Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo Adrenérgico

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Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico 
Sistema Nervoso 
Sistema nervoso autônomo 
Sistema Nervoso Central – cérebro e medula espinhal 
Sistema Nervoso Periférico – gânglios e nervos que 
se estendem a partir do SNC 
Sistema Nervoso 
Periférico 
Aferente ou sensorial 
Eferente ou Motor 
Somático (voluntário) 
Vida de relação 
Autônomo (invonlutário) 
Vida vegetativa 
Somático: via efetora é formada por 1 neurônio colinérgico que inverva o músculo esquelético 
 
Autônomo: via efetora é composta por 2 neurônios (pré e pós ganglionar) que fazem sinapse 
em um gânglio autonômico e inervam: glândulas exócrinas, músculo liso visceral, músculo liso 
vascular e músculo cardíaco 
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico 
Sistema nervoso autônomo 
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico 
Autônomo (invonlutário) 
Simpático 
Parassimpático 
Entérico 
Sistema Nervoso Simpático e Parassimpático 
Parassimpático 
 
Simpático 
Origem do Corpo Celular do 
Neurônio Pré-Ganglionar 
Região Craniossacral 
 
Região Toracolombar 
Gânglio Próximo ou dentro do órgão 
inervado 
Cadeias paravertebrais 
Tamanho da fibra pré-
ganglionar 
Longa Curta 
Tamanho da fibra pós-
ganglionar 
Curta Longa 
Neurotransmissor envolvido Acetilcolina nas 2 sinapses Acetilcolina – sinapse 
ganglionar 
Noradrenalina – sinapse 
neuroefetora (exceção: 
músculo liso vascular renal 
(dopamina), medula da 
supra-renal e glândulas 
sudoríparas (acetilcolina). 
Precursor: Tirosina 
 
Síntese: Tirosina hidroxilase – síntese de 
dopamina 
Metirosina – inibe a tirosina hidroxilase 
Carbidopa – inibe a dopa descarboxilase 
 
Transportador leva dopamina para vesícula onde 
é transformada em noradrenalina pela ação da 
dopamina β-hidroxilase 
 
Captação vesicular: inibida pela reserpina 
 
Liberação: inibida pela guanetidina (bloqueio de 
exocitose) 
Anfetamina, tiramina e efedrina – induz liberação 
de NE 
 
 
 
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico 
Neurotransmissão adrenérgica e sítios potenciais para a ação de fármacos 
 
Inativação: 
- Captação pré e pós sináptica 
- Difusão 
- Metabolização pela COMT (catecol-o-metil-
transferase – fígado e intestino) e MAO (MAO A e 
MAO B) (pré-sináptica) – inibidores da MAO 
 
Recaptação: Pré e Pós sináptica (células da 
neuróglia) 
Cocaína e antidepressivos tricíclicos – bloqueiam 
recaptação pré-sináptica 
 
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico 
Neurotransmissão adrenérgica e sítios potenciais para a ação de fármacos 
Transmissão Química Noradrenérgica 
Tirosina 
DOPA 
Dopamine 
Noradrenalina 
Adrenalina 
Tirosina hidroxilase 
DOPA descarboxilase 
Dopamina β-hidroxilase 
Feniletanolamina-N-metiltransferase 
Transmissão Química Noradrenérgica 
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico 
Receptores adrenérgicos e suas principais ações sobre órgãos e sistemas 
α1 α2 β1 β2 β3 
Proteína G 
 
Gq – IP3 e DAG - ↑Ca+2 Gi - ↓ AMPc Gs - ↑AMPc Gs - ↑AMPc Gs - ↑AMPc 
 Vasos Contração 
(pele, pulmão, rim e 
vísceras) 
Contração 
(pele, pulmão, 
rim e vísceras) 
 
- Vasodilatação 
(músculo esquelético) 
- 
Brônquios ↓ Secreção - - Broncodilatação - 
Mastócitos - - - ↓ Liberação de histamina - 
Coração - - Efeito ino, crono- e 
dromotrópico 
positivo 
Fígado Glicogenólise 
Gliconeogênese 
- - Glicogenólise 
Gliconeogênese 
- 
Terminação 
nervosa pré-
sináptica 
- ↓ Liberação de 
noradrenalina 
↑ Liberação de noradrenalina 
Células 
justaglomerula
res (rim) 
- ↑ Secreção de 
renina 
- - 
Olho Midríase (contração do 
músculo radial da íris) 
↑ Secreção lacrimal 
↑ Secreção 
lacrimal 
 
Relaxamento do músculo 
ciliar da íris 
(relaxamento para ajuste de 
visão de longe) 
↑ Secreçãodo humor aquoso 
 
- 
Bexiga Contração do músculo 
do esfíncter da bexiga 
- - Relaxamento da parede da 
bexiga 
- 
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico 
Receptores adrenérgicos e suas principais ações 
α1 α2 β1 β2 β3 
Proteína G Gq – IP3 e DAG - 
↑Ca+2 
Gi - ↓ AMPc Gs - ↑AMPc Gs - ↑AMPc Gs - ↑AMPc 
Adipócito - - - Lipólise 
Trato 
gastrointestinal 
Contração dos 
esfínteres 
Relaxamento das 
paredes do trato 
gastrointestinal 
↓ motilidade 
Relaxamento das 
paredes do trato 
gastrointestinal 
↓ Motilidade 
↓  Secreção 
Relaxamento 
das paredes 
do trato 
gastrointestin
al 
↓ motilidade 
Relaxamento das 
paredes do trato 
gastrointestinal 
↓ motilidade 
- 
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico 
Fármacos simpaticomiméticos 
Fármacos simpaticomiméticos 
 
•  Ação Direta – ligam-se aos receptores adrenérgicos e mimetizam os 
efeitos das catecolaminas noradrenalina e adrenalina 
•  Ação Indireta – aumentam a concentração de catecolaminas endógenas 
na fenda sináptica – antidepressivos tricíclicos, tiramina, anfetaminas, 
inibidores da MAO. 
•  Ação Mista - tem ação direta e indireta - efedrina 
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico 
Química e relação estrutura atividade das aminas e compostos 
simpaticomiméticos 
• A ausência de –OH no anel aromático aumenta 
biodisponibilidade e lipofilicidade – catecol e 
sujeito à ação da COMT – efedrina e anfetamina 
(ativas por via oral 
• Substituição no carbono alpha – bloqueiam a 
ação da MAO – efedrina e anfetamina 
 
Noradrenalina 
α1= α2, β1 >>>> β2 
Adrenalina 
α1= α2, β1 = β2 
 
Isoproterenol 
β1 = β2 >>>> α 
 
Catecol Feniletilamina 
Dopamina 
D1=D2>>β>>α 
•  Aumento de radicais no grupo amino - ↑ 
atividade nos receptores β 
- Introdução do radical metil no grupo amino da 
adrenalina (compare com noradrenalina) 
Introdução de 2 radicais metil no grupo amino do 
isoproterenol 
•  -OH no carbono beta – importante para ação 
em receptores adrenérgicos (compare dopamina 
e adrenalina) 
Fenilefrina 
α1> α2>>>β 
Metoxamina 
α1> α2>>>β 
Efedrina 
↑ Liberação de noradrenalina 
Ação agonista em receptores 
 α e β. ↑ lipofilicidade (efeito central) 
Ativa por via oral (não metablolizadas 
pela MAO e COMT) 
Anfetamina 
↑Liberação de noradrenalina 
↑ lipofilicidade (efeito 
central) 
Ativa por via oral (não 
metablolizadas 
pela MAO e COMT) 
 
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico 
Simpaticomiméticos de ação direta 
 
NORADRENALINA 
Sem uso clínico importante – rapidamente metabolizada pela MAO e COMT 
 
 
ADRENALINA – Uso clínico baseado em seus efeitos nos leitos vasculares, 
coração e brônquios 
 
Efeitos Cardíacos e Vasculares 
 
Doses baixas: efeito vasodilatador 
 (leitos vasculares dos músculos esqueléticos) 
 
Doses altas: efeito pressor 
 cronotropismo positivo 
 inotropismo positivo 
 vasoconstricção 
 pele 
 mucosas 
 rins 
 grandes vasos 
 
 
β1 
α1 
Regulação Normal da Pressão Arterial 
 
Sistemas Regulatórios: 
 
Controle Central - Centro Vasomotor – Sistema baroreceptor 
 
Controle humoral - ↓ da perfusão renal –↑ produção de renina via receptores β1 nas 
celulas justaglomerulares renais, ↑ produção de renina, ↑ producção de angiotensina II 
que tem efeito pressrio direto nos vasos 
Estimula producao de aldosterona no cortex adrenal. 
Pressão arterial = DC (Debito Cardíaco) x RVP (Resistência Vascular Periférica) 
 
 
 
 
DC = DS (Débito sistólico) x f (Frequência Cardíaca) 
1) Coração 2) Arteríolas (pós-carga) 
3) Volemia (controle renal do volume intravascular) 
 4) Vasos de Capacitância (vênulas) (pré-carga) 
Regulação da Pressão Arterial – Regulação Central 
Núcleo do Trato Solitário e Centro VasomotorRegulação da Pressão Arterial – Regulação Central Sistema 
Renina-Angiotensina-Aldosterona 
 
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico 
Simpaticomiméticos de ação direta 
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico 
Simpaticomiméticos de ação direta 
Efeitos da adrenalina sobre os brônquios 
 
1) Relaxamento direto da musculatura lisa (β2) 
2) Inibição da secreção (antígeno-dependente) de mastócitos (β2) 
3) Redução da secreção brônquica (α1) 
 
 
Aplicação Clínica 
Usada em casos emergenciais 
1)  Parada cardíaca 
2)  Anafilaxia 
3)  Para prolongar o efeito de anestésicos locais (Odontologia) 
 
 
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico 
Simpaticomiméticos de ação direta 
DOPAMINA 
 
Intermediário metabólico da NE 
Receptores dopaminérgicos (D1 a D5) 
Atividade sobre receptores adrenérgicos - D>>β>>α 
 
Doses baixas: 
 Vasodilatação (receptores D1 vasculares) 
 Importância - Leito renal e coronárias 
 
Doses altas: 
 Efeitos inotrópicos positivos (β1) 
 ↑ Liberação de NE (receptores D2 pré-sinápticos) 
 Vasocontrição (por atuar em receptores α vasculares)(doses mais altas) 
Usos Terapêuticos: 
 Choque cardiogênico 
 Choque séptico 
 Insuficiência Cardíaca Severa 
 
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico 
Simpaticomiméticos de ação direta 
Agonistas α-adrenérgicos 
 
- Nafazolina– agonistas α não-seletivo – derivado imidazolínico 
Descongestionantes nasais e preparações oftálmicas 
Sorine – cloridrato de nafazolina + cloreto de sódio + benzalcônio (Ache) 
Colírio Moura Brasil – cloridrato de nafazolina + sulfato de zinco (Sanofi-Aventis) 
 
 
 
 
 
 
 
 
- Oximetazolina – agonista α não-seletivo - significante afinidade por receptor 
α2ª 
Descongestionantes nasais 
Afrin – cloridrato de oximetazolina (Mantecorp) 
 
 
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico 
Simpaticomiméticos de ação direta 
Agonistas α-adrenérgicos 
 
 
-Fenilefrina – agonista α1 seletivo 
Descongestionantes nasais e como midriático em preparações oftálmicas 
Decongex Plus – maleato de bronfeniramina + cloridrato de fenilefrina - Ache 
 
- Clonidina e α-metildopa – α2 seletivos – receptores α2 pré-sinápticos. 
Efeito central - diminuição do tônus simpático 
• Usado no controle da hipertensao 
Efeito colateral – hipotenção, sonolência e bradicardia 
 
 
 
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico 
Simpaticomiméticos de ação direta 
Agonistas β-adrenérgicos 
 
Isoproterenol (agonista β não-seletivo) 
↓RVP Ô PA 
Relaxamento do músculo liso - brônquios e TGI 
 
Usos Terapêuticos: 
Cardioestimulante - desuso 
Choque e asma – desuso 
 
 
 
Efeitos adversos – taquicardia, cefaléia 
 
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico 
Simpaticomiméticos de ação direta 
Agonistas β-adrenérgicos 
 
 
Dobutamina (agonista β1 seletivo) 
Sem efeitos dopaminérgicos 
Isômero (-): agonista α1 
Isômero (+): antagonista α1 
Efeito inotrópico >> Efeito cronotrópico 
Pouca alteração na freqência e PA 
 
 
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico 
Simpaticomiméticos de ação direta 
Agonistas β-adrenérgicos 
 
Agonistas β2 seletivos 
 
•  Substituições nas posições 3 e 5 do anel: 
menor susceptibilidade à COMT 
•  Maiores substituintes no grupamento amino: 
menor atividade sobre α e maior atividade sobre β 
Terbutalina 
Albuterol 
Fenoterol 
Salbutamol 
Salmeterol Efeito após inalação 
 12 hs 
Efeito após inalação 
 4-6 hs 
Aplicação terapêutica – Asma (broncodilatação) 
e outras DPOCs 
Efeitos adversos: tremores e taquicardia 
 
Outros agonistas β2 seletivos - Ritodrina 
– relaxamento do miométrio (retardo do 
trabalho de parto) 
Associado à aumento de morbidade materna 
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico 
Simpaticomiméticos de ação indireta 
Anfetamina 
 
1.  Aumento da liberação de aminas biogênicas nas terminações sinápticas 
2.  Sujeitas à captação como uma amina biogênica 
 
Efeitos: 
 *Euforia e elevação o humor 
 *Excitação e redução da fadiga 
 * ↑ Estado de vigília - componente adrenérgico 
 * ↑ Performance física - componente adrenérgico 
 * ↑ Estímulo motor - componente adrenérgico e dopaminérgico 
 * Comportamento estereotipado – componente dopaminérgico 
 * Redução do apetite (centro hipotalâmico da fome) – componente adrenérgico 
 
Aplicação terapêutica- narcolepsia – episódios irresistíveis de sono (metilfenidato – Ritalina – 
Novartis, dextroanfetamina –Dexedrine- EUA), perda de peso (dietilpropiona ou amfepramona – 
Dualid - Ache, femproporex – Desobesi – ache (proibido nos EUA),) disturbio de hiperativade e 
deficit de atenção em crianças (dextroanfetamina, metilfenidato) 
 
Desencadeia tolerância e dependência 
 
Efeitos adversos – nervosismo, insônia, cefaléia, taquicardia, hipertensão, dor abdominal,, altas 
doses – alucinações, suor excessivo 
 
Intoxicação – acidificacao da urina com cloreto de amônio + anti-hipertensivo 
 
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico 
Simpaticomiméticos de ação indireta 
Tiramina 
Sem uso terapêutico 
Aumento da liberação de aminas biogênicas nas sinapses 
Presente em alguns alimentos 
Interação importante com alguns antidepressivos – inibidores da MAO 
 
Cocaína e Antidepressivos tricíclicos 
Competição pelo sistema de captação da NA no SNC 
 
 
Antidepressivos inibidores da MAO 
 
Aumento da biodisponibilidade das aminas biogênicas 
 
 
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico 
Simpaticomiméticos de ação mista 
Efedrina 
 
↑ Liberação de noradrenalina na sinapse adrenérgica 
Agonista inespecífico α e β 
 
 
Uso terapêutico: Broncodilatador (desuso), descongestionante nasal (desuso) 
e vasopressor (pseudoefedrina – esteroisômero menos potente da efedrina) 
– alegra ,etc em geral em combinacao com um anti-histaminico 
 
Efeitos colaterais – taquicardia, hipertensão 
 
 
Antagonistas Adrenérgicos 
Antagonistas α não-seletivos 
 
1)  Fenoxibenzamina (haloalquilamina) – antagonista irreversível – ligeiramente mais 
seletivo para α1 
2)  Fentolamina (imidazolina) – antagonista competitivo reversível α não-seletivo 
 
 
Uso clínico 
•  Desuso na hipertensao 
•  Tratamento do feocromocitoma 
•  Hipertensão secundária ao feocromocitoma 
 
 
Efeitos adversos 
•  Hipotensao postural 
•  Taquicardia refexa e indireta (interação com receptores α2 pré-sinapticos) 
 
Antagonistas Adrenérgicos 
Antagonistas α 1 seletivos 
 
1)  Prazosin (Núcleo piperazinil quinazolina) 
Ausência de taquicarida indireta 
Efeito vasodilatador venoso 
Redução da pré- e pós-carga 
Efeito central na função do sistema baroreceptor: Redução do tônus simpático (prasozin) 
 
Usos clínicos: 
•  Hipertensão primária 
•  Falência Cardíaca Congestiva (inibidores da ECA aumenta sobrevida). Efeito 
nao observado com prazosin 
•  Hiperplasia prostática benigna (relaxamento do esfincter da bexiga e uretral) Ú 
alívio dos sintomas obstrutivos 
 
Efeitos colaterais 
•  Hipotensao postural (efeito de 1ª dose) 
•  Taquicardia reflexa (não observada com prasozin) 
Terazosin Doxazosin 
Ação mais prolongada que Prazosin. Efeitos na proliferação celular que parecem ser 
Benéficos no tratamento da HPB 
Antagonistas Adrenérgicos 
Antagonistas α 2 seletivos 
 
•  Aumentam a liberação de NE na fenda sináptica 
•  Uso Clínico – hipotensão severa 
•  Ioimbina (desuso) 
 
Regulação Normal da Pressão Arterial 
 
Pressão arterial = DC (Debito Cardíaco) x RVP (Resistência Vascular Periférica) 
 
 
 
 
DC = DS (Débito sistólico) x f (Frequência Cardíaca) 
1) Coração 2) Arteríolas 
Sistemas Regulatórios: 
 
Controle Central - Centro Vasomotor– Sistema baroreceptor 
 
Controle humoral - ↓ da perfusão renal –↑ produção de renina via receptores β1 nas 
celulas justaglomerulares renais, ↑ produção de renina, ↑ producção de angiotensina II 
que tem efeito pressrio direto nos vasos 
Estimula producao de aldosterona no cortex adrenal. 
3) Volemia (controle renal do volume intravascular) 
 4) Vasos de Capacitância (vênulas) 
Antagonistas β-adrenérgicos não-seletivos (1ª geração) 
 
Principais efeitos 
•  Efeitos ino-, crono e dromotrópicos negativos 
•  Diminuição da liberação de renina (células justaglomerulares) 
•  Efeito central que leva à diminuição do tônus simpático por ação em receptores β 
pré-sinápticos cuja ativação promove a liberação de noradrenalina 
 
1)  Timolol 
 2) Propranolol 
•  Efeito inotrópico, cronotrópico e dromotrópicos negativos 
•  Reduz a secreção de renina 
•  Não tem efeitos redutores da PA em indivíduos normais 
•  Diminui ansiedade em baixas doses (ação central - ↓ tônus simpático) 
•  Aumenta a resistência das vias aéreas em pacientes asmáticos 
e em pacientes with DPOC 
•  Reduz a glicemia em resposta ao exercício 
•  Mascara efeitos de hipoglicemia (taquicardia, sudorese e tremor) e pode 
dificulatar a recuperação da glicemia em pacientes com Diabetes tipo I 
 
 
Efeitos 
•  Ino-,crono- e dromotrópicos negativos 
 
Aplicações terapêuticas – as mesmas dos antagonistas β não-seletivos 
 
Vantagens sobre os de 1ª geração 
 
•  O uso de antagonistas β nao seletivos podem levar a aumento da RVP por bloqueio 
de receptores β2 nos vasos dos músculos esqueléticos. Com a evolucao do 
tratamento a RVP volta ao normal provavelmente devido à diminuição da liberação 
de renina e ou redução ao nível central da atividade simpática por ação em 
receptores β. 
•  Uso mais seguro em pacientes asmáticos, com DPOC (sobretudo), diabéticos 
(glicemia) e com doença periférica vascular. 
Metoprolol 
Atenolol 
Antagonistas adrenérgicos β1 seletivos (2ª geração) 
Esmolol 
(ação curta) 
Bisoprolol 
 
Pindolol, penbutolol – antagonista β não-seletivos com atividade intrínseca 
em receptores β (agonistas parciais em receptores β) 
 
 
 
 
 
 
 
Acebutolol- antagonista β1 seletivo com atividade intrínseca em β1 (agonistas 
parciais em β1) 
 
Aplicações terapêuticas – as mesmas dos antagonistas β não-seletivos, 
entretanto ainda sem estudos clínicos claros. 
Preferência p/ pacientes propensos a bradicardia ou queda na reserva 
cardíaca 
Reduz a frequência cardíaca induzida por exercício 
 
Antagonistas adrenérgicos não-seletivos ou β1 seletivos com outras 
ações cardiovasculares (3ª geração) 
Pindolol Penbutolol 
Acebutolol 
Celiprolol – antagonista β1 seletivo com efeitos agonistas parciais em 
receptores β2. Além disso bloqueia alpha 2 periférico e aumenta a liberação 
de NO. 
 
 
 
 
Labetalol – antagonista β não-seletivos, tem efeitos agonistas parciais em 
receptores β2. Além disso bloqueia α1. Uso pode estar associado a 
hepatoxidade. 
 
 
 
 
 
Carvedilol - antagonista β não-seletivos. Além disso bloqueia α1.Tem também 
efeitos antioxidantes e antiproliferativos. 
 
Antagonistas adrenérgicos não-seletivos ou β1 seletivos com outras 
ações cardiovasculares (3ª geração) 
Antagonistas Adrenérgicos 
Usos terapêuticos: 
1.  Hipertensão (muitas vezes em associação com vasodilatador ou 
diurético) 
2.  Angina – propanolol, timolol, metaprolol e atenolol (reduzem a 
severidade e frequencia dos ataques, aumenta sobrevida do 
paciente). 
3.  Falência cardíaca congestiva – carvedilol, bisoprolol e metoprolol – 
pode ajudar a preservar a função e remodelagem miocárdica – 
mecanismo não conhecido 
4.  Arritmias – propanolol (ação beta 2 bloqueadora – previne 
hipocalemia), timolol e metaprolol 
5.  Aplicação tópica oftalmológica – glaucoma – Levubunonol (B1 
seletivo) e timolol – diminuição da produção do humor aquoso 
6.  Aliviar ataques de pânico e ansiedade – propanolol 
B1-seletivos – preferidos para pacientes com broncoespasmo, 
diabetes, doença vascular periférica 
 
Atividade intrinseca em B1 – Para pacientes propensos a bradicardia 
3ª geração – várias outras vantagens. 
 
 
Antagonistas Adrenérgicos 
Contra-Indicações dos antagonistas β-adrenérgicos não-seletivos 
 
•  Pacientes diabéticos – mascara os efeitos da hipoglicemia 
(taquicardia, sudorese, tremor). Dificulta a recuperação da glicemia 
em diabéticos tipo I 
•  Paciente asmático 
•  Propanolol – diminuição do tônus simpatico – contra-indicado em 
indivíduos com depressão 
•  Sao contra-indicados em individuos que tem distúrbio na condução 
levando à bradicardia. 
•  Podem induzir falência cardíaca em pacientes com falência 
cardíaca compensada, enfarto agudo do miocárdio e cardiomegalia. 
•  Interrupção abrupta – pode levar a efeito rebote – angina – 
regulação positiva dos receptores.