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Introdução a Farmacologia

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ativou a proteína G, que ativou adenilato ciclase, que abriu o canal e não entrou o íon, e se não entrou o íon a resposta não aconteceu.
Vânia diz: é o exemplo dos bloqueadores dos canais de cálcio. Vamos pensar nas artérias, lá temos os receptores α1, que são ativados por adrenalina e noradrenalina. Quando elas se ligam ao receptor α1 nas artérias, vai ativar uma proteína G, que vai ativar uma fosfoquinase c que vai abrir o canal de cálcio, ai o cálcio entra e a artéria contrai. Agora, se eu tiver utilizando nicardipina, que bloqueia o canal de cálcio, a adrenalina pode se ligar quantas vezes ela quiser, pq a artéria não vai contrair, visto que a resposta do agonista é dependente de uma cascata que culminava na abertura de canal de cálcio. Então esse fármaco que bloqueou o canal de cálcio se comporta como antagonista mas não competiu com a adrenalina pelo sítio de ligação pra fazer o efeito.
Esse gráfico pode ser confundido com o gráfico de antagonismo competitivo reversível, no entanto aqui ocorre a mudança na inclinação das curvas, o que geralmente não acontece no antagonismo competitivo reversível. 
Em azul temos o agonista total sozinho e em vermelho temos agonista + antagonista. No encunciado vai ter que estar dizendo que o antagonista não disputa o sítio alvo, e ai pode ser pedido pra classificar. Aqui percebemos que mesmo aumentando a dose do agonista, a resposta não passa de um x%, pq o sitio alvo ta aberto, a adrenalina se liga, mas a resposta não acontece, pq o excesso da cascata ta bloqueado. (**as atividades de bloqueio nunca são 100%, se isso acontecer, por exemplo, nos canais de cálcio do coração, não haverá contração, e dai né... hehe)
Dessensibilização (lento) ou taxifilaxia (rápido): ocorre quando o efeito de um fármaco diminui gradativamente quando administrado de forma contínua, em minutos, a nível celular. É quando aquele receptor foi muito estimulado ele para de responder. 
Vânia diz: quando a gente viu a questão dos antidepressivos, vcs viram que tínhamos as vesículas que liberam os neurotransmissores, alguém que toma um antidepressivo no primeiro dia já melhora?? Não né, mas o medicamento ta fazendo o efeito dele, isso significa que aumentou a concentração fora da célula. Acontece que quando a concentração aumenta, elas ativam receptores alto regulatórios, que avisa pra vesícula liberar menos, e ai na próxima despolarização já baixa de novo. Ou seja, quando é que o efeito do antidepressivo vai acontecer? quando o receptor pré sinaptico for dessensibilizado e parar de recaptar aquela dose maior, pq ele fisiologicamente quase nunca é ativado, pq é raro ter uma descarga de serotonina alta, sempre em doses homeopáticas. O medicamento sempre induz ao efeito de dessensibilização, se não o efeito não acontece nunca. 
Tolerância: semelhante a dessensibilização, no entanto ocorre a nível sistêmico, mais lento, normalmente nos receptores pós sinápticos. Pode acontecer por vários fenômenos:
Mudanças morfológicas dos receptores;
Principal fenômeno: perda de receptores (down regulation):
Vânia diz: no uso da anfetamina ou do femproporex, acontece a estimulação da liberação de adrenalina e bloqueiam a receptação, ou seja, a concentração de adrenalina na fenda sináptica aumenta muito. Sempre nos dendritos da fibra nervosa que recebe essa adrenalina obviamente temos milhares de receptores, só que eu não preciso que todos sejam ativados pq o normal é com uma liberação x de adrenalina e ativa, por exemplo, 2 receptores, sendo suficiente. Quando a pessoa toma femproporex, vai ter uma grande quantidade de adrenalina na fenda sinaptica, ativando vários receptores ao mesmo tempo, tendo uma super resposta, que perdura por um tempo. Essa fibra que foi muito estimulada entra em colapso, e vai sendo envaginado, que é o down regulation. Se agora eu to tendo um super estimulo e essa célula vai morrer então a célula se defende recolhendo seus receptores. Ai no primeiro mês ela emagrece 7kg, no segundo mês 500gramas e no quarto mês não emagrece nada. Agora tira o femproporex da pessoa, ela não tinha nenhum receptor antes e agora ela libera só um pouco de neurotransmissor. A pessoa precisa que o medicamento seja retirado aos poucos, para que os receptores que estavam invaginados possam retornar e fazer seu efeito sem o uso do femproporex.
Esgotamento dos segundos mensageiros ou mediadores;
Degradação metabólica da substancia aumentada;
Adaptação fisiológica.
Nesse gráfico, no eixo Y temos o número de indivíduos, e no eixo X a resposta a uma mesma dose do fármaco. Por exemplo, 500mg de paracetamol. A maioria da população responde do mesmo jeito a esse fármaco, pode tomar 500mg e a dor de cabeça passa. Sempre vai existir uma pequena parcela que é resistente a ação do medicamento, do mesmo modo como vai existir uma pequena parcela que vai ser muito sensível ao medicamento. 
Aqui o fármaco X e o fármaco Y precisam ter estruturas muito parecidas e agir no mesmo alvo, ou seja, precisam ser quase iguais. Foi dado doses diferentes de agonista e ai observaram que 50% dos animais quando receberam essa dose do fármaco X tiveram a resposta de inibição da dor por exemplo. Porém, pra outros ratinhos eu precisei dar uma dose bem maior pra ele ter o mesmo efeito de analgesia. Então, qual o fármaco mais potente? Aquele que com uma menor dose produziu a mesma resposta quando comparado com o outro. Potencia tem relação com dose.
Agora, eficácia se relaciona com a resposta produzida e não necessariamente ta relacionada com potência. Quando eu vou analisar eficácia eu vejo quem conseguiu o máximo de resposta. Aqui no gráfico de baixo, o fármaco X é mais eficaz que o fármaco Y. mas no gráfico de cima o fármaco X e o fármaco Y são eficazes do mesmo jeito, pois ambos atingiram uma resposta máxima, a única diferença é que um precisa de uma dose maior do que o outro.
Baseado nisso se constroem curvas de toxicidade. A janela terapeutica é o intervalo entre a dose efetiva e a dose toxica. No caso desse fármaco, é muito perigoso. Quando ele atinge 90% da resposta farmacológica dele, já começou a ser produzido uma toxicidade. São chamados de fármaco de baixa margem de segurança. Por exemplo, o lítio utilizado em transtornos de humor, é preciso fazer o exame.
Qual o fármaco mais potente de acordo com esse gráfico? É o A. divide o gráfico mais ou menos no meio e analisa qual chegou com uma menor dose naquela concentração. 
Quais fármacos são eficazes? A, C e D. São os que atingem 100% de resposta. 
Teste fase 1: um pequeno grupo de pessoas saudável, que não bebem, não ingerem drogas e tem uma alimentação saudável. Pessoa se submete a ficar internada e a realizar exames.
- A indústria farmacológica quer saber o perfil farmacocinético do medicamento (já que os testes são só realizados em animais). Quantos metabolitos vão ser encontrados na urina, quantas horas depois o medicamento estará presente ainda, sua concentração no sangue. – Se não houver nenhum dano, teste de fase 2.
Teste fase 2: pacientes que possuem a doença. Um grupo pequeno e restrito de pessoas. As pessoas SÓ têm a doença e nada mais.
Teste fase 3: também restritivo, grande grupo. Temos que ver se funciona para todas as populações – etnias, gênero, genética... vários continentes, vários países... 
Teste fase 4: farmacovigilancia – não tem tempo para acabar. O medicamento vai para o mercado. Se apresentar muitos efeitos adversos ou citotoxicidade, o medicamento sairá do mercado.