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Introdução a Farmacologia

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FARMACOLOGIA
M1
DIA 1
CONCEITOS
Fármaco: substância com fórmula química conhecida, possui ação terapêutica. É o princípio ativo do medicamento. 
Vânia diz: “Tylenol® é o medicamento, paracetamol é o fármaco que compõe o medicamento. Na prova cobramos o nome dos fármacos.”
Princípio Ativo: É o componente químico capaz de produzir efeito biológico/farmacológico.
** A diferença entre fármaco e principio ativo é que o fármaco possui função terapêutica.
Medicamento: produto farmacêutico (especialidade farmacêutica) com excipientes que ajudam a compor a forma dos medicamentos. Carrega o fármaco. Tem finalidade profilática (antibiótico pré-operatório), curativa, paliativa (doenças crônicas, controlar para não ocorrer maior dano; terapias longas) ou para fins diagnósticos (contrastes). Pode conter apenas um fármaco ou vários fármacos.
** Prescrever sempre o nome do medicamento e nunca das substâncias ativas.
Vania: por exemplo, os antigripais. Naldecom, cimegripe, resfenol (possuem 3 substâncias ativas) ... embaixo do nome grande tem no mínimo três fármacos descritos. Isso ocorre para facilitar a posologia. Quando eu tenho resfriado eu fico com dor no corpo, lá no antigripal eu tenho o paracetamol. Só que quando nós estamos resfriados, normalmente nós estamos com coriza, para isso temos o anti-histamínico. Pro nariz congestionado eu preciso de um vasoconstritor (efedrina, pseudoefedrina), então imagina se eu tivesse que tomar três remédios diferentes para a mesma finalidade; para isso não pode haver incompatibilidade e a dose tem que ser pequena para que o comprimido tenha o tamanho adequado.
Excipientes: substância inerte terapeuticamente, mas não necessariamente inerte biologicamente (ou seja, pode causar um efeito adverso ao tratamento, por exemplo, alergia). Boa parte dos medicamentos tem como excipiente a lactose (melhores para compressão). Pacientes com extrema intolerância a lactose ‘ficam estufados’, acaba achando que o medicamento está fazendo mal e por isso abandona o tratamento. Para isso, é preciso procurar outras marcas comerciais que terão diferentes excipientes que não causem intolerância. Utilizados para ‘aumentar o tamanho do remédio’ o suficiente para formar o comprimido; excipiente dilui o fármaco para ter o mínimo de tamanho para passar por compressão. Ou para atingir o público infantil, é necessário um corante, ou sabor... enfim, é utilizado pois só com o fármaco não conseguiríamos formar a forma farmacêutica pela quantidade.
** Grande parte dos antibióticos possuem excipientes (corantes) para o uso realizado pelas crianças. 
** Exemplo do excipiente mais usado: lactose (em hipertensivos, por exemplo).
Efeito placebo: efeito literalmente psicológico, que depende da fé ou da confiança que o paciente tem no medicamento e/ou no médico. Ocorre tanto para formas positivas quanto negativas, porque se o paciente não aceitar a sua doença ele sempre vai passar mal ao ingerir o medicamento. Normalmente quando o paciente possui uma doença crônica não tratada, é indicado começar o acompanhamento com doses menores de medicamento, mesmo que a meta de tratamento não seja completamente alcançada. Isso se faz para que o paciente não sofra os efeitos colaterais e não rejeite o tratamento completamente. Efeito placebo positivo também é um aspecto muito perigoso, paciente coloca toda a fé no medicamento, sem mudar hábitos... “ah, mas dai eu aumento a dose”.
** Paciente pode relatar efeitos adversos ao medicamento apenas por não querer fazer o tratamento.
Denominação comum brasileira (CDB): é o nome do fármaco aprovado pelo órgão federal responsável pela vigilância sanitária. 
** Não prescrever pelo nome de marca e sim pelo fármaco.
Vânia diz: “Na receita você vai prescrever paracetamol e a pessoa, quando for comprar o medicamento no posto do seu bairro, vai escolher se ela quer o genérico do laboratório A, do laboratório B ou se ela quer comprar o Tylenol que é bem mais caro, é opção dela”.
Denominação comum internacional (DCI): fármaco que não está disponível no brasil, recomendado pela OMS. É o nome do fármaco no mundo.
Medicamento referência: produto inovador registrado pelo órgão federal cuja eficácia, segurança e qualidade foram comprovadas pelo registro do medicamento. Possui uma patente de proteção que lhe garante exclusividade no comercio por um determinado período.
Medicamento similar: medicamento que contém o mesmo fármaco do medicamento de referência, mas não é a cópia fiel, pode variar nos excipientes, na forma farmacêutica, tempo de ação, nas doses... deve sempre ser indicado pelo nome comercial. Ex.: verotina (fluoxetina). 
Medicamento genérico: cópia fiel do medicamento de referência, sempre com os mesmos excipientes, mesma forma farmacêutica, mesma dose... geralmente produzido após o termino da proteção patentária. Ex.: fluoxetina Medley. Preço baixa, porque os laboratórios fazem propaganda para uma lista enorme de medicamentos, fazendo com que o preço repassado ao consumidor seja menor. Precisa ser bioequivalente e biodisponivel, igual ao referência.
MEDICAMENTO GENÉRICO
Fluoxetina - 20mg em cápsula
Excipientes – X, Y e Z
Cópia fiel
Mesma biodisponibilidade
Mesma bioequivalência
MEDICAMENTO SIMILAR
Verotina - 20mg em cápsula
Mesma concentração
Trabalha com diferentes excipientes
Não há bioequivalência e nem biodisponibilidade – menor poder de absorção
MEDICAMENTO REFERÊNCIA
Prozac - 20mg em cápsula
Excipientes – X, Y e Z
Principio Ativo – Fluoxetina
Polimorfo: fármaco genérico com 100% de pureza, se torna insolúvel. A condição primordial para ter o efeito é se solubilizar – formação de cristais insolúveis. 
** O nome comercial: pode ser trocado pelo genérico;
** O similar não é intercambível: quando se prescreve um medicamento similar não há como trocar para um genérico ou referência.
Produto farmacêutico intercambiável: medicamento que possui equivalência terapêutica. Os genéricos são intercambiáveis. 
- Medicamentos de liberação prolongada normalmente não tem genéricos, não tem produtos intercambiáveis. Alguns tem vantagens, no entanto são mais caros, são admitidos em doses com intervalos maiores entre as ingestões. 
- Medicamentos associados também não possuem produtos intercambiáveis.
Bioequivalência: tem equivalência farmacêutica, ou seja, possui a mesma composição qualitativa e quantitativa. Precisa copiar tudo do genérico, excipiente, corante... tudo! Precisa ser cópia fiel. Somente se obedecer essa regra ele vai ter biodisponibilidade igual.
Biodisponibilidade: quantidade de fármaco e velocidade com que esse fármaco chega na circulação sistêmica. Concentração efetiva com que chega na concentração sistêmica e quanto tempo levou para chegar. 
Vânia: Se o medicamento de referência levou dez minutos para dissolver, o genérico precisa levar dez minutos para dissolver. Precisa ser exatamente o mesmo processo, por isso se torna um produto intercambiável. O medicamento similar não é um produto intercambiável, por ser um pouco diferente do medicamento de referência.
Farmacocinética: Está relacionada a absorção, distribuição, biotransformação (metabolização) e excreção dos fármacos. Esses fatores, associados às propriedades físico-químicas dos mesmos, determinam a concentração destes no seu local de ação e o seu tempo de permanência no organismo. A velocidade com que esses processos ocorrem determina o início, a intensidade e a duração da atividade do fármaco no organismo. 
Farmacodinâmica: Dedica-se ao estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos de ação – estudar o alvo farmacológico. Os efeitos da maioria dos fármacos são atribuídos à sua interação com os componentes macromoleculares do organismo. O termo receptor ou alvo farmacológico refere-se à macromolécula (ou ao complexo macromolecular) com o qual o fármaco interage para produzir uma resposta celular. 
Forma farmacêutica: como os medicamentos são apresentados e comercializados; possuem diferentes formas pois possibilitamdiferentes vias de administração e acesso a pessoas com dificuldades ou que precisam ter a posologia ajustada de modo muito exato. Facilita a administração. Permitem a administração de quantidades exatas do principio ativo, proteção do principio ativo, mascarar odor e sabor, prolongar as ações do principio ativo a partir de formulações de liberação lenta, facilitar a administração.
** A ação de um medicamento depende da sua forma farmacêutica.
Enteral: Quando o fármaco entra em contato com qualquer parte do trato digestivo (sublingual, oral, bucal e retal);
Parenteral: Não utilizam o tubo digestivo (injetáveis, cutânea, respiratória, conjuntival, etc...).
Vias de administração
Oral: absorção variável, depende de vários fatores. Via de administração mais comum, segura, conveniente e econômica. Desvantagens – absorção limitada para alguns fármacos, os alimentos podem interferir na absorção, é necessária aderência pelo paciente, os fármacos podem ser biotransformados antes de serem absorvidos sistemicamente. 
Comprimidos: forma mais abundante. Possui o fármaco, misturado aos excipientes que foi prensado em um determinado formato. Este comprimido precisa fazer todo o processo inverso no organismo para que o fármaco seja efetivamente absorvido e possa exercer o efeito. Logo, uma vez prensado leva um certo tempo até que o estomago desintegre o comprimido, levando-o de volta ao pó, para que o pó se solubilize e só então possa ser absorvido. Efeito do medicamento demora mais para ocorrer. 
Em relação a cápsula: o comprimido leva um tempo maior para desagregar, ao chegar no estomago precisa sofrer os movimentos estomacais e ações do suco gástrico para liberação do pó com o princípio ativo, e então teremos uma suspensão. Aos poucos ele vai ser solubilizado e estar apto para ser absorvido. No geral os comprimidos, de estomago vazio, levam em torno de 30 minutos para dissociarem. Tudo depende da força de compressão utilizada pela indústria farmacêutica. 
** Não se recomenda que se parta comprimidos em partes porque não há como garantir uma composição homogênea.
Cápsulas: maioria das capsulas possui revestimento de gelatina e o pó que possui fármaco misturado com excipiente foram encapsulados. Começa a se dissolver na língua e gruda... tem um processo de desagregação e liberação muito mais rápido que o comprimido. Então quando eu penso no início de ação do fármaco, com o mesmo fármaco em diferentes formas farmacêuticas já sabemos que na cápsula ganhamos, pelo menos, uns 10 minutos no tempo de ação.
A cápsula imediatamente se rompe e se torna uma suspensão, só falta a solubilização do fármaco para iniciar o efeito farmacológico. Cápsula e suspensão não tem diferença em início de efeito. 
Drágeas: comprimido que ainda foi revestido, normalmente por inúmeras camadas de polímeros ou açúcares. Tem a finalidade de mascarar o gosto desagradável, normalmente o amargor. O drageamento torna o processo caro, o que já aponta que primeiro a drágea terá que ser desagregada, depois o comprimido e depois dissolve, o que aumenta o tempo para começar a agir no organismo depois da ingesta. 
** Exemplo: Neusaldina (principio ativo: dipirona), principio ativo bastante amargo, porém o comprimido é drageado, ou seja, recoberto por várias camadas de açúcar que nos impede de sentir o gosto.
Os três anteriores podem ser revestidos por polímeros gastrorresistentes, ou de liberação entérica: fazem com que essa forma farmacêutica passe integra pelo estômago e se rompa somente no intestino. Sempre que o comprimido tiver essa característica quer dizer que JAMAIS ele pode ser mastigado, quebrado ao meio, ser amassado... porque provavelmente são fármacos que sofrem degradação em meio ácido, e dai as enzimas do estômago degradariam o medicamento. É liberado apenas no intestino no local de absorção ou por vezes no local de ação, porque as vezes é um medicamento que é para agir só no intestino (doença de crohn). 
Ex: metformina é um medicamento utilizado na diabetes. Na formulação de liberação prolongada não exerce uma irritabilidade tão grande no trato gastrointestinal. 
** Medicamentos de ação prolongada em processos de liberação lenta: XL, BD ou combinação de consoantes: significa ser um medicamento de ação prolongada (Ex: Amoxilina BD, Amoxil BD) – eles favorecem adesão ao tratamento, porém, têm um custo maior. Preparados com uma dose maior de princípios ativos, porém excipientes que fazem com que a substância ativa se libere aos poucos.
Soluções: quando o fármaco está dissolvido em um solvente (água, água misturada em formulação mais oleosa - mas dissolvido). Soluções oftálmicas, soluções injetáveis em ampolas e também soluções para via oral (paracetamol gotas para crianças, por exemplo). Via intravenosa é sempre solução, e em alguns casos suspensão. 
Suspensão: quando o fármaco NÃO está dissolvido no solvente, ele está suspenso. Isso implica que antes da utilização ocorra a agitação do frasco, retirando imediatamente a dose a ser utilizada. Se ele fica em repouso irá decantar, logo, a cada nova retirada de dose é necessária uma nova agitação. É preparada e usada por um curto período de tempo. Por exemplo, os antibióticos, porque se ficarem em contato com a água por muito tempo eles podem ser degradados. Utiliza de cinco a sete dias, após esse período todo o medicamento deve ser descartado pois provavelmente já foi degradado. Poucas suspensões estão prontas, porque o medicamento é estável em água. 
Intravenosa: a absorção não é necessária. Pode ter efeitos imediatos, ideal para dosagens em altos volumes, adequada para substâncias irritantes e misturas complexas, valiosa para situações de emergência, permite a titulação da dosagem, ideal para fármacos proteicos de alta massa molecular e peptídeos. Desvantagens – imprópria para substâncias oleosas e pouco absorvíveis, a injeção em bolus pode resultar em efeitos adversos, a maioria das substancias deve ser injetada lentamente, são necessárias técnicas de assepsia restritas. 
Subcutânea: a absorção depende do diluente do fármaco, para soluções aquosas é imediata, para preparações de depósito (suspensões) é lenta e prolongada. Vantagens – adequada para fármacos de liberação lenta, ideal para algumas substâncias pouco solúveis. Desvantagens – dor e necrose se o fármaco é irritante, inadequada para fármacos administrados em volumes elevados (Exemplo: insulina).
Intramuscular: absorção igual a subcutânea. Soluções com diferentes volumes. Vantagens – adequada se o volume é moderado, adequada para veículos oleosos e substancias irritantes, preferível a via IV se o paciente deve se autoadministrar. Desvantagens – Afeta certos testes de laboratório (creatinaquinase), pode ser dolorosa, pode causar hemorragia intramuscular (evitar durante o tratamento com anticoagulante). 
Transdérmica (Adesivo): absorção lenta e prolongada. Vantagens – evita o efeito de primeira passagem, conveniente e indolor, ideal para fármacos lipofílicos e que requerem administração prolongada, ideal para fármacos que são liberados rapidamente do organismo. Desvantagens – alguns pacientes são alérgicos aos adesivos, o fármaco deve ser muito lipofílico, pode causar atraso no acesso ao local de ação farmacológica, limitado aos fármacos que podem ser tomados em pequenas doses diárias. Anticoncepcional adesivo, reposição hormonal, terapia antitabagismo (repositor da nicotina). Medicamentos de liberação prolongada para dor. Quando precisamos de resposta continuada, não imediata. 
Retal: absorção errática e variável. Vantagens – evita parcialmente o efeito de primeira passagem, evita a destruição pela acidez gástrica, ideal se o fármaco causa êmese, ideal para pacientes com êmese ou comatosos. O fármaco pode irritar a mucosa retal, não é uma via “bem aceita”. Pouco utilizado, supositórios para febre e laxantes. 
Inalatória: absorção pode ser sistêmica, o que nem sempre é desejado (geralmente se quer efeito local). Vantagens – a absorção é rápida, pode ter efeitos imediatos, ideal para gases, é eficaz para pacientescom problemas respiratórios, a dose pode ser titulada, se o alvo do efeito é localizado nos pulmões são usadas doses menores comparadas aquelas que usam a via oral ou parenteral, menos efeitos adversos sistêmicos. Desvantagens – principal via de adictos (o fármaco pode acessar facilmente o cérebro), os pacientes podem ter dificuldades em regular a dose, alguns pacientes têm dificuldades com o uso de inaladores. 
- Corticoides, quando o paciente usa como bombinha, o paciente vai ter menos efeitos adversos pois a principal quantidade de fármaco ficou nos brônquios e não foi para a circulação sistêmica. O maior problema é que os pacientes muitas vezes usam errado o aerossol, a bombinha tem que estar a 4 dedos da boca, porém muitos pacientes colocam o spray perto demais da boca, engolindo quase toda a dose do medicamento, absorver o medicamento, se torna sistêmico, porém como é muito pequena a quantidade de fármaco, não tem efeito nenhum e pode “não funcionar”. 
Sublingual: absorção depende do fármaco, alguns podem ter absorção rápida e sistêmica como o nitrato sublingual, a maioria tem absorção errática e incompleta. Vantagens – evita o efeito de primeira passagem, evita a destruição pela acidez gástrica, mantém a estabilidade do fármaco porque a saliva tem pH relativamente neutro, pode causar efeitos farmacológicos imediatos – AÇÃO RÁPIDA. Desvantagens – limitada a certos tipos de fármacos, limitadas a fármacos que podem ser tomados em pequenas doses, pode perder parte do fármaco ao ser deglutido. 
** A formulação tem que desmanchar rapidamente em contato com a saliva (boa lipossolubilidade) e o fármaco não pode ser amargo (deve ter uma característica organoléptica aceitável). Demora o mesmo tempo que a IM. 
** É um erro receitar Captopril sublingual pois ele não se dissolve com a saliva, a pessoa acaba engolindo e indo pelo trato digestivo.
Dérmica (efeito local): diferenciar cremes e pomadas. 
Emulsões: quando o fármaco está em formulações oleosas, para uso tópico. Poucos medicamentos.
Pomadas (formulação gordurosa) e cremes (base de composição mais aquosa): uso tópico. Mesmo medicamento, diferem de acordo com a área de aplicação. Pomadas em áreas secas/pele de formulação oleosa e cremes para áreas úmidas/mucosas, base aquosa. 
Ação localizada: aplicar o produto SEM ESFREGAR. Diclofenaco gel, por exemplo, em lesão muscular com massagem depois da aplicação. Quanto mais fricção no local, maior a irrigação sanguínea. Quando o fármaco penetrar no vaso, ele vai para qualquer lugar, menos ficar na lesão. Quando aplicar medicamento em lesão tópica preferencialmente não aplicar depois do banho quente, devido a alta irrigação periférica. Ideal seria realizar pequena compressa fria antes de aplicar o medicamento para que a irrigação seja menor e o fármaco se mantenha no seu lugar desejado. 
Vânia: Muitas pessoas reclamam que o colírio tem gosto amargo. O paciente está administrando errado, o colírio deve ser aplicado no saco conjuntival e pressionar o canal que drena para que o colírio se distribua no globo ocular e tenha efeito localizado.
DIA 2
FARMACOCINÉTICA
** Está relacionada com a absorção, distribuição, biotransformação e excreção dos fármacos. Esses fatores, associados às propriedades físico-químicas dos mesmos, determinam a concentração destes no seu local de ação e o seu tempo de permanência no organismo. A velocidade com que esses processos ocorrem determina o início, a intensidade e a duração da atividade do fármaco no organismo. 
Farmacocinética é um ramo da farmacologia que estuda toda a trajetória do fármaco no organismo até a sua completa eliminação; é o estudo da velocidade de movimento dos fármacos pelo corpo.
Vania: o fármaco administrado pela via oral, antes de passar para a circulação sistêmica, passa pela circulação porta, e esse é um dado muito importante, porque quando o fármaco passa por esse processo o fígado pode transformar o fármaco antes mesmo de ele chegar na circulação. Por isso muitos medicamentos não podem ser administrados via oral, porque se passarem pelo fígado o fármaco pode perder o efeito. 
Vania: A partir do momento em que o fármaco é administrado, várias coisas acontecem ao mesmo tempo. Um pouco do fármaco já desagregou e já começou a ser absorvido. Então, algumas moléculas estão em absorção, outras já chegaram na circulação, outras estão no fígado sendo metabolizadas, algumas estão no local alvo fazendo a ação... dependendo da velocidade com que esse fármaco é absorvido, algumas moléculas podem estar sendo desagregadas enquanto outras já podem estar sendo eliminadas (fármacos de liberação lenta).
- Uma vez administrado via oral, o medicamento passa pelo estômago, lá no estômago o primeiro processo que deve ocorrer é a desagregação desse comprimido/rompimento da cápsula, e ele deve ser dissolvido, passando para o intestino aonde é efetivamente absorvido, principalmente no duodeno, em função das características histológicas que facilitam a absorção. 
- Uma vez absorvido (passagem da luz do tubo digestivo para a circulação) o medicamento não passa pela circulação sistêmica, mas sim pela circulação fechada, a chamada circulação porta/enterohepática (intestino-fígado), então tudo o que é absorvido pelo intestino passa pelo fígado. 
- Pode ser que o medicamento passe pelo fígado e já vá para a circulação sistêmica, porém existem fármacos que ao passarem pelo fígado são captados pelos hepatócitos, devido suas características químicas, aonde sofrem uma transformação. Ou seja, o fármaco nem chegou na circulação sistêmica e já pode sofrer uma biotransformação hepática. Entretanto isso ocorre com poucos fármacos, a grande maioria vai efetivamente ser absorvida, cair na circulação enterohepática, passar pelo fígado e já cair na circulação sistêmica. 
- Ao cair na circulação sistêmica o fármaco pode ser transportado de duas formas, livre ou ligado a proteína plasmática, quanto mais lipossolúvel é esse fármaco, maior vai ser a necessidade dele se ligar a um transportador, porque ele não consegue ficar livre e dissolvido nesse plasma. A principal proteína transportadora é a albumina. 
- Geralmente uma parte do fármaco circula livre e outra parte ligado. O fármaco que circula ligado a proteína, ele não sai do vaso sanguíneo, então ele não faz nenhum efeito, fica apenas circulando, temos um reservatório circulante de fármaco. Em algum momento ele pode se desligar da albumina e ficar na forma livre. Na forma livre o fármaco está apto a sair do vaso sanguíneo ir para a célula. O fármaco não vai só para o local alvo que eu desejo, ele vai para todo o corpo, até encontrar os receptores para que possa se ligar. 
- O local em que ele encontra receptores pode ser o local alvo para ação terapêutica ou pode ser um local que vai causar as reações adversas do fármaco. Em algum momento, quando o fármaco passar pelo fígado novamente, ele vai passar pela metabolização. 
- Quando o fármaco sofre a metabolização ele deixa de ser fármaco e passa a ser metabólito. Esse metabólito pode permanecer ativo, pode ter se tornado inativo (perdeu o efeito terapêutico), ou ainda pode ter se tornado reativo (ter se tornado uma substância danosa para o corpo). Para cada fármaco vai ter reações diferenciadas. 
- O fígado faz as reações de metabolização para que se tornem mais hidrossolúveis, visto que para sofrerem a excreção renal eles em que ser muito hidrossolúveis. Se ele for lipossolúvel ele não consegue ser eliminado e dissolvido na urina. Enquanto tem fármaco ainda sendo absorvido, tem fármaco já sendo excretado pelo rim. 
 
Vania: a maioria dos fármacos já é comercializado na forma de sal, para tentar facilitar o transporte livre do fármaco no plasma, pois o fármaco sozinho é muito lipossolúvel e não iria se dissolver. 
Absorção: é a passagem do fármaco do seu local de administração para a circulação sistêmica. Sempre que o tempo de absorção do fármaco e o início do efeito forem discutidos, é necessário observar que existe um período de tempo para que o fármaco sejaabsorvido até que ele atinja uma X concentração, que é a concentração mínima efetiva (CEM) ou também chamada de janela terapêutica. 
Janela terapêutica: significa que chegou na circulação sistêmica uma quantidade de fármaco que é suficiente para atingir o alvo farmacológico e começar a expressar seus efeitos. 
A absorção continua até que aconteça o platô, ou o pico de concentração, que significa ter concentração máxima por uns 15 minutos, é a máxima quantidade que atingiu a circulação sistêmica. Na via oral, em geral, 95% do fármaco vai ser absorvido e gerar efeito. Eu preciso de uma quantidade mínima de fármaco para que uma quantia suficiente esteja no local alvo fazendo efeito.
** O fenômeno de absorção não existe para a via intravenosa – o fármaco é colocado em 100% na circulação sistêmica.
É preciso atingir a CEM (concentração mínima efetiva para resposta farmacológica) para que comece o efeito terapêutico, portanto todo o fármaco só vai ter o seu efeito iniciado efetivamente quando atingir a janela terapêutica. 
- Então para isso nós temos um tempo, e esse tempo que ficamos sem o medicamento nós chamamos de tempo de latência ou tempo de defasagem. O CEM é calculado em pacientes em jejum e em pacientes sem nenhum distúrbio gastrointestinal. Quando administramos o fármaco com qualquer alimento, vamos estar aumentando o tempo de latência. Medicamentos feitos para tratamento contínuo, que não necessitam de uma absorção imediata (HAS, diabetes...) podem ser administrados com alimentos, pois não necessitam de ação momentânea. Sempre que utilizarmos um fármaco com alimento o tempo de latência aumenta, SEMPRE. Exceto se tiver algum tipo de interação que vamos ter alteração na terapêutica. 
- Quando o fármaco atinge a CEM e começa a fazer efeito ainda existe mais fármaco para ser absorvido, então a primeira meia hora após a admissão atingiu a janela terapêutica, mas não chegou no efeito máximo, que ocorre quando atinge o pico plasmático. Ou seja, o efeito máximo do medicamento vai ocorrer quando a existir a máxima concentração de medicamento no sangue. Tudo que tinha de máximo para ser absorvido já passou pelos tecidos. 
Vânia: isso é muito importante, porque vocês vão ter um paciente morrendo de dor, e vocês administraram um medicamento com pico plasmático (momento de máximo efeito do fármaco) de uma hora, mas duas horas depois o paciente continua sentindo muita dor... então tem alguma coisa errada, ou o medicamento estava vencido, ou a pessoa não responde ao medicamento; o pico máximo serve para monitorar a eficácia máxima do medicamento.
** Cardiopata com pressão alta na emergência, administra um nitrato sublingual de pico plasmático de 5 minutos. Em 5 minutos a pressão arterial do paciente tem que ter diminuído. 
Existe uma outra aplicação importantíssima do pico máximo, quando existe fármaco na maior concentração no sangue é quando existe a maior distribuição nos tecidos, em especial para o leite materno. Então para uma lactante, a hora da amamentação não pode coincidir com pico máximo do medicamento utilizado, principalmente se o medicamento tiver alta distribuição no leite materno. É necessário ajustar com a mãe para que a hora da amamentação seja pelo menos umas duas horas depois do pico máximo. A maioria dos medicamentos (excluindo os de liberação lenta que nunca terão o pico) o tempo para o pico máximo varia de uma a duas horas, o que significa que o melhor horário de tomar o medicamento é quando se inicia a amamentação, assim o nenê recebe doses mínimas de um medicamento que ele não precisa e a mãe recebe o tratamento que necessita.
Desintegrou, absorveu, levou um tempo e começou a cair. Esse cair significa que o fármaco está sendo metabolizado e eliminado. Ao passar de novo pela linha tracejada, significa que ainda vai existir medicamento no corpo, entretanto não estará mais exercendo o efeito farmacológico. 
- A duração de ação do fármaco é aquela em que a concentração do fármaco se mante pelo menos na CEM, ou seja, quando o fármaco está dentro da janela terapêutica. Se tivermos um medicamento de uso continuado, nós consideramos o tempo em que o fármaco está dentro da janela de ação, exemplo, um intervalo de 10 horas com ação do fármaco e 2 horas de tempo de latência, então vamos administrar o fármaco de 8 em 8 horas, para que não fique 2 horas sem fármaco -> cálculo de posologia. 
- A linha tracejada superior no gráfico indica que a partir dela irão ocorrer os efeitos tóxicos (resposta adversa do gráfico = resposta tóxica) e não os efeitos adversos. Efeitos adversos podem aparecer antes mesmo de atingir a janela terapêutica, os efeitos tóxicos são respostas danosas, que a partir dessa concentração teremos a toxicidade desse fármaco, quando começam os danos para o órgão ou tecido (hepatotoxicidade, nefrotoxicidade). Quanto maior o intervalo entre a CEM e a concentração mínima para começar a toxicidade, mais seguro é o fármaco, chamado de margem de segurança, não deixando de ser a janela terapêutica (o que não está errado, porque enquanto o medicamento não está sendo tóxico, está sendo terapêutico). Se a janela terapêutica for muito pequena, poucos comprimidos do medicamento já vão ser extremamente tóxicos. 
** Baixa margem de segurança: digoxina e varfarina; 
** Toxicidade: produz dano irreversível ou óbito;
** Efeitos adversos: dano reversível.
Exemplo: medicamento para insuficiência cardíaca congestiva, tem uma estreita margem de segurança, 3 comprimidos causam uma arritmia severa, porém não tem outro medicamento no mercado. Então esse medicamento tem que ser administrado com muito mais cuidado, por isso o paciente é monitorado. Avalia a metabolização do medicamento no corpo de cada pessoa, para saber como administrar e dosar o medicamento. 
** Depois de 30min/1h, começa a surgir concentrações do fármaco no sangue;
** Todo medicamento para ser efetivo, ele precisa estar na janela terapêutica;
** Após o fim da janela terapêutica, ainda haverá quantidade de fármaco na circulação, porém ela não será suficiente para fazer efeito terapêutico; 
** Duração de ação do fármaco: se dá no espaço de tempo em que o fármaco faz efeito; 
** A posologia nunca será exata, por isso, os medicamentos possuem uma margem de segurança. Exemplo: anticoncepcionais (atraso de algumas horas permitido – de até no máximo 12h). Antibióticos possuem margem de segurança de apenas 2h ou 3h;
** Pico de efeito: quantidade máxima de fármaco exercendo sua ação. Assim, caso o fármaco seja ingerido com alimento e isso interfira, esse pico será menor, já que nem todas as moléculas serão absorvidas;
** Zopidem – efeito em 15min (tempo de latência curtíssimo) e em 30min está apagado em 2h já passou o efeito. O inicio de ação é rápido, mas sua duração também pico de ação agudo.
Parâmetros que podem interferir na absorção: 
Motilidade gastrointestinal (não é alterada por laxantes, os laxantes atuam no IG, local de absorção é duodeno):
Presença de doenças intestinais: processo inflamatório (crônico no intestino), peristaltismo muito elevado, passagem do fármaco muito rápida. Não dando tempo de o fármaco entrar em contato com os locais de absorção e então não ocorre a absorção correta. 
Uso de medicamentos: exemplo, uso de Domperidona para evitar refluxo em crianças, aumentando o peristaltismo gastrointestinal limitando a absorção tanto de outros fármacos como de nutrientes dos alimentos. 
Presença de alimentos: pode interferir no total de fármaco absorvido – caso corra complexação, por exemplo, quando o fármaco e alguns nutrientes presentes no alimento ingerido e no trato digestivo se juntam e formam complexos não absorvíveis. 
** Antimicrobianos da classe das Tetraciclina ou das Quinolnas (Ciprofloxacino – infecções urinárias): são fármacos que reagem com cátios bivalentes (Calcio, magnésio, alumínio, ferro...) se juntam, precipitam e formam moléculas não absorvíveis gerando um dano a terapêutica do fármaco. 
- Por isso em alguns casos não se pode fazer o uso do medicamento no mesmo horárioda refeição.
No processo de digestão também, quando ocorre a ingestão de alimentos há um aumento de secreção ácida no estômago (pH = 2,0/2,5). Alguns fármacos de caráter básico podem sofrer intensa ionização e assim, ficarem hidrossolúveis e pouco absorvíveis – ocorrendo assim um prejuízo na absorção. 
** Se aproveita o ambiente ácido do estômago e se influencia que o paciente tome NA HORA DO ALMOÇO em casos como no uso de AAS (Ácido Acetil Salicilico) em 100mg (AS infantil) porque esse fármaco tem pH ácido e o pH do estômago também é. Ajudando assim na resposta do fármaco – mantem-se a forma molecular contendo mais lipossolubididade, favorecendo a absorção (não forma complexação). 
** Penicilinas (exemplo da Amoxicilina) – antibióticos que sofreram modificações químicas para se tornarem mais resistentes ao meio ácido (pH = 4,0). Porém, caso sejam ingeridos junto com medicamentos perderão sua eficácia, já que, ao comer, diminuímos nosso pH para 1,5 ou 2,0 valores que o fármaco da Penicilina não resiste. 
** Um medicamento ingerido sozinho: 15min para fazer efeito;
** Um medicamento ingerido com alimento: 1h/1h30 para fazer efeito. 
Vania: Levotiroxina (hipotireoidismo) diminui a absorção na presença de alimentos pois disputa os mesmos mecanismos de transporte que o fármaco, então ao administrar esse fármaco não podemos permitir que seja feita com alimentos pois vai diminuir o efeito do fármaco. Nesses casos é necessário estipular um jejum farmacológico (1 hora antes das refeições e 2 horas após as refeições). 
- O jejum da noite é ácido.
Vania: amino glicosídeos como gentamicina, que são muito hidrossolúveis (baixa lipossolubilidade), não consegue interagir com as membranas e sistemas de transporte, não consegue ser absorvido. O fármaco para ser absorvido tem que ter uma boa lipossolubilidade, mas também não extremamente alta. Lembrar: se está hidrossolúvel, é pouco absorvida. 
Grau de ionização: se relaciona diretamente com a lipossolubilidade. A maioria das moléculas são um acido ou uma base sempre fraca. Para ser um acido fraco quer dizer que ele pode doar um H+, para ser uma base ele pode receber um H+, e quando ele doa ou recebe ou H+ ele ganha uma carga elétrica. Assim, o fármaco que doa ou recebe a carga fica ionizado. Um fármaco ionizado é pouco absorvível, é mais hidro do que lipossolúvel, podendo repelir ou se complexar com as proteínas transportadoras, não chegando no SNC. Se o fármaco for de caráter ácido é bom administrar perto ou junto das refeições.
** Lipossolubilidade: refere-se à afinidade do fármaco pelos lipídios. Favorece a absorção quando a molécula é lipossolúvel, mas quando é muito lipossolúvel não se dissolve nos líquidos corporais. A maioria dos fármacos está na forma de sal, pois são moléculas muito lipossolúveis que não se dissolveriam no nosso trato digestivo, uma vez dissolvido será absorvido. Só vai chegar fármaco no SNC se a molécula for lipossolúvel, exceto no trauma, que a permeabilidade das meninges estará aumentada. Isso explica porque tantos fármacos não tem ação no SNC, o que nos protege. Fármacos muito hidrossolúveis devem ser administrados IV. 
Vania: por exemplo, o AAS de 100mg que as pessoas adultas utilizam como anti-agregante plaquetario, não toma de doses maiores porque não quer o efeito anti-inflamatório, quer apenas o efeito anti-agregante plaquetario que, em média, 60mg por dia seria o suficiente. Mas como só temos formas farmacêuticas de 100mg (infantil), para garantir a absorção é ingerido na hora do almoço (em que o TGI está com muito H+), por possuir caráter ácido deve ser administrado em caráter ácido para não doar seu H+ e não se ionizar, para garantir a máxima absorção desse fármaco. Forma molecular do fármaco é a forma lipossolúvel. Assim, não é degradado, não sofre complexação e é absorvido e empregado para o efeito desejado. Agora, quando temos um medicamento que precisa ser administrado com ambiente ácido, mas sofre complexação com cálcio, é necessário indicar que o paciente tome o medicamento 30min antes de uma grande refeição. O remédio vai permanecer no estômago por uns 25-30min e quando o alimento chegar ele já vai ter sido degradado e encaminhado para o duodeno. 
Distribuição: passou a circulação porta os fármacos vão se distribuir, e aqui temos que ter a clareza de que os fármacos não vão só para o local aonde vão fazer a ação, o corpo inteiro vai receber o fármaco. Acontece que ele vai entrar e sair de órgãos e tecidos nos quais não tem receptor para fixar esse fármaco e vai entrar em órgãos que tem receptor aonde ele vai fazer eleito e inclusive em outros que tem receptor que só vão causar problema. Quanto mais irrigado é aquele órgão/tecido, maior quantidade de fármaco vai chegar nesses locais. O cérebro é um órgão muito vascularizado, mas para chegar lá o fármaco precisa ser muito lipossolúvel, devido a barreira hematoencefálica. Coração, pulmão, rim e fígado são sempre os órgãos mais monitorados, são órgãos vitais importantes e que recebem grandes quantidades de fármacos, então se estivermos investigando se o uso crônico do fármaco pode trazer danos, vamos monitorar esses 4 órgãos. Músculos, tecido ósseo e próstata não vão receber tanto o medicamento, porque para chegar nesses locais é necessário uma certa afinidade, não apenas em relação com a irrigação sanguínea. Alguns fármacos se concentram em um determinado órgão pela sua afinidade. Vão ser distribuídos primeiramente para os órgãos com mais volume sanguíneo. O SNC só recebe uma quantidade significativa de fármaco se esse fármaco for muito lipossolúvel. 
** Quando o fármaco circula ligado a albumina é a FRAÇÃO LIGADA – uma hora ou outra ele pode se desprender da albumina e se tornar livre, migrando para a circulação e depois, para algum órgão; Ele pode se ligar mais de uma vez com a albumina (se faz e desfaz rapidamente). 
** Quando ele está livre é a FRAÇÃO LIVRE – único capaz de sair dos vasos e ir para os tecidos/órgãos para fazer efeito e posteriormente, capaz de ser eliminada. 
** Quando o fármaco é ingerido, nem todas as suas moléculas chegam ao sítio de ação, algumas podem se “perder” pelo corpo, por isso, as industrias farmacêuticas devem estar alertas quanto a quantidade de fármaco que o paciente deve ingerir para que uma quantidade suficiente vá até o sítio de ação e faça efeito. 
FÁRMACO A (Glibenclamida – medicamento utilizado na diabetes para secreção de insulina): 95% de fixação a proteína plasmática – 1mg -> 1000 moléculas; 950 prováveis moléculas ligadas a albumina e apenas 50 livres fazendo efeito.
FARMACO B: 90% de fixação a proteína plasmática; 900 prováveis moléculas ligadas a albumina e 100 livres.
FARMACO A e B tomados simultaneamente disputarão os sítios de ligação da albumina disponíveis para fazer efeito, dessa maneira, aumentará o numero de moléculas livres e aumentará o efeito do remédio – levando a uma interação medicamentosa perigosa – nesse exemplo (Glibenclamida): hipoglocemia. 
** Quando temos dois fármacos com alto índice de fixação plasmática (acima de 80%) eles não devem ser ingeridos ao mesmo tempo que outros, para que todos consigam fazer efeito como devem. 
** Quando há alta fixação a proteína plasmática o fármaco terá um baixo volume de distribuição: ou seja, pouco fármaco nos tecidos.
** Quando há baixa fixação a proteína plasmática o fármaco terá um alto volume de distribuição: ou seja, bastante fármaco nos tecidos. Não adianta fazer diálise nos casos de ingestão de fármacos com baixa fixação a proteína plasmática pois haverá muitos fármacos nos tecidos – irreversível quando já está lá.
Sempre que uma pessoa estiver usando um fármaco de alta fixação a proteína plasmática, ela pode misturar com outros, desde que esses outros não sejam de alta fixação (que possuam fixação abaixo de 80% a albumina). Se forem dois medicamentos de alta fixação, é necessário afastar a hora de ingestão dos medicamentos em pelo menos uma hora, para não houver disputa pelas proteínas, para não ocorrero deslocamento da proteína plasmática, que vai fazer com que tenha mais fração livre e mais efeito em um curto espaço de tempo. Fármacos de baixa margem de segurança precisam de mais atenção.
Vania: Quando estamos gripados e compramos um antigripal, no antigripal tem anti-histaminicos que são moléculas lipossolúveis, vão permear a barreira hematoencefálica e diminuir a liberação de histamina pelo cérebro, diminuir a ação da histamina vai dar sono. Temos anti-histaminicos como alegra e loratadina em que a molécula é bem menos lipossolúvel, então a capacidade de permear a barreira hematoencefalica é bem mais baixa, então não dá o efeito do sono. 
Em relação ao volume de distribuição:
É a medida do espaço aparentemente disponível no organismo para conter o fármaco. Relaciona a concentração de fármaco no organismo com a concentração no sangue e no plasma, dependendo do líquido medido. 
Volume de distribuição alto: fármaco que rapidamente foi para os tecidos, o que significa que o fármaco tem baixa fixação a proteína. 
Vania: Cuidar com pacientes obesos que tem muito tecido adiposo então podem fazer bioacumulação de fármacos com alto volume de distribuição nos tecidos. Se for um fármaco muito lipossolúvel, vai se acumular no tecido adiposo, e lentamente vai ser liberado, então observar sempre a característica de cada paciente. Cuidar com as doses.
Volume de distribuição baixo: fármaco que demorou mais para chegar nos tecidos, uma vez que tem alta fixação a proteína plasmática. Risco de interação medicamentosa. 
É relevante quando existe um caso de intoxicação, fazer diálise peritoneal em pacientes que ingeriram medicamentos com volume de distribuição baixo não adianta, uma vez que não retira as proteínas.
Vânia: por exemplo, no tratamento da malária usar cloroquina, que possui uma alta afinidade por melanina, logo, o medicamento vai se concentrar no olho podendo causar perca de visão. Quando o paciente começa a apresentar visão opaca é hora de trocar o medicamento porque a cloroquina já está sendo danosa. Não desprezar órgãos pouco irrigados. 
Pessoas desnutridas, com insuficiência hepática, ou outras morbidades que façam ter baixa concentração de albumina fazem com que seja ainda mais fácil a interação medicamentosa e cuidado na hora de selecionar os medicamentos para orientar a ingestão. 
- Fatores que afetam a ligação com proteína plasmática:
Afinidade do fármaco pela proteína, concentração de substancia livre, concentração de proteína, competição e deslocamento, afinidade pelos tecidos (adiposo: baixo suprimento sanguíneo, ossos), administração crônica. Cloroquina- alta afinidade pela melanina, tetraciclinas- alta afinidade pelo cálcio.
Metabolização: pode acontecer por duas fases que podem acontecer de forma sequencial ou independentes. É um processo enzimático mais comumente realizado pelas enzimas hepáticas, possui o intuito de tornarem-se hidrossolúveis para serem eliminados. O fígado só metaboliza fármacos que o corpo não consegue eliminar naturalmente. 
Vânia: pode ser que alguns fármacos aplicados IM ou IV já tenham hidrossolubilidade suficiente, só dependem de passar pelo rim para que sejam filtrados e eliminados. São poucos os fármacos, mas são denominados fármacos excretados inalterados, visto que não sofrem metabolização e são eliminados integralmente. 
- O que chama atenção para uma problemática: paciente com insuficiência renal terão dificuldade para eliminá-los, porque esse tipo de fármaco depende totalmente da função renal, pode bioacumular e causar uma intoxicação. É o caso dos aminoglicosídios como amicacina, gentamicina... Como a maioria dos fármacos são administrados via oral, eles necessitam ser mais lipossolúveis e passam por uma metabolização no fígado. 
FASE I: nessa fase os fármacos sofrem reações químicas simples, geralmente oxidação, redução ou hidrolise. Esse fármaco tinha circulado, feito o efeito farmacológico dele e em um determinado momento, passou pelo fígado e foi sequestrado pelos hepatócitos, levados para a organela citocromo, aonde as enzimas fazem a modificação adicionando uma hidroxila (oxidação). Se essa molécula ainda não está hidrossolúvel o suficiente, mesmo com a hidroxila, então ele vai voltar a circular. 
- Se essa oxidação atingir o grupo farmacofórico (parte química da molécula responsável pela atividade biológica) o fármaco será inativado, devido a ligação de um grupo que possibilitará a conjugação (fase II). Se não alterar o grupo farmacofórico ele pode ser redistribuído pelo organismo, aplicar seu efeito, passar pelo fígado novamente e ser recapturado, sofrendo uma nova metabolização. 
- O fármaco precisa passar na fase um o número de vezes necessárias até que ocorra a ligação de um ligante que possibilitará o acontecimento da fase II (fase de síntese). O efeito depende somente da preservação do grupo farmacofórico. No entanto, ainda na fase I o fármaco ficar hidrossolúvel, pronto para ser excretado. Se a alteração química alterar o grupo farmacofórico ele perde a ação farmacológica. 
Vania: olha a molécula de diazepam, uma das reações que o fígado pode fazer é N-desmetilar (tirar o CH3), mas não alterou o grupo farmacofórico, então o metabólito continua sendo ativo. Assim, ele passa no fígado novamente e é inserida a hidroxila, mas ainda não altera o grupo. Circula novamente mantendo a atividade. Até que essa molécula se ligue ao ácido glicurônico (fase II) e aí não consegue mais fazer efeito. Se a reação química de fase I não mexer no grupo farmacofórico o fármaco ainda vai continuar fazendo efeito. Temos um exemplo que é o lorazepam, que tem o mesmo grupo farmacofórico do diazepam, porém já tem o OH na molécula. Então em uma das passagens no fígado ele já tem a chance de conjugar e o efeito logo acabar. Já o diazepam não tem essa hidroxila, então ele pode passar por muito mais reações até ser inativado. Um fármaco com muitos metabólitos ativos, tal qual o diazepam, também implica em uma duração prolongada, diferente do lorazepam. Dependendo do quanto tempo ficamos sob o efeito do medicamento, mais efeitos adversos temos, e caso a pessoa se intoxique com esse medicamento vai ser mais grave pois é mais difícil de se livrar desse medicamento. A fase I ocorre quantas vezes forem necessárias até que a molécula esteja apta a ser eliminada ou ela possa ir para fase II. A fase I não tem número de vezes! 
Ainda sobre o diazepam, é importante observar que cada pessoa é diferente, e sendo assim o fármaco vai agir de forma “diferente” em cada uma, podendo seguir diferentes vias de metabolização. No diazepam temos a via que tem 2 metabólitos ativos diferentes e outra q tem 1 metabolito, uma via mais curta que logo inativa o fármaco; por isso tem pessoas que ao tomar um medicamento vai ter muitos efeitos adversos, e o fármaco faz muito mais efeito do que em outras pessoas. Nesse caso estamos falando do MESMO fármaco que é diferente pra duas pessoas simplesmente pelas diferenças de metabolização. Parte da população faz a via de cima, mas há pessoas que fazem a via mais curta e por isso o fármaco tem um efeito menos duradouro. 
Se um paciente estiver utilizando fluoxetina e for tomar diazepam temos que saber que a fluoxetona é um fármaco potente inibidor das enzimas citocromo P450, então ambas as vias do diazepam vão estar lentificadas e isso vai aumentar MUITO a meia vida do fármaco. 
Existem alguns fármacos que quando sofrem a reação de fase I se tornam reativos, porque viram moléculas de alta instabilidade química, então rapidamente ela vai tentar reagir com qualquer estrutura do hepatócito para se estabilizar, promovendo dano, o que pode fazer com que ele se torne tóxico.
** O metabolito da fase I pode ser ativo, inativo e, em raros casos, reativo. 
Vânia: o paracetamol faz isso, mais ou menos 90% das moléculas vão direto pra fase II, uma pequena parte da dose do paracetamol é metabolizada na fase I formando um metabólito tóxico, que é o NAPQI, altamente reativo, gerado pelas enzimas P450. No citosol aonde ele é liberado existe umtripeptídeo chamado GSH (glutationa, em abundancia no cérebro e no fígado) que rapidamente se liga com esse metabolito fazendo com que ele seja eliminado, essa reação é considerada uma reação de fase II, tornando o metabólito estável e deixando-o pronto para ser excretado. É necessário cuidar a dose, se eu formar muito metabolito reativo, eu vou acabar com o meu estoque de GSH, provocando um dano.
FASE II: para que eu coloque uma nova molécula no fármaco, eu preciso de um ponto de ligação, disponibilizado pela fase I. Quando o fármaco/metabólito passar pela fase II ele se torna inativo, não interagindo mais com o alvo. Normalmente insere uma molécula muito hidrossolúvel. Existem fármacos que já possuem ligantes, passando direto pela fase II. Na maioria das vezes as moléculas precisam apresentar hidroxilas, carboxilas acessíveis para que ocorra a reação de fase II.
A conjugação mais frequente ocorre entre o fármaco e o ácido glicurônico, também existe conjugação com aminoácidos, como a glicina, glutationa. A reação de fase II pode ser também de acetilação ou a sulfatação.
Nos hepatócitos tem vários microssomos, onde existem várias enzimas conhecidas por enzimas do complexo citocromo P450, CYP450 (conjunto de vários tipos de enzimas). Essas enzimas são todas de fase I. As enzimas de fase II são citosólicas, não ficam dentro dos microssomas, os substratos que serão conjugados estão soltos no citosol. Essas enzimas de fase I são enzimas que trabalham muito com cofatores. Alguns fármacos podem atuar como falsos cofatores para essas enzimas, causando uma indução nessas enzimas. Ou seja, se eu tenho um paciente utilizando carbamazepina, um anticonvulsivo, as enzimas microssomais trabalham numa velocidade muito rápida. Se as enzimas estiverem trabalhando muito rápido, a metabolização é muito mais rápida, a inativação e a eliminação vão ser mais rápidas também. Então quando utilizamos fármacos indutores das enzimas P450 nós vamos estar reduzindo a meia vida de ação de outros fármacos. Isso pode levar a uma ineficácia de outros fármacos que utilizados juntos. A pílula anticoncepcional é metabolizada por uma dessas CYP450, só que em uma velocidade normal, planejada; vamos supor que eu tomo essa pílula e preciso tomar um anticonvulsivante por algum acidente, e ao utilizar a carbamazepina como já vimos, ela vai atuar como um “falso cofator” para as enzimas (induzir a velocidade de metabolização). Com as enzimas aceleradas, todas as moléculas do anticoncepcional que passam pelo microssomo são inativadas, diminuindo o efeito, isso quer dizer que não vou ter a cobertura anticoncepcional por 24 horas, sendo assim a mulher pode ovular e engravidar se ocorrer relação. Quase todas as enzimas que sofrem indução em termos de velocidade de funcionamento são enzimas de fase I. Essa alteração de funcionamento pode ser para mais ou para menos.
Temos também fármacos que realizam a inibição das enzimas cyp450 por ficarem “em cima” do sítio ativo, causando acúmulo de outros medicamentos. Nesse caso, o anticoncepcional ia ficar circulando pelo corpo e não seria metabolizado, pois o sítio ativo da enzima está ocupado. Acumular um anticoagulante poderia causar hemorragias. Sempre temos que ficar atentos a possíveis casos de interação medicamentosa relacionados ao metabolismo hepático.
Na molécula do ácido acetilsalicílico, ao lado, sofre a reação de fase I em que pode ser uma redução, oxidação, hidrólise. Os fármacos para irem para fase II tem que ter a carboxila ACESSÍVEL, por isso na AAS ele tem que passar pela fase I primeiro, porque o fármaco apesar de aparentemente ter já uma carboxila para conjugar, essa carboxila não está acessível para o grupamento inativar. Não podemos olhar para o desenho bidimensional e tirar conclusões precipitadas. 
** Grupo farmacofórico: a parte química da molécula que interage com o alvo/enzima/receptor farmacológico. Essa parte deve permanecer sempre integra. 
** Quando ocorre reação de fase 1 e o grupo farmacofórico não é alterado, gerará um metabolito ativo.
** As reações de fase 2 geram um metabolito inativo porque o grupo farmacofórico é alterado (haverá adição de uma nova molécula ao grupo). Geralmente as moléculas adicionadas ao grupo farmacofórico na fase 2 são extremamente hidrossolúveis porque assim, podem ser eliminadas pelo rim. 
** Você pode ter alergia ao fármaco ou aos metabolitos (alergia ao metabolito da penicilina).
** Mesmo um metabolito sendo ativo, se ele for hidrossolúvel o suficiente ele pode ser eliminado. 
** A molécula que interage com o metabolito inativo é sintetizada no nosso fígado (ácido glucaronico/glutationa – GSH/aminoácido GLICINA) que é responsável pela neutralização dos metabolitos. 
** A reação de fase 2 só vai acontecer se o metabolito expressar um ligante onde possa ocorrer a ligação – pode ser por pontes de hidrogênio: hidroxila (exemplo).
** A reação de fase 1 pode acontecer várias vezes na mesma molécula, até que essa esteja apta para ser eliminada ou que ela tenha ganho um ligante para a reação de fase 2. Lorazepan já vem com OH na estrutura, ele vai direto para fase 2 (duração de ação mais curta). 
** Dentro do hepatócito: uma organela chamada MICROSSOMA - abundante em sistema nervoso e no fígado. Ela concentra diferentes enzimas, de fase 1. A maioria dessas enzimas tem em sua composição proteica o elemento de ferro em sua composição central. Enzimas dentro do microssoma (ENZIMAS DO COMPLEXO CITOCROMO P450) possivelmente moduladas por substâncias – a atividade delas pode ser facilmente inibida ou facilmente induzida. 
- Isso implica nas alterações de respostas terapêuticas ou até toxicidade. Altera a velocidade com que essas moléculas vão ser metabolizadas e posteriormente, excretadas. Quase todas as moléculas são metabolizadas por esse complexo. 
DIA 3
Vânia: O paracetamol por volta de 3% é secretado inalterado, o que significa que uma pequena quantidade da dose que eu tomei vai ser filtrada pela urina e vai ir embora, ou seja, não precisa de nenhuma transformação para esta molécula ser eliminada, quer dizer que ela tinha uma certa hidrossolubilidade. No entanto, vai estar escrito lá também que em média 90% vai sofrer conjugação de fase II e que se for criança a principal reação de conjugação é a sulfatação (até 1 ano de idade) e depois disso vai substituindo com conjugação com acido glicuronico e na vida adulta quase o total é conjugação com o ácido glicuronico. Ele vai para fase II, é inativado, hidrossolúvel, secretado na urina sem problema nenhum. No entanto, de 3 a 5% ou ate 10% da dose administrada de paracetamol (EM UM ÚNICO COMPRIMIDO SEMPRE VAI TER OS TRES CAMINHOS, SEMPRE!!! O QUE MUDA É A QUANTIDADE) vai ser metabolizada via organelas do citocromo P450 dentro do hepatócito, que ao ser metabolizado sofre uma reação de oxidação gerando metabólito tóxico NAPQI (altamente reativo) que é gerado no microssoma e quando liberado já tenta reagir com alguma molécula para se estabilizar, preferencialmente a glutationa reduzida (GSH). Sempre que encontrarmos a denominação GSSG estamos falando de glutationa oxidada, que não faz efeito. GSH é abundantemente encontrada no cérebro e em muita quantidade no citosol do hepatócito, aonde normalmente são geradas moléculas reativas. 
A conjugação com glutationa é uma reação de fase II e comumente é uma reação de inativação de fármacos reativos. Só vai fazer conjugação com glutationa o metabolito que passou fase I. a questão é que a glutationa é um tri-peptídeo de inativação de metabolitos reativos, usada abundantemente para inativar vários xenobioticos, o que quer dizer que se eu tenho um estresse oxidativo muito alto porque eu uso muitos medicamentos ou porque eu faço ingestão muita bebida alcoólica, posso ter um baixo estoque de glutationa. Se está em concentração baixa e eu tomar uma dose de paracetamol alta, vou formar muitos metabolitos reativos, não vou ter glutationa suficiente para inativar e então o NAPQI vai estabilizarcom qualquer molécula importante do hepatócito (proteína, ac nucleico...) e quando isso ocorre forma-se os adutos, que são moléculas normalmente tóxicas, que acabam matando a célula, tornando a célula hepatotóxica. Por isso, uma dose elevada de paracetamol pode induzir ao óbito em uma hepatotoxicidade fulminante, até porque se eu tomar uma dose muito alta as outras vias vão saturar. 
Ainda sobre o paracetamol: temos pessoas que vão usar o paracetamol cronicamente, e esse uso crônico vai causar uma grande hepatotoxicidade e esses pacientes ao longo dos anos vão destruindo os hepatócitos e vão acabar precisando de transplante de fígado devido ao uso crônico do paracetamol. 
A pessoa com ressaca alcoólica PODE tomar paracetamol, pois esse uso agudo não vai causar um problema a longo prazo na pessoa. Já um alcoolista crônico não pode tomar, pois em primeiro lugar esse alcoolista tem as enzimas citocromo P450 induzidas, então vai metabolizar mais rápido, desviando muito mais para a rota tóxica. E se ele é alcoolista crônico ele vai ter também um alto estresse oxidativo, ou seja, muito pouca glutationa para inativar os metabolitos reativos do paracetamol, causando então um dano muito maior do que em pessoas que não fazem o uso de álcool cronicamente. 
Nós só não temos mais problemas com o paracetamol porque MUITAS pessoas hoje em dia fazem o uso de fluoxetina, e a fluoxetina inibe os sítios da enzima citocromo P450, então essa via tóxica está lentificada. Indiretamente a fluoxetina vai gerar uma “proteção”. Assim como as pessoas que utilizam medicamentos que induzem as enzimas vão estar sujeitos a uma maior hepatotoxicidade pelo paracetamol. 
A gravidade da intoxicação é acentuada não só pela dose, mas também pela velocidade com que essas enzimas estão trabalhando. Essas enzimas P450 podem ser inibidas ou induzidas.
INIBIR: não vai ocorrer a metabolização daquele substrato, fazendo com que fique acumulado. Se for um substrato tóxico me faz passar mal. Se não era tóxico, se era o fármaco, vai acumular, quando ingerir uma nova dose ainda vai ter resquícios da dose anterior, fazendo com que os efeitos colaterais apareçam de forma muito intensa. Velocidade de metabolização diminuída, ou porque o fármaco se encaixou no sitio ativo e fica lá por um tempo e depois ele sai (sem ação enquanto o sitio ativo estiver bloqueado), ou porque o fármaco deletou o cofator da enzima... ou seja, vai acumular, sem ser metabolizado, podendo ter sobredose e efeitos adversos significativos.
Cloranfenicol, metronidazol, fluconazol, cetoconazol, cimetidina, omeprazol, fluoxetina, paroxetina, ciprofloxacino e entre outros.
Se o paciente está fazendo uso desses fármacos e vai começar o uso de um segundo fármaco é sinal de alerta, porque a probabilidade de existir interação medicamentosa e a dose precisa ser ajustada. Se o paciente está apresentando efeitos adversos significativos sempre observar sobredose porque pode ser devido a interação medicamentosa induzida por esses medicamentos, classificada como interação farmacocinética que está inibindo o metabolismo. Se o segundo medicamento é metabolizado via citocromo P450 vai aumentar a concentração plasmática do medicamento porque esses aqui estão inibindo.
INDUÇÃO: estimulam a enzima P450, a atividade enzimática fica aumentada por duas razões, alguns fármacos se comportam como cofatores, mas a maioria desses fármacos aumentam a expressão das enzimas metabolizadoras. Aumenta a velocidade de metabolismo. 
Carbamazepina, Ingestão crônica e excessiva de etanol, Rifampicina, fenobarbital, hidantoína e entre outros. 
Vânia: o paciente está utilizando fenobarbital (anticonvulsivante) que aumenta a expressão de enzimas metabolizadoras, fazendo com que os fármacos sejam metabolizados muito rápido, saindo da janela terapêutica muito rápido e eu vou ficar horas sem o efeito terapêutico. Então imaginem o uso do anticoncepcional, pílula combinada, tem estrogênio, que é metabolizado pelas enzimas citocromo P450 e eu desencadeio um quadro de epilepsia e o medico receita o uso de fenibarbital. Assim que eu começar a utilizar, menos de uma semana, eu já vou começar a metabolizar o anticonceptional, ele vai ser eliminado, e vai surgir uma gravidez indesejada. 
Pessoas que bebem cronicamente tem as enzimas metabolizadoras aumentadas, fazendo o metabolismo muito rápido, fazendo com que o metabolismo metabólitos gerados também acontece de forma muito rápida.
Vânia: esse indivíduo vai aparecer lá na unidade de saúde em estado febril, posso dar paracetamol para ele? Não, porque se ele é um etilista crônico, ele vai metabolizar o paracetamol pela via que está trabalhando de forma mais acelerada, gerando muito NAPQI, e como tem pouco estoque de glutationa não vai ter como inativar o metabolito tóxico. Então, em um etilista crônico, o paracetamol, mesmo em doses terapêuticas, vai ser muito prejudicial. Em doses mais altas é suicídio. 
Dois pacientes (A e B) com o mesmo peso e tendo ingerido a mesma quantidade de Paracetamol – um tinha epilepsia e usava Carmabenzapina, Fenobarbital ou poderia ser etilista crônico (situações em que as enzimas são induzidas positivamente), fazem com que o sistema trabalhe ativamente (sistema acelerado).
Quando tomamos paracetamol em dose normal:
- Pequena parte é excretado inalterado;
- A maior parte conjugada via fase 2;
Processo enzimático facilmente saturado, porque enzimas de fase 2 temos só uma X quantidade. Ou seja, precisa-se aumentar muito a dose de fármaco para ser metabolizado se não ele vai ficar sempre na mesma velocidade, para o número X de moléculas que temos. Ou seja, vão sobrar muitas moléculas de paracetamol aguardando a vez. Então pensando na intoxicação que tem muitas moléculas. Só que tem um sistema para o usuário de Carmabenzapina que está trabalhando acima do normal. Está com a velocidade muito maior. Então neste usuário boa parte desse paracetamol será metabolizado pela fase 1 porque a fase 2 já está saturada (mesmo fazendo o papel dela). A vida secundária induzida pela Carmabenzapina vai gerar muito metabolito reativo, muito NAPQI, este metabolito reativo é neutralizado pela GLUTATIONA, e a reação com a glutationa também é uma reação de fase 2 só que essa reação de fase 2 também satura, tanto enzimaticamente e porque não temos estoques de glutationa, principalmente quando células hepáticas estão trabalhando de forma acelerada. Sempre que temos um alto metabolismo celular, gera-se muito stress oxidativo, formação de muitos radicais livres que consomem glutationa. Ou seja, eu estou formando muito metabolito reativo com pouco estoque de glutationa. Esse estoque então reagira com moléculas que ele encontrar para neutralizar. NAPQI reage com ácidos nucleicos, proteínas do hepatócito... 
Se o A tomar 10 comprimidos de paracetamol e ele for usuário de Carmabenzapina a probabilidade é que ele tenha uma hepatotoxicidade bem significativa, porque ele vai produzir muito mais metabolitos reativos do que qualquer outra pessoa porque a via enzimática está acelerada. Gera-se muito metabolito reativo e pouco estoque de glutationa (GSH) -> hepatotoxicidade.
O paciente B também ingeriu 10 comprimidos de paracetamol, mas ele estava tomando Fluconazol, Metronidazol, e esses medicamentos são inibidores da enzima citocromo P450, então ele tem uma dose muito alta de paracetamol e a via está saturada. O paracetamol em si não é tóxico. Ele está metabolizando em uma certa velocidade na via tal. No entanto, as moléculas praticamente não são metabolizadas por essa via porque as enzimas estão bloqueadas. Então ele praticamente não vai formar metabolitos tóxicos, mesmo com uma dose alta. E então a intoxicação deve ser mínima. Não ocorrerá geração de metabolitos ativos. Porque a via está sendo ocupada por outro fármaco. O paracetamol será eliminado normalmente. 
RESUMINDO: O paciente A e o B tem a mesma via ocupada por diferentes fármacos. 
- A diferença é que no paciente A há outra via que pode captar esse paracetamol. E essa outra via gera o metabolitoreativo. Em condições normais, as enzimas trabalham em uma velocidade normal, mas quando influenciadas por outros fármacos essa velocidade aumenta, gerando muito mais metabolitos em curto espaço de tempo. E o problema maior é não ter glutationa o suficiente para fazer a eliminação do metabolito. 
** Se a enzima esta sendo estimulada: as enzimas estarão trabalhando aceleradamente (resultando em toxicidade ou baixa eficácia do fármaco – No caso do paciente B).
GLUTATIONA (GSH): produzida no nosso fígado e é a união de 3 peptideos;
CISTEINA, aminoácido limitado na nossa dieta, por isso não temos um estoque muito grande.
Uma defesa antioxidante natural do nosso corpo – o que a gente come, o que a gente bebe, medicamentos usados, quem é atleta, quem faz atividade física muito intensa (tem aumento do stress oxidativo, portanto tem um consumo muito alto de glutationa) ... tudo influencia.
** Ela é uma reação de fase 2, é ela quem inativa boa parte das substancias reativas do nosso corpo, inclusive no nosso metabolismo normal. 
OUTROS EXEMPLOS:
1) Carmabenzapina associada com Anticoncepcional Oral Combinado
- A mulher usa estrógeno + progestina, o estrógeno é metabolizado por enzimas de fase 1, então se a mulher estiver usando carmabenzapina e o anticoncepcional com certeza ela irá engravidar. Porque a carmabenzapina ativa as enzimas, fazendo elas trabalharem aceleradamente. Então rapidamente o estrógeno é metabolizado, saindo da sua janela terapêutica rapidamente e a mulher passa a maior parte do dia sem fazer resposta ao estrógeno. O feedback para a adeno hipófise é de que baixou esse hormônio então FSH e LH podem ser liberados, assim ocorrendo a ovulação. 
2) Alguns anticonvulsionantes combinados com pílulas conceptivas orais combinadas NÃO FUNCIONAM. 
3) O anticoncepcional com a pessoa utilizando fluoconazol, metronidazol – os medicamentos inibem o metabolismo, então o estrógeno vai ficar até por mais tempo concentrado. Quem sabe causando mais retenção líquida.
4) Glibenclamida (estimula a liberação de insulina) e o uso de fluoconazol – a glibenclamida não está sendo metabolizada e eliminada e está agindo por mais tempo no organismo, o que causará aumento da insulina e consequente HIPOGLICEMIA. 
AS SUBSTÂNCIAS QUE SABIDAMENTE INDUZEM A ENZIMA CITOCROMO P450 – a substância será metabolizada rapidamente ou perderá a sua eficácia, ou pode gerar muito metabolito reativo que causará toxicidade (exemplo do paracetamol). 
AS SUBSTÂNCIAS QUE SABIDAMENTE INIBEM A ENZIMA CITOCROMO P450 – a substância não vai ser metabolizada pelo sistema e vai acabar se acumulando e sua resposta vai ficar aumentada, tanto a resposta farmacológica quanto seus efeitos adversos. 
- O álcool não corta o efeito de medicamentos – não induz as enzimas hepáticas. Ele só terá influência no efeito do fármaco caso o seu uso seja exacerbado, feito todos os dias e por um longo período te tempo (ETILISTA CRÔNICO). Porque assim as enzimas P450 serão induzidas. 
- A molécula de álcool é altamente higroscópica, ela desnatura nossas células. Ela se encontra no sangue, e se ela puxa para si a água dos vasos, causa hipovolemia e aumenta a pressão. 
O processo de destilação das bebidas produz um metabolito chamado Tiramina, essa substância estimula a liberação de adrenalina. E a adrenalina causa vasoconstricção nos vasos sanguíneos. Um volume maior para um calibre menor.
ÁLCOOL E HAS
- O processo de destilação das bebidas produz um metabolito chamado Tiramina, essa substância estimula a liberação de adrenalina. E a adrenalina causa vasoconstricção nos vasos sanguíneos. Um volume maior para um calibre menor.
- Não se recomenda a ingesta de álcool para pacientes com HAS porque ocorrerá aumento da pressão. 
- Vinho e queijo = bomba hipertensiva (porque ambos são compostos por Tiramina). 
- É uma combinação que diminui a eficácia do anti-hipertensivo. 
ÁLCOOL E MEDICAMENTOS PARA DORMIR
- Medicamentos para dormir deprimem o SNC – Zoopidem, Clonazepan... 
- O álcool é uma substância que deprime o SNC – tem efeito duplo: os primeiros 20 à 30min tem efeito euforizante (liberação de dopamina) e depois um período de depressão muito maior, pois ele potencializada a resposta gabaérgica. 
- O Clonazepan potencializa o Gaba (depressor) -> sedação tóxica, depressão de sistema nervoso central (ex: respiratório)
- Se for beber, não toma o medicamento para dormir, o álcool fara o papel dele.
ÁLCOOL E ANTIDEPRESSIVOS
- Ambas as substâncias são euforizantes. 
- A pessoa pode ter um surto psicótico.
- Beber devagar, se alimentar – para que o álcool chegue aos poucos no SNC, evitando picos de euforia.
- Fluoxetina: aumenta os níveis de serotonina na fenda sináptica. Nas primeiras semanas o paciente piora depois de umas três semanas melhora. 
ÁLCOOL E CAPSULA DE CAFEÍNA
- A capsula de cafeína é estimuladora do SNC (para a pessoa não dormir);
- Energético com bebida alcóolica – o álcool não atinge algumas partes do SNC, então a pessoa acha que está bem, mas não está, exemplo: visão, força motora...
- A cafeína é a droga que mais induz tolerância no SNC, porque nós temos vários receptores para a cafeína (adenosina).
- Essa tolerância só ocorre no cérebro, mas não no coração – o que pode causar taquicardia.
ÁLCOOL E ANTIBIÓTICOS
- Alguns antibióticos (Metronidazol, Fluoconazol, Ciprofloxacino, Cefalexina...) são inibidores da enzima citocromo P450.
- O antibiótico inibe uma das fazes de metabolização do álcool e vários antibióticos são inibidores da enzima aldeído desidrogenase. Esta enzima é fundamental para transformar acetaldeido (toxico) em uma substancia inerte (acetato). 
- Se você estiver tomando antibiótico e tomar um copo de cerveja, não estará cortando os efeitos do medicamento, apenas atenuando a produção do metabolito inativo que causará a RESSACA. Porque você não consegue se livrar do metabolito rapidamente o que causará “retenção” e maior efeito da ressaca. Se bebermos pouco ou lentamente, dá tempo para que forme metabolito toxico e para que ele seja eliminado. Beber em grande quantidade vai fazer com que a molécula do álcool seja metabolizada rapidamente, porém a liberação do metabolito seja demorada demais – menor número de enzimas (inibição). 
- Não há nada que se possa fazer para aumentar a velocidade do processo de excreção do metabolito: para diminuir a ressaca.
- A molécula de álcool é única, não importa se é no vinho seco ou vinho suave. Outros componentes podem piorar os sintomas posteriores. Por exemplo, o açúcar, no vinho tinto suave, tende levar a uma ressaca mais atenuada. Por tanto, não importa a “qualidade” da bebida que você está tomando, todas contem a molécula de etanol. Misturar bebidas também não influencia na ressaca que você vai ter. O que pode influenciar é a porcentagem de álcool que a bebida tem. 
- Engov: você toma um analgésico antes de começar a beber, apenas diminuirá um pouco dos sintomas (mínima coisa).
- Epocler: contem metionina, uma substancia ativa, que diminui o stress oxidativo e induz a formação de mais glutationa para proteger o fígado. Mas não impede o processo de formação do metabolito. Há ainda muita produção de radicais livres. 
EFEITO DISSULFIRAM: inibição da enzima aldeído desidrogenase. 
- Baseado na ação de um medicamento.
- Antietanol e Sarcotom: principio ativo é dissulfiram – medicamentos usados para pacientes com dependência química (que passaram tempo em clinica de reabilitação). 
- O medicamento faz com que a pessoa passe mal quando bebe. Ou seja, não vai ser mais prazeroso beber, por causa das sintomas que o medicamento causa, induzindo a pessoa a deixar o vício aos poucos. 
** A enzima álcool desidrogenase não metaboliza etanol, ela faz uma reação de oxidação na função orgânica OH (álcool). Se a gente tivesse uma deficiência da enzima álcool desidrogenase, provavelmente a gente estaria morto, porque nós temos inúmeras moléculas com a função orgânica OH, a reação química acontece em qualquer molécula que apresente a funçãoálcool. 
** Glicose é importante quando se usa álcool, porque o álcool inibe a neoglicogenese hepática. Se você está bebendo e não está ingerindo glicose, a glicemia diminui e causa hipoglicemia -> desmaio, coma. 
** Quando eu uso álcool eu faço down regulation dos receptores GABA e up regulation nos receptores NMDA, glutamatérgicos.
** Nunca vou poder tirar o álcool de uma pessoa viciada.
** Álcool induz duas tolerâncias: SNC e a metabólica.
** DOWN REGULATION DOS RECEPTORES GABAERGICOS: quando uma pessoa é etilista crônica e bebe todos os dias. Respostas inibitórias reduzidas e respostas excitatórias aumentadas. Mas ele funciona com a droga (o álcool) se você tirar a droga dele, ele poderá morrer. 
** Isso pode acontecer com qualquer outra droga, não necessariamente com o álcool. 
** Posto de gasolina: etanol e metanol – no metanol tanto o metabólito intermediário quanto o final são prejudiciais. 
Metanol -> Formaldeido -> Acido Fórmico (induz acidose metabólica e morte). Tanto o formaldeído e o acido fórmico ainda tem tropismo, uma alta chance de alcançar fibras nervosas, exemplo, fibras do nervo ótico.
	- Pessoa com hálito de solvente;
	- Pontos luminosos.
No pulmão não causa nada de problemático
- Atrasar a via de metabolização: injetar no paciente glicose e 5% de etanol – Porque o etanol também é substrato dessa enzima, enquanto a enzima se distrai com o metanol. Ela não metaboliza o etanol, dando assim, mais chance de a molécula ser metabolizada pelo pulmão.
** Quando eu bebo qualquer tipo de álcool terá a presença de etanol, o etanol vai ser metabolizado por uma CIP 450, uma fase 1. Só que essa enzima é tão conhecida que é chamada de Álcool Desidrogenase, ela vai transformar, vai oxidar a molécula de álcool em acetaldeido. Esta molécula já foi inativada, metabolito fase 1 inativo, não tem mais ação no SNC como depressor. Tem outros efeitos no meu corpo, porque o acetaldeido causa cefaleia, rubor, vomito, irritação, sensação de mal-estar... (RESSACA). Outra enzima também citocromo P450, também de fase 1 que transforma o acetaldeido em ácido acético ou acetato. O acetato vai ser transformado via acido mevalonico em ácidos graxos (triglicerídeos) – 90% de cada dose de álcool nós vamos formar triglicerídeos (calorias vazias – porque você não ganhou nada de nutricional, apenas gordura). Em média, 10% do que bebemos é metabolizado no pulmão e é eliminado na forma dos mais diversos corpos cetônicos (cheiro de álcool exalando da pessoa). Os outros 90% são metabolizados no fígado, sem excreção. Porque o nosso corpo aproveita o produto formado para produzir ácidos graxos e colesterol. O etilismo crônico está relacionado ao fígado gorduroso (esteatose hepática). 
Vânia: vocês tem aqui o exemplo do etanol, que é metabolizado por enzimas fase I, que são denominadas enzimas do complexo citocromo P450 (citocromo é uma organela que tem várias enzimas especializadas em metabolização dentro do hepatócito), nesse caso a álcool desidrogenase e a aldeído desidrogenase, que possuem nome próprio porque possuem um efeito característico. A molécula de etanol é metabolizada pela enzima álcool desidrogenase e forma o metabolito acetaldeido, que é metabolizado pela enzima aldeído desidrogenase formando acido acético, que depois é convertido em acetato, que irá formar colesterol e ácidos graxos, mas ai é a continuação da bioquímica pro metabolismo do álcool. Precisamos saber que a enzima álcool desidrogenase metaboliza a função álcool, então varias moléculas e medicamentos que possuam a função álcool, serão metabolizados, formando a função aldeído, o acetaldeido é característica da metabolização da molécula de etanol. A enzima álcool desidrogenase nós temos em grande quantidade, pq a função álcool ta presente em várias moléculas. Sempre iremos formar em uma velocidade maior o metabolito acetaldeido, e aos poucos ele será convertido em ácido acético devido ao numero diminuído de enzimas aldeído desidrogenase. Ou seja, quando a gente ingere álcool em uma velocidade ou em uma quantidade muito grande, nós vamos acumular acetaldeido, pq a primeira conversão acontece relativamente rápido, enquanto a segunda leva um tempo maior, o que leva a um acumulo de acetaldeido. É o acetaldeido que nos faz passar mal por ser um metabólito toxico para o nosso corpo. Existem alguns medicamentos que inibem a enzima aldeído desidrogenase, que faz com que a pessoa, mesmo bebendo pouco, sofra os efeitos de maneira muito forte. Vamos supor que ela esteja fazendo o uso de ciprofloxacina, ou de metronidazol, esses medicamentos inibem diferentes enzimas do complexo citocromo P450, inclusive a aldeído desidrogenase. Isso quer dizer que com um único copo de cerveja, ele vai transformar o álcool em acetaldeido porém vai levar muitas e muitas horas para transformar esse acetaldeido em uma substancia uqe não lhe faz mal, que é o acido acético. Por isso podemos encontrar na bula dos medicamentos “esse medicamento não pode ser usado com álcool pq causa o efeito dissulfiram/pode ocorrer o efeito antabuse.
- Efeito dissulfiram: os fármacos que produzem esse efeito significam que são fármacos que inibem a enzima aldeído desidrogenase. Antibiótico cefalexina – “não recomendado o uso de álcool pq induz o efeito dissulfiram”, isso quer dizer que esse fármaco tem um efeito igual a substância dissulfiram. O dissulfiram, é uma substância que inibe a enzima aldeído desidrogenase, fazendo com que ocorra um acumulo desse metabolito causando o mal-estar. Dissulfiram é um medicamento utilizado no tratamento do etilismo de proposito, para que o paciente passe mal após ingerir álcool e com o tempo rejeite a bebida. Todos os medicamentos que apresentem o mesmo efeito do dissulfiram vão conter na bula o efeito dissulfiram ou efeito antabuse. Alcool NÃO corta o efeito do medicamento.
Vania: esse efeito significa que o fármaco inativa a aldeído desidrogenase. A molécula de dissulfiram inibe a aldeído desodrogenase. O paciente que tomar álcool com um antibiótico vai passar MUITO mais mal do que o “normal”, mas isso não vai implicar na terapêutica do medicamento. No entanto, é completamente diferente de pessoas que fazem uso crônico de álcool, essas pessoas tem o metabolismo hepático induzido, acelerado. Mas aí é uma situação diferente de consumo de álcool. 
Existem sim outros medicamentos que não são indicados serem tomados com álcool pelo efeito sinérgico. Exemplo: diazepam é um depressor do SNC e o álcool também é depressor do sistema nervoso central, nesse caso o uso do álcool junto do fármaco pode levar o paciente a um estado de coma devido a depressão do SNC causado por ambos.
Vânia: em casos de intoxicação acidental, quando a bebida está contaminada com metanol, que ao ser metabolizado pela mesma enzima (devido a função álcool) formara como metabólito o formaldeído, gerado pela enzima álcool desidrogenase, e também o ácido fólico, formado pela aldeído desidrogenase, ambos são metabolitos tóxicos reativos, que produzem dano no hepatócito e principalmente no nervo óptico, podendo levar a óbito se for em grande quantidade. Então, a mesma enzima metaboliza mais do que uma substancia, ela metaboliza uma mesma função orgânica que está presente em diferentes moléculas, podendo gerar metabolitos inativos ou tóxicos, dependendo de quem é o precursor.
Em torno de 80% a 90% vai ser conjugado em adultos com fase II, diretamente. De 1 a 2% vai ser excretado diretamente. Próximo a 10% vai sofrer reação de fase I, vai gerar um metabólito reativo, extremamente tóxico, gerado dentro dos microssomos.
DIA 4
Biodisponibilidade: quantidade de fármaco ativo que chega na circulação sistêmica. 
Biodisponibilidade: é a quantidade de fármaco ativo que chega na circulação sistêmica a partir da quantidade que foi administrada, não de seu metabólito. Ela é expressa como a fração do fármaco administrado que tem acesso a circulação sistêmica na forma química inalterada. 
Vânia: vocês vão ler lá que a biodisponibilidade da sinvastatina é baixa, isso significa que

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