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Introdução a Farmacologia

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tripeptídeo chamado GSH (glutationa, em abundancia no cérebro e no fígado) que rapidamente se liga com esse metabolito fazendo com que ele seja eliminado, essa reação é considerada uma reação de fase II, tornando o metabólito estável e deixando-o pronto para ser excretado. É necessário cuidar a dose, se eu formar muito metabolito reativo, eu vou acabar com o meu estoque de GSH, provocando um dano.
FASE II: para que eu coloque uma nova molécula no fármaco, eu preciso de um ponto de ligação, disponibilizado pela fase I. Quando o fármaco/metabólito passar pela fase II ele se torna inativo, não interagindo mais com o alvo. Normalmente insere uma molécula muito hidrossolúvel. Existem fármacos que já possuem ligantes, passando direto pela fase II. Na maioria das vezes as moléculas precisam apresentar hidroxilas, carboxilas acessíveis para que ocorra a reação de fase II.
A conjugação mais frequente ocorre entre o fármaco e o ácido glicurônico, também existe conjugação com aminoácidos, como a glicina, glutationa. A reação de fase II pode ser também de acetilação ou a sulfatação.
Nos hepatócitos tem vários microssomos, onde existem várias enzimas conhecidas por enzimas do complexo citocromo P450, CYP450 (conjunto de vários tipos de enzimas). Essas enzimas são todas de fase I. As enzimas de fase II são citosólicas, não ficam dentro dos microssomas, os substratos que serão conjugados estão soltos no citosol. Essas enzimas de fase I são enzimas que trabalham muito com cofatores. Alguns fármacos podem atuar como falsos cofatores para essas enzimas, causando uma indução nessas enzimas. Ou seja, se eu tenho um paciente utilizando carbamazepina, um anticonvulsivo, as enzimas microssomais trabalham numa velocidade muito rápida. Se as enzimas estiverem trabalhando muito rápido, a metabolização é muito mais rápida, a inativação e a eliminação vão ser mais rápidas também. Então quando utilizamos fármacos indutores das enzimas P450 nós vamos estar reduzindo a meia vida de ação de outros fármacos. Isso pode levar a uma ineficácia de outros fármacos que utilizados juntos. A pílula anticoncepcional é metabolizada por uma dessas CYP450, só que em uma velocidade normal, planejada; vamos supor que eu tomo essa pílula e preciso tomar um anticonvulsivante por algum acidente, e ao utilizar a carbamazepina como já vimos, ela vai atuar como um “falso cofator” para as enzimas (induzir a velocidade de metabolização). Com as enzimas aceleradas, todas as moléculas do anticoncepcional que passam pelo microssomo são inativadas, diminuindo o efeito, isso quer dizer que não vou ter a cobertura anticoncepcional por 24 horas, sendo assim a mulher pode ovular e engravidar se ocorrer relação. Quase todas as enzimas que sofrem indução em termos de velocidade de funcionamento são enzimas de fase I. Essa alteração de funcionamento pode ser para mais ou para menos.
Temos também fármacos que realizam a inibição das enzimas cyp450 por ficarem “em cima” do sítio ativo, causando acúmulo de outros medicamentos. Nesse caso, o anticoncepcional ia ficar circulando pelo corpo e não seria metabolizado, pois o sítio ativo da enzima está ocupado. Acumular um anticoagulante poderia causar hemorragias. Sempre temos que ficar atentos a possíveis casos de interação medicamentosa relacionados ao metabolismo hepático.
Na molécula do ácido acetilsalicílico, ao lado, sofre a reação de fase I em que pode ser uma redução, oxidação, hidrólise. Os fármacos para irem para fase II tem que ter a carboxila ACESSÍVEL, por isso na AAS ele tem que passar pela fase I primeiro, porque o fármaco apesar de aparentemente ter já uma carboxila para conjugar, essa carboxila não está acessível para o grupamento inativar. Não podemos olhar para o desenho bidimensional e tirar conclusões precipitadas. 
** Grupo farmacofórico: a parte química da molécula que interage com o alvo/enzima/receptor farmacológico. Essa parte deve permanecer sempre integra. 
** Quando ocorre reação de fase 1 e o grupo farmacofórico não é alterado, gerará um metabolito ativo.
** As reações de fase 2 geram um metabolito inativo porque o grupo farmacofórico é alterado (haverá adição de uma nova molécula ao grupo). Geralmente as moléculas adicionadas ao grupo farmacofórico na fase 2 são extremamente hidrossolúveis porque assim, podem ser eliminadas pelo rim. 
** Você pode ter alergia ao fármaco ou aos metabolitos (alergia ao metabolito da penicilina).
** Mesmo um metabolito sendo ativo, se ele for hidrossolúvel o suficiente ele pode ser eliminado. 
** A molécula que interage com o metabolito inativo é sintetizada no nosso fígado (ácido glucaronico/glutationa – GSH/aminoácido GLICINA) que é responsável pela neutralização dos metabolitos. 
** A reação de fase 2 só vai acontecer se o metabolito expressar um ligante onde possa ocorrer a ligação – pode ser por pontes de hidrogênio: hidroxila (exemplo).
** A reação de fase 1 pode acontecer várias vezes na mesma molécula, até que essa esteja apta para ser eliminada ou que ela tenha ganho um ligante para a reação de fase 2. Lorazepan já vem com OH na estrutura, ele vai direto para fase 2 (duração de ação mais curta). 
** Dentro do hepatócito: uma organela chamada MICROSSOMA - abundante em sistema nervoso e no fígado. Ela concentra diferentes enzimas, de fase 1. A maioria dessas enzimas tem em sua composição proteica o elemento de ferro em sua composição central. Enzimas dentro do microssoma (ENZIMAS DO COMPLEXO CITOCROMO P450) possivelmente moduladas por substâncias – a atividade delas pode ser facilmente inibida ou facilmente induzida. 
- Isso implica nas alterações de respostas terapêuticas ou até toxicidade. Altera a velocidade com que essas moléculas vão ser metabolizadas e posteriormente, excretadas. Quase todas as moléculas são metabolizadas por esse complexo. 
DIA 3
Vânia: O paracetamol por volta de 3% é secretado inalterado, o que significa que uma pequena quantidade da dose que eu tomei vai ser filtrada pela urina e vai ir embora, ou seja, não precisa de nenhuma transformação para esta molécula ser eliminada, quer dizer que ela tinha uma certa hidrossolubilidade. No entanto, vai estar escrito lá também que em média 90% vai sofrer conjugação de fase II e que se for criança a principal reação de conjugação é a sulfatação (até 1 ano de idade) e depois disso vai substituindo com conjugação com acido glicuronico e na vida adulta quase o total é conjugação com o ácido glicuronico. Ele vai para fase II, é inativado, hidrossolúvel, secretado na urina sem problema nenhum. No entanto, de 3 a 5% ou ate 10% da dose administrada de paracetamol (EM UM ÚNICO COMPRIMIDO SEMPRE VAI TER OS TRES CAMINHOS, SEMPRE!!! O QUE MUDA É A QUANTIDADE) vai ser metabolizada via organelas do citocromo P450 dentro do hepatócito, que ao ser metabolizado sofre uma reação de oxidação gerando metabólito tóxico NAPQI (altamente reativo) que é gerado no microssoma e quando liberado já tenta reagir com alguma molécula para se estabilizar, preferencialmente a glutationa reduzida (GSH). Sempre que encontrarmos a denominação GSSG estamos falando de glutationa oxidada, que não faz efeito. GSH é abundantemente encontrada no cérebro e em muita quantidade no citosol do hepatócito, aonde normalmente são geradas moléculas reativas. 
A conjugação com glutationa é uma reação de fase II e comumente é uma reação de inativação de fármacos reativos. Só vai fazer conjugação com glutationa o metabolito que passou fase I. a questão é que a glutationa é um tri-peptídeo de inativação de metabolitos reativos, usada abundantemente para inativar vários xenobioticos, o que quer dizer que se eu tenho um estresse oxidativo muito alto porque eu uso muitos medicamentos ou porque eu faço ingestão muita bebida alcoólica, posso ter um baixo estoque de glutationa. Se está em concentração baixa e eu tomar uma dose de paracetamol alta, vou formar muitos metabolitos reativos, não vou ter glutationa suficiente para inativar e então o NAPQI vai estabilizar