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Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● ONCOLOGIA 1 www.medresumos.com.br CÂNCER DE PRÓSTATA A próstata é uma pequena glândula sexual masculina produtora do líquido prostático, rico em frutose responsável pela nutrição dos espermatozoides. Sua localização é bastante peculiar, de forma que sua face posterior está em contato com o reto (daí a importância do exame do toque retal) e sua face superior em contato direito com a bexiga. Além dos pequenos ductos prostáticos, a glândula é percorrida pela primeira porção da uretra (a uretra prostática). Esta relação anatômica torna-se importante para a fisiopatologia da anúria devido à hiperplasia desta glândula. Atualmente, em nosso meio, o câncer de próstata é a neoplasia não- cutânea mais frequentemente diagnosticada no homem. A utilização rotineira da dosagem dos níveis séricos do antígeno prostático específico (PSA) nos homens entre 45 e 70 anos, associada a numerosas ações para divulgação do câncer da próstata entre a população, determinou, nos últimos anos, um aumento expressivo no diagnóstico de casos novos desta doença em praticamente todos os países. A incidência do câncer de próstata aumenta com a idade e compromete aproximadamente metade dos homens aos 80 anos de idade. Contudo, apesar da alta prevalência da doença nessa faixa etária, a maioria dos pacientes nunca virá a desenvolver manifestações clínicas, fazendo que muitos pacientes morram com câncer da próstata e não do câncer da próstata. Até a década de 80, a abordagem terapêutica para o tratamento de câncer de próstata era estritamente cirúrgica. Não haviam parâmetros para avaliar a doença na sua fase inicial. A partir desta década, vários preceitos mudaram devido a alguns acontecimentos que anteciparam, de certa forma, o diagnóstico desta doença: a descoberta do PSA (marcador tumoral que não é responsável por diagnosticar o câncer de próstata, mas sim, de indicar alguma alteração nesta glândula) por Wang na década de 80; melhoria dos exames de imagem (ultra-sonografia transretal, tomografia computadorizada, ressonância magnética, cintolografia com tecnécio, etc.); e a aceitação da classificação de Gleason pelos urologistas e, de uma maneira geral, de todas as classes médicas (antes, os tumores eram classificados em bem diferenciados, medialmente diferenciados e indiferenciados). Devido as relações anatômicas da glândula descritas anteriormente neste capítulo, a abordagem cirúrgica – principalmente falando da prostectomia radical – da mesma implica em alguns inconvenientes, sendo os principais: a impotência, devido a lesão do feixe vasculonervoso que supre a glândula; incontinência urinária. A manutenção destas funções vitais é, ainda hoje (mesmo com avançados técnicas de prostectomia), imprevisível. EPIDEMIOLOGIA Estima-se que nos EUA, no ano de 2007, ocorreram 238.000 novos casos de câncer de próstata com 33.000 óbitos. No Brasil, dados do Ministério da Saúde (INCA) afirmam que, em 2008, ocorreram 50.000 casos novos, com 8.230 óbitos, representando 12% do total de mortes estimados por câncer no homem. É a segunda causa de óbitos por câncer em homens, sendo superado apenas pelo pulmão. Em virtude da disseminação do PSA, espera-se um número cada vez maior de homens com doença confinada à próstata. Sabendo que o câncer de próstata é o câncer não-cutâneo mais prevalente no homem, temos uma incidência de 24.7 para 100.000 no americano branco e 56.2 para 100.000 no americano negro. Há alguns anos, o câncer de próstata era um tumor menos frequente que o câncer de pulmão e colon. Com comportamento biológico inconstante, por vezes indolente e pouco agressivo, torna-se fulminante. Certamente, um dos grandes desafios da urologia neste milênio será poder definir com exatidão o comportamento biológico desses tumores. Enquanto alguns deles apresentam uma evolução bastante indolente, permitindo propostas terapêuticas pouco agressivas, ou mesmo a simples observação, outros apresentam-se muito agressivos, com progressão independentemente da forma de tratamento adotado. FATORES POTENCIAIS DE RISCO Nos anos de 1990, estudos moleculares forneceram informações importantes relacionadas ao desenvolvimento e à progressão dessa doença com a identificação de genes associados à hereditariedade do câncer de próstata e alterações genéticas nas células prostáticas que poderiam relacionar o câncer a quadros prostáticos infecciosos e inflamatórios. Dentre os principais fatores de risco para o desenvolvimento deste tumor, temos: Arlindo Ugulino Netto. ONCOLOGIA 2016 Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● ONCOLOGIA 2 www.medresumos.com.br Idade: a incidência do câncer de próstata aumenta com a idade. A incidência, de certa forma, é maior após os 50 anos, alcançando um pico entre 60 e 70 anos de idade. A afirmação é tanta que, avaliando uma amostragem de óbitos com indivíduos mais velhos que 70 anos, praticamente 100% teriam morrido com câncer de próstata e, na sua maioria, assintomáticos. O câncer de próstata é, portanto, uma doença própria do homem e da idade. A presença da doença em faixas etárias inferiores é mais grave, de forma que o comportamento biológico do tumor é bastante agressivo e, muitas vezes, o doente quase que não tem chance de cura, uma vez que o diagnóstico é geralmente feito com a doença já disseminada. História familiar: indivíduos com antecedentes familiares de câncer prostático possuem maior risco de desenvolver a doença. A ocorrência de tumor em um, dois ou três parentes de primeiro grau aumenta o risco em 2, 5 e 11 vezes, respectivamente. Estudos realizados nos países escandinavos concluiu que fatores hereditários eram responsáveis por 42% dos casos de câncer prostático; os restantes eram atribuídos a fatores relacionados ao meio ambiente. Raça: a incidência na raça negra é maior do que a branca que é, por sua vez, maior que na raça asiática. Fatores ambientais: estudos que avaliaram a migração de certos grupos de japoneses para países americanos (de modo que estes indivíduos passaram a experimentar do mesmo estilo de vida desse continente) apresentaram a mesma incidência da doença que os nativos. Isso nos leva à conclusão que este tipo de câncer é influenciado por fatores ambientais. De fato, a Ásia apresenta o continente com menor incidência em câncer de próstata; ao passo em que a Escandinávia e os EUA são os países com maior incidência. Fatores hormonais: existe uma relação hormonal da doença com a biodisponibilidade dos andrógenos. Fatores dietéticos: dietas ricas em ácidos graxos insaturados, associados aos fatores genéticos, predispõem ao desenvolvimento deste tipo de câncer. SÍTIOS DA DOENÇA E CARACTERÍSTICAS PATOLÓGICAS O câncer de próstata pode desenvolver-se em sítios específicos desta glândula masculina. De um modo geral, a doença se localiza, preferencialmente, na zona periférica da mesma (isso facilita o diagnóstico das lesões através do toque retal). As áreas central e de transição, onde a incidência é pouco frequente, o diagnóstico digital é mais dificultoso, sendo obtido apenas por exames de imagem. Temos, em resumo: Tumores na zona de Transição 20% Tumores na zona Central 10% Tumores na zona Periférica 70% Cerca de 90 a 95% das neoplasias prostáticas são adenocarcinomas, e os demais casos, mais raros e agressivos, são representados pelos sarcomas, carcinomas epidermoides e carcinomas de células transicionais. Os adenocarcinomas estão localizados mais frequentemente na zona periférica da glândula. O câncer da próstata é um tumor multifocal e heterogêneo, coexistindo áreas de maior e menor diferenciações tumorais. A graduação histológica desses tumores é definida pelas áreas de maior anaplasia, utilizando-se, preferencialmente, o sistema proposto por Gleason (ver Graduação do câncer de próstata). RASTREAMENTO E DIAGNÓSTICO Muitas vezes, o portador de câncer de próstata pode mostrar-seassintomático ou apresentar uma sintomatologia semelhante à hiperplasia benigna da próstata. Sinais como obstrução urinária, diminuição de peso, hematúria (ocasionalmente) e, raramente, sinais de compressão medular caracterizam o câncer de próstata. Cabe ao médico especialista que aborda o paciente saber diferenciar. A presença de metástase poderá ser identificada por dor óssea, diminuição de peso e raramente com sinais de compressão medular. Com o advento do PSA, descoberto por Wang na década de 80, muitos homens são diagnosticados sem sintomas evidentes da doença. Segundo o Ministério da Saúde, o rastreio do câncer de próstata deve ser feito da seguinte forma: Iniciar aos 50 anos ou aos 45 + fatores de risco (negros, histórico familiar, etc.). Uma vez iniciado o rastreio, ele deve ser anual. Idade máxima de rastreio: 76 anos. A suspeita de câncer da próstata é feita pela observação isolada de níveis elevados do PSA ou de alterações texturais ao exame digital da próstata (toque retal ou TR). Uma vez avaliados esses dois parâmetros, caso persista a hipótese de tumor, deverá ser solicitado estudo ultrassonográfico por via transretal e biópsia por agulha fina (sendo necessário a colheita de 12 fragmentos). Portanto, o aumento do PSA, o TR anormal complementados por US transretal para biopsia sextante definem o diagnóstico do câncer prostático. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● ONCOLOGIA 3 www.medresumos.com.br Contudo, PSA aumentado não é diagnóstico definitivo de câncer de próstata, mas apenas um indicativo importante. Apenas o toque retal é fundamental para o diagnóstico. Nódulos ou alterações texturais ao toque prostático devem ser investigados por meio de estudo histológico, especialmente se os níveis de PSA estiverem elevados. O valor preditivo positivo para o diagnóstico do tumor quando apenas o exame prostático for alterado é bastante baixo, ao redor de 25% a 28%. Contudo, exame digital suspeito na presença de níveis de PSA entre 4 a 10 ng/ml se associa à presença de tumor em aproximadamente metade dos casos. Níveis elevados de PSA associado a um toque sugestivo, a biópsia dirigia por US transretal é essencial. TOQUE RETAL O toque retal é um exame de extrema importância para o diagnóstico do câncer de próstata, e depende muito da experiência do médico. É um exame de grande utilidade, com 80% de sensibilidade e 90% de especificidade. O paciente é deitado na maca em uma posição em que o ânus seja acessível e relaxado (deitado de lado, apoiado na mesa de exame, de ventre para cima, etc.). O médico vestindo luvas, lubrifica seu dedo indicador em uma solução (com ou sem anestésico). Solicitando que o paciente efetue um leve esforço defecatório, para facilitar a protrusão da mucosa, o médico insere o indicador no reto passando através do ânus e palpa seu interior. Qualquer alteração quanto a consistência ou regularidade da glândula deve ser relatada pelo examinador. Como 70% dos tumores são de localização periférica, é bastante eficaz o diagnóstico por meio deste método. ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO O antígeno prostático específico ou PSA é uma enzima (glicoproteína) com algumas características de marcador tumoral ideal, sendo um grande auxiliar para o diagnóstico, monitorização e controle da evolução do carcinoma da próstata (ou câncer de próstata). Na hiperplasia benigna da próstata também pode ocorrer um aumento de 20% dos níveis de PSA. Deve-se ter em conta que o PSA não é o principal critério para diagnóstico, mas serve como um bom indicativo. Não há um valor específico para se dizer que um nível de PSA é normal ou anormal. Os valores de referência variam com a idade. Contudo, quanto maior o nível de PSA, maior é a probabilidade de o câncer estar presente. Vários fatores podem causar a flutuação de níveis de PSA. Quando os níveis de PSA sobem com o tempo, outros testes poderão ser necessários. Os resultados do teste de PSA referem o nível de PSA detectado no sangue. Os resultados são referidos em nanograma por mililitro (ng/ml) no sangue. De um modo geral, temos as seguintes indicações de biópsia a partir do PSA: PSA > 4 ng/ml Biópsia. Se PSA entre 2,5 – 4 ng/ml: - Se < 60 anos Biópsia - Se > 60 anos: refinar a sensibilidade e especificidade do PSA. São sugestivos de câncer: -- Fração livre do PSA < 25% Biópsia -- Densidade do PSA > 0,15 Biópsia -- Velocidade de crescimento do PSA > 0,75 ng/ml/ano Biópsia. OBS 1 : Estudos recentes mostraram que o screening (PSA + toque) não altera a mortalidade e, por isso, vem deixando de ser indicado como medida de estudo populacional. Por causa disso, a OMS (assim como o INCA e o Ministério da Saúde, que é o órgão que coordena o estudo de câncer no Brasil) orientou que o câncer de próstata não deve ser rastreado (segundo o INCA, o único câncer que deve ser rastreado é o câncer colorretal, que é acima de 50 anos). Entretanto, nos livros-texto e nas principais referências, ainda se tem este protocolo citado anteriormente. Quando o PSA excede os 10 ng/ml ou passa dos 20 ng/ml, é necessária a realização de cintilografia óssea para avaliar a eventual presença de metástase óssea (mesmo que o paciente esteja assintomático, uma vez que a dor só ocorre se a metástase romper o periósteo). Considerado órgão-específico, o PSA não é câncer específico. Elevações nos níveis séricos do antígeno podem ser observadas em casos de hiperplasia e prostatites. Apesar de serem observados valores de PSA superiores a 10 ng/ml em pacientes portadores de hiperplasia prostática, isso só ocorre com apenas 2% dos pacientes. Como o câncer pode estar presente em cerca de 55% dos pacientes que se apresentam com esses níveis de antígeno, mesmo quando o exame digital for normal e descartar-se a presença de prostatite aguda, a glândula deve ser biopsiada. Por outro lado, a incidência de tumor é desprezível quando os níveis séricos do PSA encontram-se abaixo de 2,5 ng/ml e praticamente ausentes quando inferiores a 1 ng/ml. Quando níveis do PSA estão situados entre 2,5 a 10 ng/ml, o risco da presença de neoplasia prostática é de 25%. Nesta situação, a realização rotineira de biópsia prostática é discutível, já que 75% dos pacientes não apresentarão tumor nos espécimes. http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/e/e0/Digital_rectal_exam_nci-vol-7136-300.jpg Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● ONCOLOGIA 4 www.medresumos.com.br OBS 2 : A maior parte da produção do PSA se dá na própria glândula. Contudo, podemos observar este marcador nos seguintes locais: leite materno, citoplasma de células da mama, de câncer de mama, periuretrais no homem. OBS 3 : A medição do PSA após uma prostatectomia serve como prognóstico importante no câncer de próstata. Pacientes que foram submetidos à retirada de próstata que apresentam PSA, significa a permanência da atividade da doença, isto é, a margem cirúrgica estava comprometida (o que significa que restou tumor nas áreas circunjacentes à ressecção). Admite-se que, pacientes submetidos à prostatectomia radical com PSA acima de 0,2 ou 0,4 ng/ml, apresentam doença recidivada que, neste caso, pode ser denominada como recidiva bioquímica da doença (de forma que nem o toque e nem o exame por imagem sejam capazes de detectar a doença). É necessário, neste caso, realizar radioterapia local ou fazer uso de hormonioterapia. OBS 4 : Embora não seja o principal método de diagnóstico do câncer de próstata, o PSA é o melhor teste para um eventual diagnóstico precoce da lesão. O PSA diagnostica cerca de 10 a 20 vezes mais do que autopsias de câncer incidental. O exame de PSA apresenta baixa especificidade se o toque retal for normal, isto é, pode ser que o PSA esteja elevado mas a próstata, ao toque, encontra-se normal (como ocorre em outras patologias: infecção, prostatite, retenção urinária aguda, etc.). A medição do PSA promove ainda um número exagerado e equivocado (na maioria das vezes)de biópsias de próstata (39% têm resultados falso-negativos). Por esta razão, o toque retal é imprescindível para o diagnóstico. Em casos de PSA elevado com resultado de biópsia negativo, é necessário que o médico passe uma certa tranquilidade para o paciente, medicá-lo (desconfiando que se trata de um processo inflamatório), repetir o PSA depois de 45 a 60 dias e, se o PSA persistir em altas dosagens, a biópsia será indicada. São fatores que elevam o PSA: manipulação da próstata (toque retal e atividade sexual 72h antes do exame); prostatite bacteriana; biópsia (4 semanas antes); retenção urinária aguda; hiperplasia benigna da próstata (20% de aumento significativo). Além do diagnóstico precoce, o PSA é utilizado, principalmente, para o follow-up de pacientes previamente submetidos à prostatectomia radical: níveis de PSA menor que 0.2ng/ml 93% dos sem recorrência; níveis de PSA maior que 0.4ng/ml 100% recidiva bioquímica. Nos casos de recidiva, o médico deve vasculhar a procura do local do restabelecimento do tumor, que geralmente, está no esqueleto. Hoje existe um consenso na literatura que, pacientes com mais de 0,4 ng/ml depois de 60 dias do pós-operatório, devem ser submetidos à radioterapia local. OBS 5 : A complementação por radioterapia também deve acontecer quando o tumor adota as seguintes características fisiopatológicas: invasão capsular, margem cirúrgica comprometida, presença de vesícula seminal comprometida. São contraindicados à cirurgia pacientes cujo câncer de próstata alcançou a invasão capsular, de vesículas seminais ou linfonodos próximos. MÉTODOS AUXILIARES PARA O DIAGNÓSTICO DO CÂNCER DE PRÓSTATA Ultrassonografia transretal Tomografia computadorizada RMN com bobina endorretal RMN com espectroscopia de prótons Cintilografia óssea: tem indicação apenas para PSA > 10 ng/ml. ESTADIAMENTO O estadiamento da doença é dado pelo sistema TNM, auxiliando o médico na escolha da conduta correta para abordar o doente. Estadiamento do câncer de próstata T1 – tumor não palpável e não visível pelo exame de imagem. o T1a: achado histológico incidental em menos de 5% do tecido ressecado. O achado incidental acontece durante a ressecção eventuais lesões benignas, como hiperplasia benigna da próstata. o T1b: achado histológico incidental em mais de 5% tecido ressecado. o T1c: tumor identificado por biópsia de agulha. T2 – tumor confinado à próstata. o T2a: um lobo comprometido (≤ 50%) o T2b: um lobo comprometido (> de 50%) o T2c: tumor invade ambos os lobos da próstata. T3 – extensão através da cápsula (além da cápsula). o T3a: extensão extra-capsular uni ou bilateral. o T3b: extensão para vesículas seminais (uma ou as duas). T4 – tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes que não vesículas seminais o T4a: bexiga o T4b: esfincter externo o T4c: reto o T4d: músculos elevadores do anus o T4e: parede pélvica Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● ONCOLOGIA 5 www.medresumos.com.br N1 – linfonodos regionais (ilíacos internos, ilíacos externos, obturadores, pré-sacrais) o N1a: linfonodo único N2 – 2 a 5 linfonodos acometidos N3 – mais de 5 linfonodos acometidos. M1a – metástases para linfonodos não-regionais M1b – metástases para ossos M1c – metástases para outros sítios (fígado, pulmão, cérebro, etc.). De uma forma geral, lesões com estadiamento acima de T4 (de forma que o tumor já invadiu outras estruturas circunjacentes), a abordagem terapêutica deve se basear no tratamento hormonal ou radioterapia paliativa, no intuito apenas de melhorar a qualidade de vida do paciente. Já tumores confinados à próstata (até estadiamento T2), são tratados com finalidade curativa, de forma que a abordagem possa ser cirúrgica ou radioterápica (por radiação externa, implante permanente ou temporário), à critério do paciente. Atualmente, o doente com doença confinada à próstata pode optar por qual conduta adotar. Antigamente, como apenas a cirurgia era o tratamento padrão da doença, o paciente não dispunha desse leque de opções. Ambas as abordagens podem trazer a impotência como efeito adverso, de modo que a radioterapia traz sequelas em 30 a 40% dos pacientes, enquanto a cirurgia promove a impotência em um percentual bem maior, que pode ser revertida ou amenizada com o transplante do nervo sural do membro inferior com o auxílio de um microcirurgião. GRADUAÇÃO DO CÂNCER DE PRÓSTATA O sistema de graduação do câncer de próstata se dá pelo sistema de Gleason, que se baseia no grau de diferenciação glandular. Este sistema avalia o padrão ganglionar e a relação entre as glândulas e o estroma prostático. Classifica os tumores em cinco graus (1 a 5) de acordo com a progressão para a indiferenciação. Os cânceres de próstata exibem heterogeneidade no tecido, e assim é atribuída uma pontuação de 1 a 5 a duas áreas histológicas da próstata. Os pontos são somados para dar uma pontuação de Gleason total entre 2 e 10. Em decorrência da heterogeneicidade tumoral, o diagnóstico final é dado pelo somatório dos graus do padrão predominantemente no tumor com aquele observado na segunda área mais representativa, possibilitando somatórios ou escores que variam entre 2 (1+1) e 10 (5+5). A pontuação é usada como indicação da probabilidade de progressão. TRATAMENTO DO CÂNCER DE PRÓSTATA Como vimos anteriormente, o tratamento da lesão confinada à próstata pode ser cirúrgico (prostatectomia radical) ou radioterápico. Ambas podem trazer efeitos indesejados, como a impotência, sendo a cirurgia bem mais arriscada que o a radioterapia. Contudo, é direito do doente optar por uma das duas modalidades de tratamento, sendo o papel do médico essencial no esclarecimento dos riscos e benefícios de cada procedimento. PROSTATECTOMIA Com o melhor entendimento da anatomia pélvica, reduziram-se consideravelmente as taxas de complicações da cirurgia, colocando-a como terapêutica de eleição para o câncer localizado da próstata (isto é, até o estadio T2). A retirada cirúrgica radical da próstata tem o intuito curativo da doença, sob o risco de causar impotência (devido à lesão do feixe vasculonervoso responsável pelo processo de ereção) entre 22 a 77% dos pacientes (tem íntima relação com a idade e técnica preservadora de nervos) e incontinência urinária em 1 a 42% dos pacientes. A cirurgia radical consiste na remoção em bloco da próstata e vesículas seminais, acompanhada de linfadenectomia das cadeias ilíacas. É necessário, portanto, a avaliação da possibilidade de cura do câncer de próstata e dos eventuais efeitos indesejados para guiar o paciente neste tipo de tratamento. Na década de 80, na descoberta da função do feixe vasculonervoso no processo da ereção, buscou-se preservar este conjunto de estruturas ao máximo. TNM do Câncer de Próstata – Grupamento por estádio Estágio I T1, T2a N0 M0 Estágio II T2b, T2c N0 M0 Estágio III T3 N0 M0 Estágio IV T4 N0 M0 QqT N1 M0 QqT QqN M1 Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● ONCOLOGIA 6 www.medresumos.com.br Contudo, com o passar dos anos, observou-se uma grande incidência de recidiva da doença por presença de margem cirúrgica positiva (isto é, permanência da lesão nas margens do tecido circunjacente à próstata retirada, de modo que o PSA presente, mesmo no pós-operatório). A presença da margem cirúrgica positiva (ou comprometida) é causada, principalmente, por doença extracapsular não diagnosticada previamente, acometimento de vesícula seminal, tumores indiferenciados de próstata e linfonodos positivos. O comprometimento da margem cirúrgica do câncer de próstata acontece em 35% dos tumores no ápice, 40% dos tumores posterolaterais, 15% dos tumores anteriores e 10% dos tumores do colo vesical. Em caso de margem cirúrgica positiva, o doente deve ser submetido à radioterapia ou hormonioterapia. Para evitar a margem cirúrgica positiva, o cirurgião deve atentar os seguintesparâmetros: Técnica cirúrgica e a habilidade do cirurgião é importante. Evitar a secção do complexo veia dorsal e distal do pênis. Realizar a dissecção minuciosa da uretra, que deve ser seccionada 3mm ao ápice. Dissecção romba do músculo reto-uretral. Dissecção ampla do feixe do tumor ou nódulo presente. Colo Vesical dissecado a 5 mm da bexiga com a próstata. A prostatectomia radical, que pode ser realizada por via retropúbica, perineal ou laparoscópica, possivelmente constitui a melhor alternativa terapêutica para o tratamento de pacientes com tumores estádio T2 ou inferior. A perda da capacidade erétil do pênis é dependente da extensão e localização do tumor, da qualidade das ereções no pré- operatório e da idade do paciente. RADIOTERAPIA Vem se tornando o procedimento padrão para o tratamento de câncer de próstata confinado à glândula. Como sendo um procedimento de escolha do doente, a radioterapia é principalmente optada por aqueles pacientes executivos, que devem tratar da doença mas voltar ao trabalho o quanto antes. De fato, após 1980, novas técnicas da radioterapia causaram um enorme avanço nesta modalidade terapêutica do câncer de próstata, como: sistema de planejamento tridimensional; braquiterapia de baixa dose com implante permanente; braquiterapia de alta taxa de dose com equipamentos; ultrassonografia transretal; tomografia; ressonância com espectroscopia de prótons; PET scan-funcional; descoberta do PSA por Wang em 1980; trabalhos de Patrick Walsh na identificação do complexo venoso dorsal do pênis e plexo vasculonervoso, melhorando a continência urinária e a potencia sexual; aceitação da classificação patológica arquitetural de Gleason. O valor do PSA e o valor do escore de Gleason já são indicativos importantes para determinar a disseminação da doença prostática ou de uma futura disseminação, guiando, inclusive, na melhor conduta terapêutica. São tipos de radioterapia para os tumores do câncer de próstata: Braquiterapia: as vantagens para sua utilização compreendem alta taxa de dose no volume implantado e sua conformação à próstata, permitindo a aplicação de dose mais alta do que seria possível com radioterapia externa, com queda acentuada do gradiente de dose a partir do alvo e minimização da dose em tecidos adjacentes. Pode ser utilizada como tratamento exclusivo em pacientes selecionados quanto para complementação de dose à radioterapia externa e ser realizada por implantes permanentes ou temporários. o Braquiterapia de baixa dose com implante permanente: é o tratamento mais escolhido pelos executivos. Consiste na aplicação de sementes de Iodo 125 ou Paládio (Pd) 103 no início do final de semana e, já na segunda-feira, o paciente é capaz de voltar ao trabalho. A quantidade de sementes depende do tamanho da próstata. Tem indicações limitadas: deve ser feito apenas para doença confinada à próstata, a qual não pode ultrapassar os 50g, sendo um tratamento de alto custo (cerca de 30 mil reais). Em segmento de 10 anos, 87% dos pacientes se encontram livres da doença e com níveis de PSA inferiores a 0,2 ng/ml. Todo paciente com de risco (médio e alto) que serão submetidos à realização de braquiterapia (implante), devem ter hormonioterapia associada (3 meses antes e, as vezes, 3 meses antes e 3 meses depois). o Braquiterapia com implante temporário: é a utilização do Iridium 192 aplicado apenas temporariamente no doente. Teleterapia: atualmente, a radioterapia externa tem disponíveis as seguintes modalidades de teleterapia: a radioterapia conformada tridimensional (RTC-3D), a irradiação 3D com técnica de modulação da intensidade do feixe (IMRT) e a irradiação 3D com reforço braquiterápico. A eficácia da radioterapia externa para o tratamento do câncer da próstata é dose-dependente. Resultados satisfatórios são obtidos apenas com altas doses de radiação, o que dificilmente se pode conseguir com a utilização de radioterapia externa convencional devido aos efeitos colaterais nas estruturas adjacentes, especialmente reto e bexiga. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● ONCOLOGIA 7 www.medresumos.com.br Para melhor adequar o paciente ao tratamento radioterápico, devemos classificá-lo em um dos quatro grupos de risco de disseminação da doença. Para cada grupo, tem-se um tratamento diferenciado. Pacientes de baixo risco: são os pacientes com estadiamento T1 e T2a, cujo PSA é menor do que 10 ng/ml e cujo escore de Gleason varie entre 2 a 6. Trata-se de um tumor passível de cura pela radiação. Pacientes de risco intermediário: pacientes portadores de tumores nos estádios T2b (lobo mais de 50% comprometido) e T2c (os dois lobos comprometidos), sendo ainda, a doença confinada à próstata. O PSA deve variar entre 10 e 20 ng/ml e o Gleason ≥ 7 (3+4, menos agressivo; 4+3, mais agressivo). Deve fazer associação com hormonioterapia ao longo de 3 ou 6 meses. Pacientes de alto risco: pacientes portadores de tumores T3a, com PSA maior do que 20 ng/ml e Gleason situado entre 8 e 10. Deve fazer associação com hormonioterapia por 3 anos. Para estes pacientes são necessárias doses superiores a 7560 cGy, somente possíveis com os recursos da radioterapia conformada tridimensional (RTC-3D) ou radioterapia com intensidade modulada do feixe (IMRT). Pacientes de altíssimo risco: qualquer paciente com lesão T3b ou T4. Deve fazer associação com hormonioterapia ao longo de 3 anos. HORMONIOTERAPIA Nos pacientes com doença localmente avançada e metastática, pode-se considerar a terapia hormonal, que foi associada à radioterapia e à prostectomia radical em pacientes com doença localmente avançada. A hormoniterapia é responsável reduzir o volume prostático (sendo utilizado antes da realização da braquiterapia em próstatas aumentadas, no intuito de ajustá-las a volume menores que 50g), reduzir os níveis de PSA e aumentar a apoptose celular. Contudo, não melhora o resultado cirúrgico, não reduz o estádio patológico mas melhora o resultado da radioterapia e, portanto, sempre que possível, deve ser associada a ela. O mecanismo de ação da hormonioterapia é o seguinte: as terapias hormonais bloqueiam o estímulo androgênico que sustenta a maioria dos cânceres de próstata. Há várias fontes de androgênio circulante, a maior parte do qual é a testosterona, produzida pelos testículos. A testosterona produzida pelos testículos está sob controle do hormônio luteinizante (LHRH) produzido pelo hopotálamo. O LHRH tem uma meia-vida curta e é liberado na forma pulsátil. Esta liberação pulsátil é importante, pois os receptores do LHRH serão dessensibilizados se forem permanentemente ocupados. A privação de androgênio pode ser atingida de várias formas: A orquidectomia bilateral (ou orquidectomia subcapsular) é uma forma simples e permanente de interromper a secreção testicular de testosterona. Muitos homens, entretanto, não optam por este tratamento por razões psicológicas e cosméticas. Os análogos do LHRH, administrados por via oral ou por injeção trimestral, interrompem a liberação pulsátil normal de LHRH endógeno. Inicialmente, há um pico de LH seguido por uma redução de LH e testosterona. O efeito dos análogos do LHRH é semelhante à castração cirúrgica e não bloqueia o androgênio suprarrenal. Os antiandrogênios competem com a DHT ao nível do receptor nas células do câncer de próstata. Os antiandrogênios puros podem manter alguma potência e a espermatogênese. A terapia hormonal intermitente também está sendo avaliada e a interrupção do análogo do LHRH pode permitir o crescimento de células hormônio-sensíveis no tumor, que pode ser tratado novamente conforme determinado pelo PSA ou pelos sintomas. A hormonioterapia consiste, portanto, na indução da diminuição ou retirada de andrógenos. Este processo pode acontecer por meio de dois mecanismos: hormonioterapia cirúrgica (através da orquidectomia bilateral, isto é, castração cirúrgica, ver OBS 6 ) ou hormonioterapiaquímica (castração química). A castração química pode ser alcançada com o uso de estrógenos, como Dietilestrilbestrol (DES, 1 – 3mg/dia; droga de efeitos tromboembólicos cujo uso deve ser avaliado para pacientes cardiopatas). A hormonioterapia apresenta alguns efeitos adversos como ginecomastia, osteoporose, perda de massa muscular, diminuição da libido, impotência, fogachos. A castração química apresenta os mesmos efeitos colaterais da castração cirúrgica, somando a estes os fenômenos tromboembólicos. Os agonistas LHRH são hormônios de ação central, sendo os principais representantes: Goserelina (Zoladex® 3,6mg/30/30 dias): apresenta os mesmos efeitos colaterais da orquidectomia. Acido de Luprolide (Lupron® 7,5mg/30/30 dias; 22,5mg/3/3meses; 30mg de 4/4meses): apresenta os mesmos efeitos colaterais da orquidectomia. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● ONCOLOGIA 8 www.medresumos.com.br Flutamida (Eulexin® 250mg / 3x ao dia); Bicatulamida (Casodex® 50mg/dia); Ciproterona (Androcur®; 50mg 3x/dia): realiza bloqueio androgênico. O Zoladex® e o Lupron® são medicamentos caros, de forma que a ampola custa cerca de R$ 500,00. O SUS, contudo, cobre este tratamento na maioria dos centros conveniados. OBS 6 : A orquidectomia (hormonioterapia cirúrgica) consiste na retirada dos testículos e, com isso, a diminuição dos níveis de testosterona orgânica. Consiste um tratamento mais adequado para pacientes mais idosos, com mais de 70 anos. Esta cirurgia evita a necessidade do uso de hormonioterapia e, assim, os seus efeitos adversos. Contudo, o machismo do homem brasileiro limita esta técnica. OBS 7 : Relação do valor de PSA vs. Doença extra-prostática. Na medida em que o PSA aumenta, observa-se um maior percentual de comprometimento prostático e das estruturas circunvizinhas. Portanto, o simples valor do PSA já é um indicativo da gravidade da patologia. PSA ≤10 10 – 20 20 – 50 > 50 Invasão capsular 13% 29% 60% 70% Invasão de Vesícula seminal 2% 11% 45% 80% Invasão linfonodal 0% 14% 15% 67% OBS 8 : A Equação de Mack Roach relaciona os valores do PSA e o escore de Gleason com o comprometimento de da manifestação extra-prostática. (D.E.P.) D.E.P. = 3/2 x PSA + (GL-3) x 10 = percentual de comprometimento da cápsula prostática V.S.= PSA + (Gl-6) x 10 = percentual de comprometimento da vesícula seminal N = 2/3 x PSA + (Gl-6)x10 = percentual do comprometimento linfonodal QUIMIOTERAPIA Se, ao longo de 6 meses de hormonioterapia, os níveis de PSA não reduziram pela metade, deve-se parar com o tratamento, visto que o paciente é hormônio-resistente. É necessário associar, então, um hormônio de ação central e outro de ação periférica ou adotar a quimioterapia. Os quimioterápicos antineoplásicos de próstata são os Taxanes (Docetaxcel®); Mitoxantrona em associação à Prednisona; Estramustina em associação à Vinblastina; Estramustina em associação aos Taxanes. OPÇÕES DE TRATAMENTO Tumores de baixo risco: pacientes com tumores T1b e T2b, PSA <4ng/ml, Gl de 2-7 e volume prostático de até 40g, podem ser submetidos a qualquer um dos seguintes métodos terapêuticos: o Incidência radioterápica externa tridimensional. Trata-se com doses altas, entre 78 a 81 Gy. o Irradiação radioterápica externa tridimensional com intensidade modulada do feixe (IMRT). Trata-se com doses altas, entre 78 a 81 Gy. o Implante permanente com I-125 ou Pd-103, em doses de 140Gy. o Implante temporário (HDR) com Ir 192. Tumores de risco intermediário: pacientes com tumores T1b (que apresentem PSA entre 5 e 10; e Gl de 5 a 7) ou T2b (que apresentem PSA entre 10 e 20; e Gl de 2 a 7). o Hormonioterapia prévia, três meses antes da radioterapia. o Tratamento radioterápico: Irradiação externa 3D; ou Irradiação externa 3D com IMRT; ou Irradiação externa com reforço de implante permanente com I-125; ou Irradiação externa com reforço temporário (HDR). o Em casos especiais (casos de próstata maior que 40g), pode-se fazer dois tipos de tratamento: dose com irradiação externa isolada em doses de 78 a 81 Gy; dose com irradiação externa entre 45 e 50 Gy, seguido de implante permanente ou implante temporário. Nesses pacientes com próstata aumentada, deve-se fazer hormonioterapia 3 meses antes para diminuir o volume da glândula, diminuindo, então, a dose da braquiterapia. Tumores de alto risco: paciente com tumores T1b e T2b, com PSA >20 e Gl > 8, temos: o 3 meses de hormonioterapia antes da radioterapia. o Tratamento radioterápico: incidência externa 3D, com hormonioterapia concumitante mais três meses subsequentes de hormonioterapia; incidência externa 3D com IMRT, com hormonioterapia concumitante mais três meses subsequentes de hormonioterapia; Incidência externa 3D com IMRT, com hormonioterapia, e associação de implante permanente ou implante temporário. Tumores de altíssimo risco: pacientes T3a e T3b, com qualquer fator de risco bioquímico, isto é, doença localmente avançada. Em razão da invasão extracapsular e das margens positivas, esses pacientes não são bons candidatos à cirurgia. Deve-se fazer incidência externa 3D (com ou sem IMRT) e mais três anos de Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● ONCOLOGIA 9 www.medresumos.com.br hormonioterapia. Pacientes T4, devem fazer uso de hormonioterapia prévia, incidência externa 3D (com hormonioterapia concumitante) e 3 anos subsequentes de hormonioterapia. A incidência externa deve ter campo pélvico alargado irradiado nas doses de 45 a 50 Gy, e no leito prostático 20 Gy (somando um total de 70 Gy). Pacientes operados: indivíduos submetidos à prostatectomia e que apresentaram, na análise anátomo- patológica, margem cirúrgica positiva, temos as seguintes opções terapêuticas: incidência externa tridimensional com dose total de 50 Gy (englobando a área da vesícula seminal) com reforço na loja prostática de 20 Gy, totalizando 70 Gy nesta região. Doença metastática: o principal tratamento do adenocarcinoma metastático da próstata é a manipulação hormonal para diminuir a produção de testosterona (orquiectomia bilateral e agonistas LHRH). O uso de corticoides também é preconizado, uma vez que diminuem a produção esteroidal adrenal, incluindo os andrógenos adrenais. OBS 9 : Note que, com exceção dos estádios T3 (a e b) e T4, os demais estadiamentos (T1 – T2, isto é, doença localizada) não influenciam na propedêutica terapêutica, mas servem apenas como uma referência do estado do tumor. Os principais parâmetros para escolha da opção de tratamento é a dosagem do PSA e o escore de Gleason. Podemos citar, por exemplo, um tumor com estádio T2b que apresente Gleason 5 e PSA 4 ng/ml sendo considerado um tumor de baixo risco; enquanto que outro paciente com estadio T2b apresente Gleason 7 e PSA 10 ng/ml sendo considerado um tumor de risco intermediário. Adotaremos, portanto, procedimentos terapêuticos diferentes para cada situação. OBS 10 : Trabalhos recentes vêm provando que, dependendo da situação o paciente, o uso de hormonioterapia prévia seguida de radioterapia concomitante, a probabilidade de disseminação da doença é consideravelmente diminuída. De fato, para pacientes com tumores de risco intermediário e alto, a associação de hormonioterapia com a radioterapia deve ser rotina terapêutica. OBS 11 : RESUMO E CONSIDERAÇÕES FINAIS Em resumo, sabemos que o câncer de próstata é o principal câncer entre homens e a incidência aumenta com a idade. A variação étnica e geográfica da doença sugere que fatores genéticos e ambientais são importantes em seu desenvolvimento. Os cânceres de próstata são adenocarcinomas e a maioria é sensível a androgênios. Por esta razão, a terapia hormonal oferece uma vantagem para a sobrevida e retarda o início dos sintomas da doença, além de ser o esteio na doença localmente avançada e na doença metastática. O advento de ensaios para detectar e medir um marcador tecido-específico,o antígeno prostático específico (PSA), revolucionou a conduta no câncer de próstata. Com o teste de PSA agora rotineiramente disponível, a detecção precoce do câncer de próstata estimulou o desenvolvimento de tratamentos, como a prostectomia radical, que são realizados com objetivo de cura. Há, contudo, uma considerável morbidade associada ao tratamento radical do câncer de próstata, o que afeta a qualidade de vida. Na abordagem atual do Câncer Prostático, a radioterapia tem seu papel de destaque, inclusive como primeira opção de tratamento, uma vez que os resultados à luz da literatura vigente, tem apresentado o mesmo percentual de cura que a cirurgia, nas lesões iniciais de baixo risco, com morbidade da potência sexual e incontinência urinária menor que a da cirurgia (Professor Saulo Ataíde). Tendências do tratamento do câncer de próstata Tendência atual Perspectiva para o futuro Cirurgia – 65% Cirurgia – 33% Radioterapia com irradiação externa – 30% Radioterapia com irradiação externa – 31% Braquiterapia – 5% Braquiterapia – 36%
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