 Haletos de alquila são reativos quimicamente, pois o íon haleto é um bom grupo 
abandonador. Como resultado, um fármaco que contem um haleto de alquila reage 
com os grupos nucleofílicos que encontrar e permanece ligado por ligação covalente 
– reação de alquilação. Como reagem, provavelmente, com uma variedade de 
moléculas que contenham grupos nucleofílicos, especialmente proteínas e ácidos 
nucléicos, leva a problemas de seletividade, levando a efeitos colaterais. 
 Haletos de arila não atuam como agentes alquilantes. Como o halogênio é um grupo 
retirador de elétrons, afeta a densidade eletrônica no anel e pode influenciar na 
ligação dos anéis aromáticos. 
 
Ligações de Grupos Tiólicos 
 
 
 O grupo tiólico (S-H) é conhecido por sua excelente 
ligação com íons zinco e pode ser incorporado em 
fármacos planejados para inibir enzimas contendo zinco 
como cofator. 
 
Ligações de Grupos Alquílicos 
 Substituintes alquílicos de um fármaco são hidrofóbicos e podem 
ligar-se a regiões hidrofóbicas dos sítios de ligação através de 
interações de van der Waals ou interações hidrofóbicas. 
 
 
VII - TOPOGRAFIA DOS RECEPTORES 
  Marcação covalente; 
 Emprego de antimetabólitos; 
 Experiência com substâncias de estrutura rígida; 
 Estudo das relações entre estrutura química e atividade 
farmacológica; 
 Calculo de orbital molecular; 
 Métodos físicos; 
 Estudo cristalográfico de moléculas. 
 
 
VII - TOPOGRAFIA DOS RECEPTORES 
 O conhecimento da topografia molecular tridimensional (3D) do receptor, 
especialmente do sítio de interação, permite o desenho de inibidores 
enzimáticos ou de antagonistas/agonistas de receptores, por processos de 
complementaridade molecular planejada, que podem, por sua vez, discriminar 
entre interações ou ligações covalentes. 
 
 Quando não se conhece a estrutura do biorreceptor-alvo, a estratégia mais 
empregada fundamenta-se na variação da similaridade molecular do agonista 
natural de forma a que se identifique um análogo ativo, reflexo de suas 
propriedades farmacodinâmicas, que governam seu reconhecimento molecular 
pelo biorreceptor. 
 
 Uma vez comprovada a atividade farmacológica desejada do novo análogo-
ativo, por meio de protocolos farmacológicos in vivo, têm-se um novo 
composto-protótipo, candidato ao novo fármaco pretendido. 
 Modelagem molecular, segundo a IUPAC, é a investigação das 
estruturas e das propriedades moleculares pelo uso de química 
computacional e técnicas de visualização gráfica, visando fornecer 
uma representação tridimensional, sob um dado conjunto de 
circunstâncias. 
 
 O planejamento de fármacos auxiliado por computador (CADD 
“Computer-Assisted Drug Design”) auxilia a investigação das 
interações químicas de um ligante com o seu receptor e exploração 
dos fatores estruturais relacionados ao efeito biológico. Como 
conseqüência, a elucidação dos mecanismos envolvidos nas ações 
moleculares dos fármacos pode ser compreendida pela integração 
de conhecimentos fundamentais de Química Orgânica, Bioquímica, 
Biologia Molecular e Farmacologia. 
MODELAGEM MOLECULAR 
 
 A modelagem molecular fornece informações importantes para o processo de 
obtenção de fármacos. Ele permite a obtenção de propriedades específicas de 
uma molécula que podem influenciar na interação com o receptor: 
 Mapa do potencial eletrostático, o contorno de densidade eletrônica e a 
energia dos coeficientes dos orbitais de fronteira HOMO e do LEMO 
 Representação e visualização de parâmetros geométricos (comprimento e 
ângulo de ligação) 
 Comparação estrutural entre diferentes moléculas, o que pode permitir a 
geração de um índice de similaridade que pode ser relacionado com a 
atividade farmacológica. 
 Visualização tridimensional do complexo fármaco-receptor. 
 Fornece informações sobre os requisitos estruturais essenciais que permitam 
uma interação adequada do fármaco no seu sítio específico. 
 Esta ferramenta também tem o potencial de planejar teoricamente novas 
moléculas que satisfaçam as propriedades eletrônicas e estruturais para um 
perfeito encaixe no sítio receptor. 
VIII – Teorias da Ação dos Fármacos 
A. TEORIA DA OCUPAÇÃO (CLARK E GADDUM) 
 
 O efeito farmacológico é diretamente proporcional ao número de receptores 
ocupados pelo fármaco. As interações F – R obedecem à lei da ação das 
massas. 
 
 
 
 
A resposta cessa quando o complexo F–R dissocia-se. 
 
 
VIII – Teorias da Ação dos Fármacos 
O número de receptores ocupados depende: 
 da concentração do fármaco no compartimento do receptor 
 do numero total de receptores (Rt) por unidade de área ou volume. 
 
 
 O efeito do fármaco será tanto mais intenso quanto maior for o número de 
receptores ocupados,