Parasitologia Modulação da Imunidade por Parasitos

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Modulação da imunidade do hospedeiro por parasitos
André M. Vale
valeam@biof.ufrj.br
valeimuno@gmail.com
Professor Adjunto do Programa de Imunobiologia
Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho
Universidade Federal do Rio de Janeiro - UFRJ
Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho
Programa de Biologia Celular e Parasitologia
Março, 2017
Hipótese da Higiene 
o  Originalmente proposta por David Strachan em 1989, se baseia em estudos 
epidemiológicos sugerindo que infecções na primeira infância diminuem a 
tendência para desenvolver doenças atópicas e auto-imunes. 
o  Os principais estudos sugerem que decréscimo na pressão infecciosa e 
antigênica relacionado ao estilo de vida ocidentalizado leva a uma 
crescente incidência de doenças alérgicas e auto-imunes. 
Incidência de doenças autoimunes e 
alergias 
Incidência de infecções parasitárias 
 
Imunidade aos parasitos 
o  Aspectos básicos da interação parasito-hospedeiro 
o  Aspectos básicos do sistema imunitário: 
o  Mecanismos da modulação da imunidade por diferentes grupos de 
parasitos e a influência no desenvolvimento de doenças 
•  Imunidade a protozoários 
•  Imunidade a helmintos 
Relações ecológicas 
Intra-específicas 
o  entre indivíduos de uma mesma 
espécie 
o  mais simples 
o  Exs: colônias, cardumes, 
formigueiros, cupinzeiros, colméias 
Interespecíficas 
o  Entre indivíduos de espécies 
diferentes 
o  mais complexas 
o  Exs: comensalismo, mutualismo, 
parasitismo. 
Aspectos básicos da interação parasito-hospedeiro 
Parasitismo 
Relação ecológica desenvolvida entre indivíduos de diferentes 
espécies em que se observa, além de associação íntima e 
duradoura, uma dependência metabólica de grau variável 
o  Geralmente o hospedeiro proporciona ao parasito todos ou quase todos os 
nutrientes e as condições fisiológicas requeridas por este 
o  Um processo de adaptação recíproca, de compatibilidade ou de baixa 
virulência do parasitismo, asseguram a sobrevivência de ambas as 
espécies 
o  O parasito só poderá seguir existindo se não destruir toda a população de 
seus hospedeiros ou não impedir a reprodução destes; caso contrário a 
espécie parasitária desapareceria 
Aspectos básicos da interação parasito-hospedeiro 
o  A presença do parasito não é necessariamente uma doença. 
o  A patogenicidade do parasito pode levar a algum tipo de dano ao 
hospedeiro 
o  A patogenicidade não é caráter obrigatório dos parasitos, que podem 
ser inofensivos, como muitas amebas e flagelados do intestino humano, 
que aí habitam sem causar danos 
o  Várias doenças são causadas por parasitos normalmente patogênicos ou 
por outros, ditos parasitos oportunistas, que só causam danos ao 
organismo em condições especiais, como, p. ex., nos indivíduos com 
imunodeficiência de qualquer natureza. 
Parasitismo e patogenicidade 
Importante!!! 
o  O parasitismo configura um quadro de equilíbrio ecológico sem o qual ou a 
espécie hospedeira ou seus parasitos seriam eliminados 
o  O “bom parasito” não mata seu hospedeiro 
Susceptibilidade 
o  Hospedeiro susceptível: quando um parasito pode desenvolver-se em um 
determinado organismo 
Resistência 
o  A resistência é a resposta fisiológica desenvolvida pelo hospedeiro, 
em função de um contato anterior ou atual com espécies parasitárias, 
de tal maneira que impede ou limita o estabelecimento do parasito, 
sua sobrevivência ou sua multiplicação exagerada 
Fatores moduladores da patogenia 
o  Inerentes ao parasito: 
 
o  Inerentes ao hospedeiro: 
Susceptibilidade 
o  Hospedeiro susceptível: quando um parasito pode desenvolver-se em um 
determinado organismo 
Resistência 
o  A resistência é a resposta fisiológica desenvolvida pelo hospedeiro, 
em função de um contato anterior ou atual com espécies parasitárias, 
de tal maneira que impede ou limita o estabelecimento do parasito, 
sua sobrevivência ou sua multiplicação exagerada 
Fatores moduladores da patogenia 
o  Inerentes ao parasito: espécie, números de exemplares, tamanho, 
virulência, metabolismo, sua localização no organismo hospedeiro 
o  Inerentes ao hospedeiro: idade, estado nutricional, intercorrência de outras 
doenças, hábitos, uso de medicamentos e de como este responde a 
presença do parasito (resposta imunitária) 
o  Helmintos e Protozoários – são agentes extremamente diferentes entre si 
em termos de estrutura, composição antigênica, localização no hospedeiro 
e mecanismos patogênicos. 
o  Os parasitos apresentam um ciclo biológico com formas evolutivas 
completamente distintas entre si no mesmo ciclo. 
o  A composição antigênica varia sensivelmente de forma a forma 
Resposta imunitária aos parasitos: Características Gerais 
Trypanosoma cruzi 
o  Resposta Imune Variável – dependendo do tipo do parasita, e de sua 
localização. 
a) localização extracelular (de superfícies epiteliais e espaços intersticiais) 
acessíveis às moléculas solúveis do sistema imune (ex: complemento e 
anticorpos); 
 
b) localização intracelular (citoplasmáticos ou vesiculares) São atacados por 
células T citotóxicas ou ativação dos mecanismos antimicrobianos da célula 
fagocítica. 
 
o  Em algumas infecções a resposta imune é uma das principais causas 
da lesão tecidual e da doença. 
Resposta imunitária aos parasitos: Características Gerais 
Localização x Imunidade 
Compartimentos onde os antígenos podem ser encontrados 
Aspectos básicos do sistema imunitário 
Le Carnaval d'Arlequin, 1924-25, Joan Miró
Mobilidade 
Diversidade dos receptores clonais 
Capacidade de ativação e diferenciação 
Definição do sistema imune a partir de suas propriedades e não 
da sua função 
Propriedades fundamentais do sistema imunitário dos 
vertebrados 
#"
Ativação/
diferenciação 
Mobilidade 
Células hematopoéticas 
 
Ativação/
diferenciação 
Mobilidade 
Linfócitos: 
Diversidade 
clonal 
Células hematopoéticas 
 
TCR 
Diversidade clonal 
BCR: 
Ig 
Como funciona mesmo a 
ativação linfocitária??? 
Figura	8.29	A	variação	no	sinal	3	faz	com	que	as	células	T	CD4		
virgens	adquiram	vários	Bpos	disBntos	de	funções	efetoras.	
Janeway 7a Edição 
Resistência 
 
É a habilidade do hospedeiro se defender contra o patógeno. A 
resistência aos protozoários envolve três mecanismos relacionados: 
fatores não específicos, imunidade celular e imunidade humoral 
Algumas infecções por protozoários relevantes 
 
o  Intracelulares, podendo estar hospedados no citoplasma da célula ou em 
vesículas especializadas. 
o  Os hospedeiros vertebrados são geralmente infectados durante o repasto 
sanguíneo de hospedeiros intermediários infectados. p. ex. malária, 
leishmaniose (influência dos elementos do vetor). 
o  Defesa baseada na ação de macrófagos ativados, células NK e Linfócitos T 
Citotóxicos. 
o  Resposta Humoral participando apenas em uma curta fase extracelular 
Imunidade aos protozoários 
Resposta imunitária de vertebrados a protozoários 
Resposta imune contra as infecções
2 Mecanismos imunes inatos atuam 
imediatamente;
2 Algumas horas mais tarde, são 
acompanhados por respostas 
induzidas precocemente;
2 Após vários dias ocorre expansão 
clonal e a diferenciação dos linfócitos 
naive em células efetoras T e B;
2 Durante este período,a memória 
imunológica é estabelecida.
Imunidade Inata 
	
o  Protozoários extracelulares - fagocitose e ativação do complemento. 
o  Reconhecimento dos PAMPs (padrões moleculares associado ao 
patógeno) pelos TLRs (receptores do tipo toll). 
o  Os TLRs induzem a transcrição dos genes para citocinas e quimiocinas 
(atuam conjuntamente para recrutar mais fagócitos aos locais de infecção)e moléculas co-estimuladoras necessárias para a ativação da resposta 
imune adaptativa. 
Resposta imunitária de vertebrados a protozoários 
Forte interação com células APC – glicococonjugados de membrana ligantes 
de TLR (4 e 2), ácidos nucleicos ligantes a TLR 9 (CpG não metilados), 
algumas proteínas ligantes a TLR 11 (flagelina) 
Imunidade Inata 
o  Macrófagos ativados produzem espécies reativas de oxigênio (ROS) após 
fagocitose. 
o  O NO contribui para resistência do hospedeiro na maioria das infecções por 
protozoários. 
o  Ativação do complemento – promove a destruição dos microrganismos, a 
fagocitose (ligação covalente de C3b) e estimulam a inflamação (C3a e 
C5a). 
Resposta imunitária de vertebrados a protozoários 
Imunidade adaptativa 
Resposta imunitária de vertebrados a protozoários 
Imunidade adaptativa a infecções
2 A imunidade adaptativa ocorre após
7superação9 dos mecanismos inatos de 
defesa;
2 Torna-se efetiva somente após vários dias, 
tempo requerido para que linf. B e T 
proliferem e se diferenciem em cels. 
efetoras.
Imunidade adaptativa a infecções
ativação das células T.
8 Ocorre nos órgãos linfóides;
8 Antígenos nos tecidos são levados para
os linfondos drenantes; , 
8 Antígenos que estão na corrente
circulatória são captados pelas APC no 
baço e a sensibilização ocorre na polpa
branca do baço.
Imunidade adaptativa 
Resposta imunitária de vertebrados a protozoários 
Imunidade adaptativa 
Resposta imunitária de vertebrados a protozoários 
Linfócitos T efetores são direcionados 
para os sítios de infecção 
por moléculas de endereçamento.
A 
diferenciação
dos linf. 
TCD4+ em
cels efetoras
é influenciada
pelas
citocinas 
induzidas
pelos
patógenos.
Imunidade adaptativa 
 
RESPOSTA CELULAR 
 
o  Protozoários intracelulares – Citocinas Th1 ativam macrófagos. 
o  Llinfócitos T citotóxicos em células infectadas. 
o  Macrófagos ativados produzem espécies reativas de oxigênio (ROS) após 
fagocitose 
Resposta imunitária de vertebrados a protozoários 
Macrófagos infectados 
com L. donovani 
e tratados com IFN-γ 
Macrófagos crescem 
L. donovani em meio 
sem IFN-γ 
Resposta imunitária de vertebrados a protozoários 
Importância do Interferon Gamma 
Imunidade adaptativa 
 
RESPOSTA HUMORAL 
 
o  Protozoários extracelulares - opsonização, ativação do complemento e 
Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC), com cel NK. 
o  Neutralização – ex. Impedimento da entrada de esporozoítos de malária em 
hepatócitos. 
Resposta imunitária de vertebrados a protozoários 
Resposta imunitária de vertebrados a protozoários 
Importância dos anticorpos 
Dinâmica geral da resposta imune humoral 
3Chapter | 7 Development and Function of B Cell Subsets
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@AAABCDEFGECHBIA@JKHBHKKH
own particular geographical preferences [26]. It has been 
proposed that B-1 B cells derive from a specific fetal B-cell 
progenitor, distinct from those found in adult bone marrow. 
There is a strong debate about this proposal, known as the 
dual-lineage model of B-cell development, as discussed in 
more detail in Section 3.
In humans, the existence of B-1 cells has been inten-
sively debated. CD5-expressing B cells are found in a num-
ber of human lymphoid tissues, including coelomic cavities. 
However, unlike mice, CD5 is not restricted to human B-1 
homologues [27]. Griffin et al. [28,29] recently phenotypi-
cally identified a B-cell population as CD20+ CD27+ CD43+ 
CD70− cells, with some of them expressing CD11b. Fur-
ther analyses indicated that these cells display many of the 
features that characterize murine B-1 cells. This includes 
spontaneous IgM secretion, limited somatic mutations, and 
a skewed Ig repertoire targeted to typical B-1 cell specifici-
ties, including phosphorylcholine (PC) [28,29]. However, 
definitive evidence that these are the true human homo-
logues of murine B-1 cells has yet to be obtained.
MZ B cells contribute approximately 5–10% of the B 
cells in the spleen. The “marginal zone” designation refers 
to their primary localization within the MZ of the spleen at 
the interface between the red and the white pulp adjacent 
to the marginal sinus, where—in both mice and humans—
these cells can be constantly bathed in blood and its asso-
ciated contents [30–32] (Figure 3). This anatomic location 
facilitates their role as a rapid first line of defense against 
blood-borne particulate antigens [33,34]. In this location, 
MZ B cells are intimately associated with metalophillic 
and marginal sinus-associated macrophages that are richly 
endowed with innate receptors involved in scavenging for-
eign and self-antigens. New evidence shows that recruitment 
and localization in this site is also dependent on character-
istic extracellular matrix proteins that are prevalent in this 
part of the spleen [35].
Mouse MZ B cells are commonly confined to the 
spleen [33,36]. Within the spleen, however, these cells can 
shuttle between the MZ and the follicles. Moreover, dur-
ing immune responses, MZ B cells can carry antigen to 
the junction between the T-cell zone and the B-cell follicle 
[37–39]. This enables them to transport antigen in a native 
state to the white pulp [40].
By contrast, in humans, B cells that share surface mark-
ers with mouse MZ B cells are not confined to the spleen: 
they recirculate. In addition to coexpression of IgM and 
IgD, which is a mark of a naive mature B cells in mice, the 
MZ-like cells that are found in human blood also express 
CD27, a marker of B-cell memory and thus a marker of 
antigen experience. The presence of CD27 in this human 
MZ-like population suggests that these cells have already 
encountered and responded to antigen, even though both 
IgM and IgD are expressed [41]. These CD27+IgM+IgDlo B 
cells are a major source of antipolysaccharide IgM antibod-
ies in human serum and are thought to be responsible for 
controlling infection from encapsulated bacteria [42–44].
FO B cells are the most prevalent of the three subsets 
in the adult mouse (Figure 3). They form the major subset 
p0035
p0040
p0045
p0050
p0055
D
M
CD5B220
B-1a
Natural IgM
D
M
B220
B-1b
TI response
Low afinitty
IgM and IgG3
TD response
High afinitty, 
SHM
IgG, IgA and IgE
Hours Days Weeks
Time from pathogen exposure 
M
ag
ni
tu
de
Pathogen
D
CD21 
M
MZ
CD21 
D
M
FO
B220
FIGURE 2 The first line of defense against pathogens entering the body is provided by circulating natural antibodies that are continually being 
produced by B-1 cells. The second line of defense initiates within hours of exposure to an antigen and reflects T-independent (TI) activation of B-1 and 
MZ B cells by the microbes or their products. The third line of defense takes days to weeks to materialize because it takes time for microbial antigens to 
activate both antigen-specific T cells and B cells, which both are required to create a high-affinity follicular (FO) immune response. Ig, immunoglobulin; 
MZ, marginal zone; SHM, somatic hypermutation; TD, T-dependent.
f0015
Memória Imunitária 
Resposta imunitária de vertebrados a protozoários 
Memória Imunológica
0 Capacidade do SI em responder mais 
rapidamente e efetivamente aos patógenos
que foram encontrados previamente;
0 Reflete a existência de populações 
antígeno específicasque foram expandidas 
clonalmente.
Memória imunitária 
Resposta primária e secundária 
Patologia 
 
A infecção por protozoários leva ao dano tecidual que resulta em 
doença. Em infecções crônicas o tecido danificado é frequentemente 
devido a resposta imune a antígenos parasitários e/ou do hospedeiro, 
bem como mudanças no perfil de citocinas. Além disso, produtos 
tóxicos e danos mecânicos podem contribuir para o desenvolvimento 
de patologias. 
Mecanismos de Escape 
 
São mecanismos pelos quais os parasitos anulam as ações efetoras do 
sistema imune em hospedeiros imunocompetentes. Os mecanismos de 
escape utilizados por protozoários incluem: 
mimetismo molecular; bloqueio de fatores séricos; localização 
intracelular; variação antigênica ; imunossupressão 
Evasão do sistema imune por protozoários 
Resistência a digestão intracelular 
o  Ex Plasmodium dentro de 
eritrócitos – quando infectados, 
não são reconhecidos por células 
NK e TC. Também a forma 
intracelular hepática pode 
apresentar essa característica. 
o  Leishmania spp e Trypanosoma 
cruzi dentro de macrófagos – 
escape para citoplasma evita 
digestão 
Evasão do sistema imune por protozoários 
Reclusão anatômica no hospedeiro 
	
o  Ex. Em Plasmodium, diferentes 
estágios do ciclo de vida do 
parasito expressam diferentes 
antígenos. 
o  Variação antigênica também no 
protozoário extracelular 
• Giardia lamblia. 
 
Evasão do sistema imune por protozoários 
Variação antigênica 
Evasão do sistema imune por protozoários 
Variação antigênica 
o  Os tripanossomas africanos - recoberto com uma glicoproteína variante 
específica (VSG) 
o  Cada tripanossoma possui cerca de 1000 genes que codificam diferentes 
VSGs, embora somente 1 esteja ativo 
o  Quando um indivíduo é infectado ocorre produção de anticorpos contra o 
VSG expresso inicialmente pela população de tripanossomas. 
o  Um pequeno número de 
tripanossomas muda 
espontaneamente seu gene 
VSG para um novo tipo. 
o  Parasitos expressando novos 
VSG escapam da detecção 
por anticorpos, replicam e 
continuam a infecção – por 
meses a anos. 
Mecanismos de escape 
dos patógenos
Variação antigênica
Rearranjo do DNA do patógeno
(tripanosomas africanos) 
mudanças nos antígenos 
principais de superfície (VSG).
Evasão do sistema imune por protozoários 
Variação antigênica e Flutuação da parasitemia 
o  Após	 cada	 pico,	 a	 população	 de	 tripanossomas	
apresenta-se	geneBcamente	diferente	da	anterior,	e	
é	diferente	da	encontrada	nos	próximos	picos 
Rearranjo do DNA do patógeno (tripanosomas 
africanos) mudanças nos antígenos 
principais de superfície (glicoproteína 
variante específica - VSG). 
Evasão do sistema imune por protozoários 
Variação antigênica e Flutuação da parasitemia 
o  Após	 cada	 pico,	 a	 população	 de	 tripanossomas	 apresenta-se	 geneBcamente	
diferente	da	anterior,	e	é	diferente	da	encontrada	nos	próximos	picos 
Evasão do sistema imune por protozoários 
Imunomodulação 
o  Imunosupressão – manipulação da resposta imune do hospedeiro ex. 
Leishmania inibe a produção de IL-12 (indutora de celulas Th1) e 
expressão de moléculas MHC II. 
o  Mecanismos anti-imunes – Inibição do processo fagocítico e da liberação 
de reativos intermediários do oxigênio. ex. Leishmania 
 
Algumas infecções por helmintos relevantes 
Vasta diversidade de órgãos e tecidos alvos de parasitismo por 
helmintos 
o  Baseada principalmente em mecanismos desencadeados por Linfócitos T 
do Tipo Th2 (protetora). 
o  Importantíssima a ação de eosinófilos e de IgE – Os anticorpos IgE se 
ligam á superfície dos helmintos; os eosinófilos aderem por meio dos 
receptores FceRII e secretam grânulos com enzimas que destroem os 
parasitas. 
o  A subpopulação Th2 de células T auxiliadoras CD4+ secretam IL-4 e IL-5 
o  A IL-4 estimula a troca de isotipo para IgE em células B e a IL-5 estimula o 
desenvolvimento e ativação dos eosinófilos. 
o  O hospedeiro desenvolve inflamação e hipersensibilidade na infecção por 
alguns nematódeos gastrointestinais 
o  Dependente de histamina – similar a reações alérgicas (Hipersensibilidade 
Tipo I) 
Imunidade aos helmintos 
Respostas protetoras e patológicas a helmintos intestinais 
Schistossoma mansoni - granuloma schistossomótico 
em fígado, causado pela presença de ovos do parasito 
(setas). 
Resposta imunitária de vertebrados a helmintos 
Fase Aguda: 
 
o  IgE e eosinófilos mediam 
inflamação sistêmica – expulsão 
do parasito 
Exposição crônica: 
 
o  DTH, Th1 / ativação de 
macrófagos - granulomas. 
o  Th2 / Aumento da produção de 
IgE por células B, do número 
de mastócitos e eosinófilos 
ativados – inflamação 
Destruição de esquistossômulos 
de S. mansoni
Quimiocinas
Receptores Fc
Resposta imunitária de vertebrados a helmintos 
A IgE e eosinófilos são importantes mecanismos de defesa contra 
Schistosoma 
Citocinas
Liberação de 
mediadores
Apresentação do Ag Produção IgE Ativação de Liberação dos grânulos Efeitos
mastócitos
Efeitos farmacológicos
Vasodilatação, perda 
de líquidos e células, 
aumento da produção 
de muco em vias aéreas 
e fluido intestinal
Efeitos Clínicos
Asma
Rinite
Anafilaxia
Expulsão de vermes 
da luz intestinal
Antígenos Superfície mucosa
GM-CSF, 
TNF-α, IL-8
Resposta imunitária de vertebrados a helmintos 
Resposta Th2 é protetora nas infecções por helmintos que vivem na luz 
intestinal 
schistosoma 
Ascaris lumbricoides 
fêmea dentro do canal ginecóforo do macho 
Evasão do sistema imune por helmintos 
Tamanho 
o  Inibição da resposta primária e 
inflamação - dificuldade de eliminar 
Cobertura com moléculas do hospedeiro 
 
o  Cestodas e trematodas adsorvem 
moléculas do hospedeiro, ex. Moléculas 
eritrocitárias. 
 
ex. Schistosomas – proteínas séricas, 
(antígenos de grupo sanguíneo e 
MHC class I e II). 
Evasão do sistema imune por helmintos 
Reclusão anatômica 
o  Trichinella spiralis dentro de miócitos. 
 
Immunosupressão 
o  Parasitos podem secretar agentes anti-
inflamatórios que suprimem o 
recrutamento e ativação de leucócitos 
efetores. Em altas infestações por 
nematódeos. 
Wuchereria bancrofti 
Filariose 
Evasão do sistema imune por helmintos 
Mecanismos anti-imunes 
o  larvas hepáticas de Schistossoma 
produzem enzimas que clivam 
anticorpos 
 
Produção de enzimas pelos parasitas 
o  Filarias secretam enzimas anti-oxidantes 
 
ex. glutationa peroxidase e superoxido 
dismutase – resistência a ADCC e stress 
oxidativo. 
Espectro da patologia em infecções crônicas por helmintos 
o  Mecanismos de modulação da imunidade por helmintos teciduais 
ished levels of another immunosuppressive mediator, transform-
ing growth factor ! (TGF-!), in nodules around parasites (149).
As infection intensity correlates negatively, rather than positively,
with immune responsiveness, it is likely that active immunosup-
pression by parasites and/or their secreted products is taking
place.
In schistosomiasis, the distinction between asymptomatic and
pathological infections is less clear, as chronic liver fibrosis is com-
mon, with sustained granuloma formation around deposited
eggs. A spectrum is evident, however, in the degree of the inflam-
matory response to infection. When previously unexposed trav-
elers are infected with schistosomes, they mount an acute in-
flammatory immune response against the parasite, with large
granulomatous reactions around deposited eggs (39). However,
during chronic infection, inflammatory cytokine responses to
Schistosoma soluble egg antigens (SEAs) are much reduced (202),
while Th2 cytokines (including IL-10) are upregulated (39, 63),
and only a small proportionof patients progress to severe hepa-
tosplenic disease. Both acute schistosomiasis patients and severe
pathology cases mount much stronger T cell proliferative re-
sponses to SEA than low-pathology but chronically infected indi-
viduals (98); the low-pathology group, however, has higher fre-
quencies of CD4" CD25high Tregs (282). The production of Th2
cytokines (especially IL-13), although required for resistance, can
also have detrimental effects, as they are important for the gener-
ation of fibrosis and pathology in the liver and spleen during
chronic schistosomiasis (62, 64).
In gastrointestinal nematode infections, particularly infections
by the highly prevalent Ascaris, hookworm, and Trichuris species
(Table 1), the pathology is less intense, and long-term infestation
is common. Infection is associated with a regulatory set of cells
and cytokines, as IL-10 and TGF-! are significantly linked with
hyporesponsiveness and susceptibility (86, 285), and patients
show a higher frequency of circulating CD4" CTLA-4" T cells
(95). Thus, an immunoregulated state is a common outcome
across a diverse range of helminth infections.
The profile of antibody isotypes can be a telling indicator of the
regulated status of the host; in helminth infections, the relative
levels of IgG4 and IgE appear to be themost important corollary of
susceptibility to and protection from infection, respectively (106,
132, 179, 235). The IgG4 isotype, unlike IgE, cannot cross-link
receptors on basophils,mast cells, or eosinophils and, unlike other
IgGmolecules, does not activate complement or act as an opsonin.
It thus appears to be a canonical marker of the modified (nonin-
flammatory) Th2 state, potentially blocking cytophilic isotypes
such as IgE and preempting potentially damaging inflammation
(181).
In filariasis, the production of IgG4 rather than IgE against fi-
larial antigens ismaximal in the asymptomaticMf" state, reaching
extraordinarily high levels (132, 152). IgG4 titers fall rapidly fol-
lowing curative drug treatment (11). Interestingly, IgE produc-
tion by B cells is promoted by IL-4 and IL-13, but in the presence
of the regulatory cytokines IL-10 and TGF-!, a switch to IgG4 is
favored (246). Hence, it was suggested that the extremely high
FIG 1 Spectrumof pathology in chronic tissue helminth infections. In areas where schistosome and filarial diseases are endemic, a spectrumof pathology is seen,
with some individuals developing chronic debilitating pathologies and others showing a tolerant phenotype. The tolerant phenotype is characterized by the
production of transforming growth factor ! and IL-10 and the expansion of Forkhead box P3" Tregs. These cytokines lead to IgG4 production by B cells,
suppressed parasite-specific T cell proliferation in PBMCs (peripheral blood mononuclear cells), reduced levels of Th2 cytokines, and ablated Th1 cytokines.
Thus, the parasite survives productively in the host (schistosome eggs are deposited in the feces, or microfilariae circulate in the blood), with minimal collateral
damage. In individuals with chronic pathology, the parasitemay be killed or kept at low levels, at the cost of damaging immunopathology. High levels of Th1 and
Th2 cytokines are seen, with the emergence of a Th17 response. B cells produce high levels of IgE against parasite antigens (Ag). Th1 and Th17 responses lead to
inflammation and fibrosis around deposited schistosome eggs and lymph stasis, leading to secondary infections in lymphatic filariasis.
Helminths and Regulation
October 2012 Volume 25 Number 4 cmr.asm.org 587
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Quase um terço da população mundial está infectada por helmintos, figurando 
entre os agentes infecciosos mais prevalentes no mundo hoje, sendo 
responsáveis ​​por muitas doenças debilitantes 
A extraordinária prevalência de infecções por helmintos reflete sua capacidade 
de manipular o sistema imune do hospedeiro, suprimindo as respostas que 
podem resultar em sua expulsão 
Imunidade do hospedeiro também tem desenvolvido ao longo de eras de co-
evolução com mecanismos do parasito para limitar a patologia e melhor 
balancear a susceptibilidade, resistência e patogênese imunológica. 
Assim, as respostas imunitárias frequentemente permitem a infecção em vez 
da completa eliminação do parasita e os danos colaterais que resultaria dessa 
eliminação 
Hipótese da higiene: mecanismos de modulação da imunidade 
por helmintos 
o  Co-adaptação 
Quando surgiram os helmintos? 
Modulação da imunidade adaptativa 
Vasta diversidade de órgãos e tecidos alvos de parasitismo por 
helmintos 
A co-adaptação entre os helmintos e o sistema imunitário dos 
mamíferos 
Embora os helmintos causem doenças a centenas de milhões de pessoas, 
grande proporção dos indivíduos infectados são relativamente tolerantes a 
colonização por helmintos e apenas uma minoria sucumbe dessas infecções 
Em alguns casos, este equilíbrio é perturbado, podendo ocorrer alterações no 
sistema imunitário e patologia, como nos casos de fibrose hepática na 
esquistossomose ou elefantíase em infecções filariais linfáticas 
Imunidade protetora de helmintos desenvolve lentamente, e os mecanismos 
efetores para eliminar parasitas em humanos não são bem delineados; no 
entanto, modelos animais têm definido um conjunto de vias Th2-dependentes 
que medeiam proteção. 
A resposta Th2 é em si um alvo importante para imunorregulação por 
helmintos, uma vez que os parasitos de sucesso diminuem a ativação 
exacerbada do sistema imunitário hospedeiro. 
Estudo das vias e padrões de imuno-modulação por helmintos, com a 
perspectiva de que esse conhecimento não só irá proporcionar novos 
caminhos para erradicar infecções por esses parasitas, mas também oferecer 
novas alternativas de tratamento de disfunções imunitárias não-transmissíveis 
Mecanismos de modulação da imunidade por helmintos 
Efeitos da imunomodulação induzida por helmintos 
Mecanismos imunossupressores induzidos por helmintos 
Obrigado! 
Os parasitos evoluíram de maneira a explorar o sistema 
imune do hospedeiro, modulando-o e proporcionando um 
ambiente favorável para o estabelecimento da infecção 
Considerações finais 
Perguntas?!?!
Mecanismos imunossupressores induzidos por helmintos 
Terapia com helmintos: “Pros and Cons” 
A imunoregulação por helmintos é um importante mecanismo de sobrevivência 
que se desenvolveu através da estreita relação parasito-hospedeiro ao longo 
de anos de co-evolução 
Vários insights sobre os mecanismos e imunoregulação e possibilidades 
terapêuticas vem sendo desenvolvidas a partir do estudo dos helmintos 
Devido a questões éticas, a maioria dos testes clínicos em humanos utilizam 
doses que levam a uma infecção subclínicas e assintomática, o que é menor 
do que a dose recebida em uma infecção natural, e talvez não seja eficiente na 
supressão da patologia do sistema imunitário 
Dificuldade de controlar os experimentos 
A exposição a helmintos em áreas endêmicas geralmente ocorre na primeira 
infância, antes do desenvolvimento de imunopatologias 
Estratégias futuras devem explorar tanto os princípios gerais elucidados 
quanto os mediadores específicos de modulação descobertos para o controle 
das doenças infecciosas e das imunopatologias 
Obrigado!