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DIRECTOR: Dr. Juan José Tabar Barrios Centro Policlínico Veterinario “Raspeig“ San Vicente. Alicante REDACTOR JEFE: Elena Malmierca DIRECTORES DE LA MONOGRAFIA: Dr. Miquel Vilafranca Compte Dr. Jaume Altimira Palau HISTOVET. Montserrat, 9 08192 St. Quirze del Vallès (Barcelona) PRODUCCION EDITORIAL: Fernando Latorre Margolles TRATAMIENTO DE IMAGEN: Isabel Velasco Granados INFOGRAFIA: Enrique Leiva Hidalgo MAQUETACION: Beatriz García Martín Isabel Velasco Granados COORDINACION EDITORIAL: MIGUEL ANGEL GARCIA FERNANDEZ CANIS ET FELIS N.° 32 ONCOLOGIA CUTANEA PROGRAMA 1998 N.o 31 (Febrero) NUTRICION CLINICA O PALIATIVA CANINA Y FELINA Dr. Jaume Camps N.o 32 (Abril) ONCOLOGIA CUTANEA Drs. Jaume Altimira y Miquel Vilafranca N.o 33 (Junio) OFTALMOLOGIA Dr. Manuel Villagrasa N.o 34 (Agosto) DERMATOLOGIA: ALOPECIAS CANINAS Dra. M .a Teresa Verde N.o 35 (Octubre) PATOLOGIA Y CIRUGIA DE LA RODILLA Dr. Juan J. Martínez Galdames N.o 36 (Diciembre) COMPLICACIONES EN OSTEOSINTESIS Dr. Juan P. Zaera Polo Publicación bimestral. Reservados todos los derechos de edición. Se prohíbe la reproducción o transmisión total o parcial del contenido de este número, ya sea por medio electrónico o mecánico, de fotocopia, grabación u otro sistema de reproducción, sin autorización expresa del editor. Tarifa de suscripción anual: Mediante cheque bancario adjunto de 6.015 ptas. Mediante contra reembolso de 6.666 ptas. Ejemplar suelto: 1.560 ptas. (IVAincluido). Empresa periodística núm. 3.725. Depósito legal: M. 1137-1993 ISSN: 1133-2751 Imprime: EGRAF, S.A. Pasaje Virgen de la Alegría, 14 Teléfono 405 15 95. Fax 403 49 07 e-mail: luzan@luzan5.es http://www.luzan5.es 28027 Madrid i CANIS ET FELIS N.° 32 SINDROMES PARANEOPLASICOS CUTANEOS Y NEOPLASIAS CUTANEAS SECUNDARIAS: MARCADORES DE CANCER CARCINOGENESIS, p53 Y NEOPLASIAS CUTANEAS REVISION ACTUALIZADA DE TUMORES CUTANEOS EN EL PERRO Y EL GATO EDITORIAL ÍNDICE DE COLABORADORES STAFF ESTUDIO CITOLOGICO DE NEOPLASIAS CUTA N E A S ESTUDIO RETROSPECTIVO DE TUMORES CUTANEOS EN EL PERRO Y EL GATO (1997) ndice ONCOLOGIA CUTANEA CANIS ET FELIS N.° 32 N el día a día de la consulta veterinaria, donde se exigen soluciones a todos los problemas que se plantean, hablar de cáncer es hablar de diagnóstico, pronósti- co y tratamiento. Y así se refleja en la mayoría de publicaciones sobre neoplasias en animales domésticos, donde estos tres pilares básicos de la oncología se tra- tan ampliamente. En cambio, para el patólogo que está al otro lado de la barrera sin enfrentarse al cliente el problema del cáncer ya no se plantea de forma tan rigurosa. El hecho de tratar con tejidos y no con mascotas acabe por inducir probablemente una visión del cáncer diferente a la que pueda tener un veterinario clínico. De hecho, las preguntas que muchas veces nos formulamos los patólogos sobre el cáncer tienen un enfoque distinto al que se ofrece en las publicaciones sobre oncología clínica. Estamos convencidos, sin embargo, que a pesar de esta discrepancia profesional, tanto la práctica de la medicina clínica como la patología se exigen entre ambas una estrecha cola- boración; extirpar un nódulo sin saber que se extirpa tiene el mismo sinsabor que diagnosti- car una neoplasia sin conocer el cuadro clínico y su evolución. Desde esta perspectiva, nuestra intención a la hora de elegir los temas de este monográfico sobre el cáncer cutáneo ha sido la de ofrecer una serie de aspectos ligados a la patología tumoral, pero que espe- ramos resulten de interés para el veterinario que afronta directamente el problema. Los temas elegidos hacen referencia a aspectos prácticos y teóricos sobre las neoplasias cutáneas en perros y gatos. En primer lugar, se ofrece una descripción sobre ejemplos prác- ticos para interpretar citologías, una técnica diagnóstica muy práctica y sencilla cuyos pro- blemas empiezan a la hora de interpretarla. En segundo lugar, se expone de forma muy breve el principio de la carcinogénesis, con el fin de mostrar una explicación al motivo por el cual aparece y cómo se desarrolla un cáncer cutáneo. Como sucede en todos los cam- pos de la medicina, la oncología también es un área viva que se nutre continuamente de información y nuevos datos, algunos de los cuales recogemos a modo de noticias breves en el tercer capítulo. Aunque sin tratarse de tumores cutáneos, hacemos una revisión sobre todos los síntomas que se manifiestan en la piel como consecuencia de neoplasias internas (síndromes paraneoplásicos), un aspecto de la dermatología veterinaria del cual todavía no se obtiene el partido del que disfruta en el caso de la dermatología humana para diagnosti- car precozmente el cáncer. Finalmente, hemos creído interesante ofrecer información esta- dística actual sobre la incidencia de las neoplasias cutáneas en España, información que creemos puede contribuir a ampliar el grado de conocimiento sobre la epidemiología, inci- dencia e incluso, en algunos casos, sobre la etiopatogenia de los tumores de piel en nues- tros animales de compañía. ONCOLOGIA CUTANEA Dr. Miquel Vilafranca Compte Dr. Jaume Altimira Palau Histovet. Barcelona i ditorial CAPITULO I ESTUDIO CITOLOGICO DE NEOPLASIAS CUTANEAS ONCOLOGIA CUTANEA i L estudio citológico de aspirados o improntas de lesiones nodulares cutáneas supo- ne un método rápido, práctico y económico de investigar la naturaleza de estas lesiones. Este estudio va a aportar siempre información valiosa y en muchos casos nos permitirá establecer un diagnóstico definitivo o, cuando menos, suficiente como para conducirnos a la toma de decisiones para realizar estudios comple- mentarios (cultivos, toma de biopsias) o procedimientos terapéuticos (quimioterapia, antibiote- rapia, cirugía limitada o radical). DRS. JAUME ALTIMIRA y MIQUEL VILAFRANCA Servicio de Diagnóstico Histopatológico Veterinario, Histovet Montserrat, 9. 08192 Sant Quirze del Vallès (Barcelona) INTRODUCCION pesar de que son evidentes las venta- jas del uso de este método diagnósti- co, debemos ser p rudentes a la hora de interpre t a r y establecer diag- nósticos definitivos basándonos única- mente en los criterios citológicos. A menudo se espera demasiado de la i n f o rmación que puede pro p o rc i o n a r- nos un examen citológico. En este art í- culo se pretende hacer una revisión crí- tica al uso e interpretación de la cito- logía aplicada al estudio de masas cutáneas en el perro y el gato. A con- tinuación mencionamos algunas de las características intrínsecas al estudio citológico y que pueden resultar como limitantes en su aplicación y fiabilidad. Examen parcial En una aspiración mediante aguja fina o en una impronta, la zona estu- diada es extremadamente limitada y, por lo tanto, puede no ser representa- tiva del proceso primario que ha lle- vado a la aparición de la masa. Es frecuente que en procesos neoplási- cos se produzcan áreas de necrosis por su rápido crecimiento y falta de vascularización, o que el crecimiento tumoral induzca inflamación u otras alteraciones tisulares en el tejido que invade (ver más adelante). A menu- do, estas alteraciones secundarias de los tejidos suponen una gran propor- ción de la masa y puede ser el único material presente en nuestra extensión o encontrarse mezclado con las células tumorales. Con el fin de evitar este problema cuando se utiliza la técnica de aspiración con aguja fina, es recomen- dable evitar la aspiración del centro de la masa (donde generalmente se produce la necrosis) y de las zonas más marginales (áreas que a menudo se encuen- tran inflamadas). Además, y con el fin de conseguir una mejor colección celular y aumentar la probabili- dad de aspirar células tumorales, seráconveniente reo- rientar varias veces la aguja dentro de la masa reali- zando sucesivas aspiraciones. Criterios de malignidad/Displasia celular El estudio del grado de malignidad de la población celular no inflamatoria que predomina en la prepara- ción citológica se realiza mediante la identificación de alteraciones celulares y nucleares que se producen en células que han sufrido una transformación maligna (ver más adelante). En general, se considera que la presencia de tres de los criterios nucleares de maligni- dad en una población celular es indicativa de neopla- sia maligna, aunque son frecuentes las situaciones que pueden llevar a establecer falsos diagnósticos de malignidad por la aplicación de esta norma. Por ejem- plo, la presencia de inflamación u otra irritación en un tejido induce alteraciones reversibles en la morfología normal de la población celular de éste (displasia celu- lar); estos cambios morfológicos en muchas ocasiones coinciden con algunos de los criterios de malignidad, pudiendo llevar al establecimiento de un falso diag- nóstico, especialmente en procesos inflamatorios cróni- cos. Se aconseja tener en cuenta este fenómeno cuan- do la población celular sospechosa vaya acompaña- da de un número significativo de células inflamatorias. Metaplasia y Tejido de Granulación Se trata de proliferaciones tisulares no neoplásicas que con frecuencia acompañan procesos neoplásicos e infla- matorios, y que pueden llevarnos a falsos diagnósticos. CAPITULO I ESTUDIO CITOLOGICO DE NEOPLASIAS CUTANEAS ONCOLOGIA CUTANEA i organización tisular original (indicativo de benignidad) o si por lo contrario han perdido esta capacidad (indi- cando malignidad). También la presencia de linfangiosis carc i n o m a t o s a (invasión de vasos linfáticos) es un indicador import a n t e del potencial metastático de la neoplasia y que no puede ser evaluado mediante estudio citológico (fig. 2). Metaplasia consiste en la transfor- mación de un tipo celular maduro, bien diferenciado, a otro tipo celular también maduro. Es una situación reversible y que a menudo se asocia a estímulos externos, algunos conoci- dos: metaplasia escamosa en células g l a n d u l a res (glándulas ceru m i n o s a s en otitis crónicas), metaplasia ósea o cartilaginosa a partir de mioepitelio glandular (mamario, glándulas apo- crinas en general). Tejido de Granulación: Consiste en f i b roblastos activos y vasos sanguí- neos de nueva formación que constitu- yen el tejido cicatricial, frecuente tanto en procesos inflamatorios como neo- plásicos. La inmadurez y actividad nuclear de estas células fibro b l á s t i c a s pueden ser similares a las de pro c e s o s neoplásicos mesenquimatosos. Otros criterios de malignidad Es obvio que algunos de los criterios más importantes de malignidad en un proceso neoplásico no pueden ser evaluados mediante estudio citológi- co y requieren un examen histológico de la masa. Uno de los más impor- tantes es la presencia de comporta - miento infiltrativo de las células tumo- rales, que resulta esencial en el diag- nóstico de algunos tipos tumorales (p.ej., carcinoma de células escamo- sas) y va a ser indicativo de la capa- cidad de recidivar localmente (p.ej., mastocitoma) (fig. 1). Tampoco va a ser posible determi- nar mediante citología si las células tumorales conservan la capacidad de CAPITULO I ESTUDIO CITOLOGICO DE NEOPLASIAS CUTANEAS ONCOLOGIA CUTANEA i Fig. 1.— C o m p o rtamiento altamente infiltrativo en un masto- citoma canino citológicamente bien difere n c i a d o . Fig. 2.— Linfangiosis carcinomatosa. Migración de células neoplásicas epiteliales malignas a través de un vaso linfático de la dermis. mejora la definición celular y permite conservar la muestra durante largo tiempo. ESTUDIO MICROSCOPICO DE LA CITOLOGIA Una vez se ha conseguido una tinción óptima, pro- cedemos a su examen. En muestras de grosor elevado, puede que tan sólo los márgenes sean adecuados para el examen. A menudo esto es suficiente y preferi- ble a una tinción excesiva, en la que se pierde defini- ción celular y las células se encuentran amontonadas. El examen debe ser: Completo Todas las extensiones preparadas deben ser exami- nadas y en su totalidad (no centrarnos en un hallazgo puntual en una de las muestras). Sistemático Debemos empezar siempre examinando la pre p a- ración a pocos aumentos (2-4x) para evaluar su celu- laridad y localizar las zonas mejor extendidas y teñi- das. A estos aumentos nos será posible determ i n a r Datos clínicos La edad del animal, la localiza- ción de la masa, sus características m a c roscópicas y su comport a m i e n t o biológico van a ser criterios impor- tantes a tener en cuenta para emitir un diagnóstico final del proceso. En el caso de existir incongru e n c i a s e n t re la información pro p o rc i o n a d a por estos datos y las características citológicas observadas es siempre recomendable repetir la toma de muestras o proceder a realizar un estudio histológico mediante biop- sia antes de establecer un diagnós- tico definitivo. PREPARACION DE LA MUESTRA La aspiración con aguja fina es una técnica válida en la gran mayoría de situaciones. Las agujas de 20-22 g y jeringas de 10 cc son adecuadas para la obtención de material de una masa cutánea. Una vez aspirado el material se deposita sobre un porta- objetos y se extiende con el canto de otro en un ángulo de 45° C (fig. 3). Se deja secar al aire y para su tinción rutinaria se recomienda el uso de colorantes tipo Romanowsky como el Diff-Quick®. Un minuto en el primer líquido (metanol) es suficiente para su fijación. El fabricante especifica el tiempo óptimo para los colorantes eosinófilo y basófilo, pero se sitúa en general entre 30 segundos y 3 minu- tos. Es recomendable cubrir el espé- cimen mediante un cubreobjetos y uti- lizando cola del tipo Eukitt®, ya que CAPITULO I ESTUDIO CITOLOGICO DE NEOPLASIAS CUTANEAS ONCOLOGIA CUTANEA i Fig. 3.— Técnica de preparación de un frotis. también otras características que pueden ser útiles posteriormente (tin- ción de fondo, material mucoide, material extraño, elementos infeccio- sos, agregados celulare s / c é l u l a s sueltas). A 10-20x, es posible exa- minar la composición celular de la extensión (inflamación, neoplasia, o combinación de ambos), así como el tipo celular predominante. A mayo- res aumentos (40-100x), examinare- mos las características celulares de la población sospechosa de neopla- sia, centrándonos en la morf o l o g í a citoplasmática y nuclear con el fin de aplicar los criterios nucleares y celu- l a res de malignidad. Raramente es necesario utilizar el aceite de inmer- sión; tan sólo ocasionalmente para la detección de cuerpos de inclusión o micro o rg n i s m o s . Ordenado Debemos aplicar en cada caso el p rotocolo adecuado, metodológicamente, según la localización de la masa o del líquido extraído. El uso de un atlas de citología es esencial para pro- g resar en la interpretación citológica1 , 2. OBJETIVOS DEL EXAMEN CITOLOGICO La primera pregunta a responder es: “¿se trata de infla- mación o neoplasia?” Aunque parezca una pre g u n t a básica, a menudo resulta de difícil resolución, ya que ambos fenómenos se encuentran presentes o por la pre- sencia de cambios displásicos o metaplásicos en lesio- nes inflamatorias. Una vez identificada la presencia de una población celular no-inflamatoria, los principales objetivos son identificar el tipo celular predominante y estudiar el grado de malignidad de estas células mediante la identificación de criterios de malignidad. Tipo celular Se aplican criterios de morfología celular para deter- minar el origen tisular del proceso neoplásico. Se habla, en general, de tumores de células epiteliales, de células fusiformes y de células redondaso de tipos tumorales específicos (tabla I). CAPITULO I ESTUDIO CITOLOGICO DE NEOPLASIAS CUTANEAS ONCOLOGIA CUTANEA i TABLA I EPITELIALES FUSIFORMES REDONDAS Celularidad alta media-baja alta Morfología redonda/poliédrica fusiforme/estrellada redonda Tamaño celular medio-grande medio-pequeño medio-pequeño Disposición agrupadas sueltas/agrupadas sueltas Asi veremos las siguientes imágenes: CAPITULO I ESTUDIO CITOLOGICO DE NEOPLASIAS CUTANEAS ONCOLOGIA CUTANEA i Fig. 4.— Tumor de células epiteliales. P redominan las células polié- dricas discretamente pleomór- ficas, con citoplasma abun- dante y núcleo redondo u ovoide (adenoma de glándulas hepatoides). Fig. 5.— Tumor de células fusiform e s (mesenquimatosas). Pre d o m i - nan las células alargadas con evidentes “colas” citoplasmáti- cas (“fusiformes”) y una de ellas muestra morfología estre- llada (hemangiopericitoma). Fig. 6.— Tumor de células redondas. Las células se encuentran sueltas y p resentan núcleo y citoplasma de m o rfología redonda (Tumor vené- reo transmisible). En esta imagen puede también observarse gran cantidad de eritrocitos y dos linfo- citos –células de núcleo densa- mente pigmentado–. CAPITULO I ESTUDIO CITOLOGICO DE NEOPLASIAS CUTANEAS ONCOLOGIA CUTANEA i Fig. 7.— Tumor de células re d o n d a s . Células redondas sueltas, con núcleo picnótico, muy escaso citoplasma y marcado pleomor- fismo celular (Linfoma). Fig. 8.— Tumor de células re d o n d a s . Células redondas de gran tama- ño, abundante citoplasma y granulación azurófila variable del citoplasma (Mastocitoma). Fig. 9.— Tumor de células re d o n d a s . Células redondas monomórfi- cas de tamaño medio, abun- dante citoplasma claro y cro- matina laxa (Histiocitoma). Como excepción a las caracte- rísticas de los tumores de célu- las redondas, es característico de los histiocitomas observar algunos grupos celulares. CAPITULO I ESTUDIO CITOLOGICO DE NEOPLASIAS CUTANEAS ONCOLOGIA CUTANEA i Fig. 10.— Carcinoma Indiferenciado Fig. 11.— Carcinoma Indiferenciado Grado de malignidad La presencia de un mínimo de 3 de las siguientes alteraciones nucleares es altamente indicativa de malignidad (estos criterios son también aplicables a tumores no-cutáneos) M a c r o c a r i o s i s I n c remento en el tamaño nuclear (> 10 µm; como re f e rencia, un eritro c i t o mide aproximadamente 5 µm). En fig. 10, comparar el tamaño nuclear con el de un linfocito en contacto con su cito- p l a s m a . Incremento en el índice N:C (Núcleo: Citoplasma) Normalmente es de 1:3 a 1:8 según el tipo celular). Si se sitúa sobre 1:2 es sugestivo de malignidad (ver fig. 11). A n i s o c a r i o s i s Variación en el tamaño nuclear. Especialmente si se observa en célu- las multinucleadas (figs. 11, 12 y 13). Lobulación núclear Presencia de núcleos deformados en una misma célula o en células adya- centes (fig. 11). Granulación de cromatina nuclear Presencia de cromatina con aspecto rugoso (figs. 12 y 13). Fig. 12.— Fibrosarcoma. CAPITULO I ESTUDIO CITOLOGICO DE NEOPLASIAS CUTANEAS ONCOLOGIA CUTANEA i Multinucleación Presencia de múltiples núcleos en una misma célula. Especialmente si se observa variación en el tamaño de dichos núcleos (figs. 12 y 14). Mitosis En un tejido no neoplásico las mito- sis son infrecuentes. La presencia de numerosas mitosis, especialmente si presentan forma de “estrella”, es indi- cativa de malignidad (fig. 13). Anisonucleolosis Variación en la forma y tamaño de los nucléolos (también presente en (figs. 11, 13 y 14). Macronucleolosis Nucléolos de gran tamaño. En gene- ral, un tamaño superior a 5 µm es indicativo de malignidad. Comparar los nucléolos de la célula multinuclea- da en la fig. 14 con los neutrófilos presentes al lado de la misma (tam- bién se observa macronucleolosis en las figs. 10 y 11). También algunos cambios en la mor - fología celular general pueden ser indicativos de malignidad: Anisocitosis Variación en el tamaño celular (pre- sente en las figs. 11, 12 y 13). Fig. 13.— Linfoma. Fig. 14.— Carcinoma indiferenciado. Fig. 15.— Linfoma. CAPITULO I ESTUDIO CITOLOGICO DE NEOPLASIAS CUTANEAS ONCOLOGIA CUTANEA i Fig. 16.—Fibrosarcoma 1. CO W E L L, R.L. y TY L E R, R.D.: «Diagnostic cytology of the dog and cat». American Ve t e r i n a ry Publications, Inc., 1989. 2. PERMAN, V.; ALSAKER, R.D. y RIIS, R.C.: «Cytology of the dog and cat». AAHA, 1979. BIBLIOGRAFIA Macrocitosis Presencia de células de gran tama- ño (figs. 10, 11 y 14). Hipercelularidad Incremento en la exfoliación debido a la alta densidad celular en el tejido afectado (fig. 15). Pleomorfismo Variación en la morfología celular (presente en figs. 11, 12 y 16). CAPITULO II CARCINOGENESIS, p53 Y NEOPLASIAS CUTANEAS ONCOLOGIA CUTANEA i N el día a día de la clínica veterinaria, el cáncer representa un problema diag- nóstico, pronóstico y terapéutico. Ya sea porque no resulta relevante desde el punto de vista clínico, o porque todavía se ve al cáncer como un problema sin solu- ción, es raro que nos preocupe el origen y la forma como se ha desarrollado la enfermedad. Ahora bien, podría parecer poco ortodoxo desconocer el mecanis- mo por el cual se ha producido la neoplasia que se está diagnósticando o tratando, en unos tiempos en que la ciencia médica se ha popularizado hasta el extremo de divulgar sus cono- cimientos incluso entre los que no tienen su dedicación profesional en la medicina. Conocer el mecanismo de la carcinogénesis no sólo puede resultar enriquecedor para el que debe afrontar el reto de tratar con tumores, sino que también puede ayudar a comprender la res- puesta y el efecto que produce el tratamiento. En este artículo se revisa de forma muy breve la etiopatogenia del cáncer, con especial atención a los tumores cutáneos. DRS. MIQUEL VILAFRANCA y JAUME ALTIMIRA Servicio de Diagnóstico Histopatológico Veterinario, Histovet Montserrat, 9. 080192 Sant Quirze del Vallés (Barcelona) CAPITULO II CARCINOGENESIS, p53 Y NEOPLASIAS CUTANEAS INTRODUCCION A i n c o m p re n s i ó n que genera el cán- cer se refleja en el ánimo del propieta- rio de un animal de compañía cuando se le comunica que su perro o su gato sufren un tumor maligno. La noticia suscita cuestiones difíciles, a veces, de responder explícitamente: "¿existe tratamiento?", "¿qué pro n ó s t i c o tiene?" Ahora bien, si la pregunta fuera "¿por qué y cómo se ha desa- rrollado la enfermedad?", quizás no sólo resultaría difícil de comprender para el lego, sino incluso de explicar para el propio veterinario con cono- cimientos biomédicos. Tratar de asimilar parte de la infor- mación que se publica acerca de la etiopatogenia del cáncer (carcinóge- nos, oncovirus, oncogenes, trastornos genéticos, nuevos tumores, etc.) puede acabar por transmitir una ima- gen abstracta de la enfermedad; en lugar de simplificar, el sinnúmero de publicaciones que aparecen diaria- mente poco ayuda a re f l e x i o n a r sobre el cáncer en sentido genérico. Ahora bien, ¿es realmente el cáncer un concepto tan heterogéneo y diver- sificado, una malgama de neoplasias sin relación? O, ¿existe por el contra- rio un vínculo común en la forma de desarrollarse de todas las enfermeda- des que se engloban bajo este con- cepto? La búsqueda de este vínculo que permita comprender la patogenia de la enfermedad y establecer un tratamiento común para todos los tipos de neoplasia ha sido desde siempre un objetivo primordial de la oncología. A partir de los años noventa, y gracias a estudios realizados en la biología molecular y genética del cáncer, se ha llega- do a definir un patomecanismo para entender la etio- patogenia del cáncer, el cual es compartido de la forma másmayoritaria por los diferentes tipos de neo- plasia (hasta el 60% de todas las neoplasias en el hombre)8,13. En este "mecanismo universal" juega un papel fundamental el gen supresor del crecimiento tumoral p53. Para comprender la importancia de este gen es esencial conocer primero dos aspectos relacio- nados: la teoría secuencial de la carcinogénesis y el concepto de apoptosis. ¿COMO SE PRODUCE LA CARCINOGENESIS? La teoría sobre el desarrollo del cáncer está funda- mentada, exceptuando algunas neoplasias induci- das por Retro v i rus, en un modelo secuencial.2 5 E s t e modelo se ha desarrollado a partir de las observ a- ciones registradas en estudios experimentales sobre el cáncer cutáneo. Por ejemplo, la aplicación de un h i d ro c a r b u ro aromático como el DMBA (7,12-dime- tilbencenoantraceno) en la piel de un ratón re s u l t a prácticamente inocua. Lo mismo sucede si se aplica T PA (12-tetradecanoilforbolacetato). Ahora bien, si después de aplicar DMBA se administra de form a repetida TPA, se desarrollan papilomas cutáneos múltiples. Observaciones como ésta han dado pie a la teoría según la cual para que aparezca el cáncer debe tener lugar más de una alteración en las célu- las de un tejido, y esta alteración debe acontecer en un orden determinado (fig. 1). En una primera fase de esta secuencia (i n i c i a c i ó n), un c a rcinógeno ("inductor"; p.e., defecto genético here d a- do, agentes biológicos, químicos o físicos) provoca una mutación en un determinado gen. Esta mutación, aunque es irreversible, sólo re p resenta una lesión molecular en el genoma sin reflejo fisológico ni expresión morfológica (no c o n f i e re malignidad). La mayoría de estás "células inicia- ONCOLOGIA CUTANEA i das" pasan imperceptibles durante toda la vida. Unas pocas, sin embargo, sufri- rán una expansión clonal (fig. 2A). En esta segunda fase (p ro m o- c i ó n), una sustancia denominada " p romotor" (p.e., aditivos, alcaloides, pesticidas, radiación, etc.) induce durante un período prolongado de tiempo la expansión clonal de esta célula mutada (iniciada), alteración que se manifiesta morf o l ó g i c a m e n t e en forma de una hiperplasia o una dis- plasia en el tejido. Esta lesión es pre- neoplásica (pre c a n c e rosa), pero toda- vía carece de malignidad (p.e., las d e rmatosis actínicas). No necesaria- mente evolucionará hacia un cáncer, e incluso puede involucionar si el estí- mulo promotor desaparece (fig. 2B). Finalmente, en una tercera fase deno- minada p ro g re s i ó n, el genoma vuel- ve a ser agredido al igual que en la primera fase de iniciación, de manera que la célula expandida no sólo pro l i- fera (sin poder ahora hacer marc h a atrás), sino que adquiere mayor veloci- dad de crecimiento, capacidad de invasión y capacidad de pro d u c i r metástasis. Esta segunda agresión del genoma ha transformado el fenotipo de la célula expandida hacia una form a maligna. La pro g resión es un pro c e s o i rreversible (fig. 2C). Es decir, para que se forme un tumor, el genoma tiene que ser dañado dos veces ("multiple hit phenomenon"). La " s u p e rvivencia" de estas mutaciones genéticas producidas durante la fase de iniciación es un aspecto fundamen- tal para entender la génesis del cáncer. Es importante porque, si se ha pro d u c i- do un daño en el genoma, el org a n i s- mo podría evitar que esta mutación diese pie a una even- tual neoplasia. ¿Cómo puede evitarlo? Es en este punto donde adquiere relevancia el concepto de apoptosis. APOPTOSIS Para mantener la vida de un organismo se han desa- rrollado una serie de mecanismos que permiten elimi- CAPITULO II CARCINOGENESIS, p53 Y NEOPLASIAS CUTANEAS ONCOLOGIA CUTANEA i Fig. 1.— Teoría de la carcinogénesis. Para que las células normales evolucionen hasta células neoplásicas, el genoma debe resultar agredido dos veces. nar aquellas células que ya no son necesarias para el mantenimiento de las funciones vitales o aquellas que pueden representar algun peligro. Uno de estos meca- nismos es la apoptosis33. La apoptosis es una forma de muerte celular análo- ga a la necrosis. Ahora bien, la necrosis hace re f e- rencia a una muerte celular patológica; por ejemplo, aquella que es inducida por una isquemia o algun daño físico-químico. La necrosis es una forma de m u e rte accidental, involuntaria y, por este motivo, induce una reacción inflamatoria para poderla re p a- r a r. Por el contrario, la apoptosis re p resenta una f o rma de muerte más sutil. Se ha denominado tam- bién a la apoptosis como una "muerte celular pro- gramada" o un "suicidio celular", si bien esta inter- p retación puede resultar errónea y es mejor separar el concepto morfológico del escatológico (a veces, en los organismos vertebrados, la muerte de las célu- las puede ser aceptable e incluso deseable, pero no s i e m p re hasta el extremo de estar pro g r a m a d a ) . Resulta más apropiado interpretar la apoptosis como una forma de muerte celular "motivada por razones fisiológicas". Un ejemplo de apoptosis re a l m e n t e p rogramada es la autodestrucción de células como CAPITULO II CARCINOGENESIS, p53 Y NEOPLASIAS CUTANEAS ONCOLOGIA CUTANEA i Fig. 2.A.— Piel normal. Fig. 2.B.— Displasia epidérmica (queratosis actínica). Pro l i f e r a - ción irregular benigna de los queratinocitos. Fig. 2.C.— C a rcinoma de células escamo- sas. Proliferación maligna e i n c o n t rolada de queratinocitos. CAPITULO II CARCINOGENESIS, p53 Y NEOPLASIAS CUTANEAS los polimorfonucleados neutrófilos (el neutrófilo tiene un período de vida limitado, ocurra lo que ocurr a ) . Sin embargo, en la mayoría de oca- siones, la apoptosis sólo se activa a través de una señal externa (no está p rogramada) como, por ejemplo, durante la involución del tejido mamario tras la lactación, o en la d e s t rucción de aquellas células T tímicas autorreactivas que han desa- rrollado actividad frente a antígenos p ropios para los cuales no existe tolerancia inmunológica. Estas célu- las sólo activarán su muerte (apop- tosis) si termina la fase de lactación, o si aparecen autoantígenos hasta el momento celosamente escondi- dos ("crípticos"), pero nunca en ausencia de estos estímulos. Así pues, la apoptosis es un "suicidio" p remeditado con el fin de re p a r a r, regularizar y prolongar la vida. ¿COMO INFLUYE LA APOPTOSIS EN EL DESARROLLO DEL CANCER? Una de las situaciones donde la apoptosis juega un papel más decisi- vo es cuando una célula sufre, por cualquier mecanismo (defecto heredi- tario, sustancia carcinógena, infec- ción, radiación, etc.), un daño en su ADN3. El organismo utiliza la apop- tosis para eliminar estas células inde- seables ("iniciadas"), ya que, como hemos visto anteriormente, a través de estas mutaciones podrían evadir las medidas de control de su creci- miento y diferenciación, progresando hacia un cáncer. ¿Cómo se regula la apoptosis? En el caso del cáncer, el mecanismo de la apoptosis viene regulado a nivel genético de forma directa o indirecta, entre otros mecanismos a través de oncoge- nes y antioncogenes, que a la vez pueden interactuar entre sí. Antes de seguir adelante, es preciso definir ahora el concepto de oncogen y antioncogen. Los oncogenes (p.e., verb, ras, myc, src, jun, fos, etc.) son aquellas secuencias normales del ADN (protooncogen), las cua- les participan en la transmisión de señales que regulan el crecimiento celular1. Algunos oncogenes también pueden formar parte del genoma de un virus (oncoge- nes víricos). La mayoría de protooncogenes codifican para desarrollar funciones análogas a las de algunas hormonas, factores de crecimiento o moléculas de adhesión. Ahora bien, si se activan de forma aberran- te (por ejemplo, a través de una mutación), hacen que la célula pierda el control de su diferenciación porque imitan el efectode los factores de crecimiento, o bien porque inhiben mecanismos reguladores. Es decir, los oncogenes no aumentan el grado de división celular, sino la capacidad de proliferar de aquella célula. En el otro lado de la balanza, los antioncogenes o genes supresores del crecimiento tumoral (p.e., p53, RB-1, APC, DCC, NF-1...) limitan el grado de prolife- ración celular18. Los antioncogenes controlan el exce- so en la capacidad de crecimiento, regulando la trans- cripción del ADN, el ciclo celular, la activación de pro- teínas, etc. Volviendo a la regulación de la apoptosis en el cán- cer, en ocasiones, es la ausencia de un oncogen lo que permite que aquellas células con mutaciones en su genoma se "suiciden". Este el caso por ejemplo del oncogen bcl-2, un gen anti-apoptosis que se expresa de forma muy intensa en linfomas y diversos tipos de carcinoma32. Si este protooncogen no se activa, las células "iniciadas" podrán "suicidarse", con lo cual el organismo habrá resuelto el problema. En la mayoría de casos, sin embargo, la apoptosis de una célula mutada se produce gracias a la activación de un gen, ONCOLOGIA CUTANEA i CAPITULO II CARCINOGENESIS, p53 Y NEOPLASIAS CUTANEAS y es la ausencia de este gen lo que puede fomentar el cáncer. Esto suce- de por ejemplo en el caso de los genes RP-2, RP-8, TRPM-2, SGP-2, Fas/APO-1 y p53. De entre todos ellos, p53 es el antioncogen del cual conocemos mejor su mecanismo de acción. p53 Ya en la edad adulta, las células presentes en todos los tejidos pueden distinguirse en tres grupos: — Aquellas que se dividen conti- nuamente. — Aquellas que no se dividen p e ro retienen la capacidad de vol- verlo a hacer (frente a un daño o e s t í m u l o ) . — Aquellas que están completa- mente diferenciadas y nunca más podrán volver a entrar en mitosis. La secuencia de acontecimientos que tienen lugar durante esta división celu- lar, incluyendo la mitosis, se conoce como ciclo celular (fig. 3). El ciclo celular está formado por c u a t ro fases: G1, S, G2 y M. Las células que están en reposo entran en el ciclo de división a través de la fase G1, la más larga y que deter- minará el grado de pro l i f e r a c i ó n c e l u l a r. En la siguiente fase (S), se sintetiza el ADN. Posteriormente, y tras una fase de transición (G2), la mitosis se desarrolla durante la fase M. Los mecanismos moleculares que regulan este ciclo ejercen su acción principalmente durante la fase G1 (fig. 4A). ¿Cómo actúa el antioncogen p53? Cuando se produce un daño celular, la expresión del gen p53 aumenta intensamente, uniéndose su produc- to (una fosfoproteína de 53kD) al ADN de la célula dañada de forma específica, provocando así el blo- queo de la célula en G1 (fig. 4B)12. A esta célula, que ha detenido su proliferación, se le presentan ahora dos opciones. La primera opción con- siste en reparar el error en su ADN y proseguir nueva- mente con el ciclo celular. En este caso, p53 no sólo habrá actuado deteniendo la célula para que pueda reparar este error, sino que intervendrá de forma direc- ta en el proceso de reparación del ADN (escisión de nucleótidos). Por el contrario, si el daño producido en el genoma es demasiado grave, la célula tiene la alter- nativa de entrar en apoptosis y "suicidarse" ("better dead than wrong phenomenon"). Así pues, el gen p53 obliga y ayuda a las células del organismo que han sufrido alteraciones del genoma (células iniciadas), y que "gracias" a estas mutaciones podrían llegar a pro- mover la aparición del cáncer (ver arriba "fase de ini- ciación" en la carcinogénesis), a repararse o, en el peor de los casos, a suicidarse6. Como hemos visto anteriormente, algunos tipos de cáncer progresan gracias a que determinados onco- genes como bcl-2 inactivan la apoptosis (bcl-2 es un ONCOLOGIA CUTANEA i Fig. 3.— Ciclo de división celular. oncogen antiapoptosis). En estos casos, p53 también puede promover la apoptosis contrarrestando (repri- miendo la expresión) la acción de bcl-220. Gracias a esta actividad por mante- ner un control estricto del ciclo celular contribuyendo a preservar el material genético, el gen p53 se ha bautiza- do como "guardián" o "policía" del genoma. Pues bien, los problemas empiezan cuando p53 deja de ejer- cer su actividad de "guardián". ¿Cómo se inactiva el gen p53? El bloqueo de la actividad del gen supresor p53 es un fenómeno consi- derado casi universal en el desarrollo del cáncer. Su inactivación se produ- ce como consecuencia de un blo- queo que afecta justamente a aquella fracción del gen la cual le permite unirse al ADN de la célula que ha sufrido una alteración en el genoma, para poderla así detener en G12. La inutilización de esta fracción del gen consiste en una mutación puntual, es decir, una sustitución de aminoácidos aislados (C T o CC TT), que pue- den afectar un alelo del gen (p53+/-) o bien a ambos (p53-/-). La importan- cia de que la mutación sea heteroci- gótica la veremos más adelante. La inactivación del gen puede pro d u- cirse a través de dos mecanismos: mediante la unión de esta fracción con moléculas derivadas de oncopro t e í n a s víricas (Papilomavirus, Adenoviru s ) , oncogenes (MDM2) u otros carc i n ó g e- nos exógenos (aflatoxinas, pro d u c t o s físico-químicos), o bien mediante la pro- pia mutación de esta fracción (causas endógenas). Por ejemplo, en el caso de los Papilomavirus, estos agentes sintetizan oncoproteínas víricas (E6 y E7) capaces de activar un sistema proteolítico, el cual no sólo puede inac- tivar el gen p53 sino incluso degradarlo3 4. Con ello, los ONCOLOGIA CUTANEA i Fig. 4.— p53 controla la división celular. (A) Las células sin alteraciones en su genoma se dividen correctamente. (B) Si el genoma es agredido, p53 detiene la división en G1, de manera que si la mutación es reparada la célula se divide correctamente, o en caso contrario entra en apoptosis. (C) Si no actúa p53 deteniendo la división, la mutación promueve el cáncer o la necrosis de la célula. CAPITULO II CARCINOGENESIS, p53 Y NEOPLASIAS CUTANEAS P a p i l o m a v i rus se aseguran su re p l i c a- ción en los queratinocitos indefinida- mente, sin que éstos puedan evitarlo mediante su "suicidio". En el caso de la radiación UV, son los fotopro d u c t o s acumulados durante la misma los que f a v o recen la mutación durante la re p l i- cación del ADN3 5 . El riesgo que conlleva esta mutación es obvio; la célula con defectos pro- ducidos en su genoma no se deten- drá a repararlos ni tomará la altruísti- ca opción de suicidarse. Conservará su mutación con el consiguiente ries- go de carcinogenésis (riesgo de ser “promovida”). Por otro lado, aquellas células que hayan sufrido una muta- ción parcial (p53+/-), si bien no esta- rán preparadas del todo ("iniciadas") para ser "promovidas" hacia un cán- cer, verán reducida igualmente su capacidad para poder autodestruir- se, así como su capacidad para reparar el ADN (la sola mutación de un alelo ya altera la capacidad de reparación por escisión de nucleóti- dos) (fig. 4C). Una situación límite que refleja la gravedad de la inactivación de p53 se manifiesta en personas que sufren el Síndrome Li-Fraumeni. Estos indivi- duos heredan una forma mutada del gen, de manera que, ya a edades juveniles, desarrollan un número ele- vado y variado de cánceres (rabdo- miosarcomas, fibrosarcomas, carcino- mas mamarios, tumores cerebrales, o s t e o s a rcomas, leucemia, carc i n o- mas adre n o c o rticales, carc i n o m a s pulmonares y melanomas). Resulta pues que las alteraciones que sufre el gen p53 podrían y, de hecho, llegan a influir en un número muy elevado de formas de cáncer, por lo que se ha llegado a consi- derar estas mutaciones como la lesión genética más importante del cáncer6,8,13. ¿Por qué es tan mutagénico el gen p53?P a rece ser que las mutaciones de p53 son co- dominantes para el desarrollo de la apoptosis, es d e c i r, la mutación de un solo alelo favorece la super- vivencia del heterocigoto (células con un alelo muta- do y un alelo normal, -p53+ /-) sobre el gen norm a l , ya que estas células heterocigóticas tienen un capa- cidad intermedia para "suicidarse" entre la células homocigóticas (p53- / -) y las células con un gen p53 n o rmal (p53+ / +)9. Las células con un mutación com- pleta del gen (p53- / -) constituyen un grupo re d u c i d o de células iniciadas que podrían evolucionar hasta d e s a rrollar un cáncer, pero son fácilmente detecta- das y destruidas. Sin embargo, el grupo de células que re p resenta mayor riesgo son aquellas células con la mutación en un solo alelo del gen (p53+ /-) , ya que no se "suicidarán" y, lo que es peor, transmi- tiran el defecto en su división. Esta codominancia f a v o rece la expansión clonal de las mutaciones par- ciales, aumentando así el número de células que potencialmente pueden volver a ser agredidas y dar lugar a un tumor (se aumenta el número de células que son más susceptibles a sufrir los efectos pro m o- t o res (fig. 5). En un principio se suponía que esta alteración del gen p53 sólo era determinante en las fases finales del desarrollo de un cáncer. Parece ser ahora, por el contrario, que p53 también puede jugar un papel fundamental en las fases iniciales. Todo depende del tipo concreto de neoplasia. Además, la mutación suele ser incluso distinta, dependiendo de cada f o rma de cáncer (intestino, pulmón, mama, hígado, sistema nervioso, tejidos reticuloendoteliales, etc.). En general, el pronóstico de un tumor será peor cuantas más mutaciones del gen presenten las célu- las que lo componen. ONCOLOGIA CUTANEA i CAPITULO II CARCINOGENESIS, p53 Y NEOPLASIAS CUTANEAS NEOPLASIAS CUTANEAS Dentro de los diferentes tipos de neoplasias, el cáncer de piel en sen- tido estricto (no incluidas las neopla- sias de tejidos blandos) es el grupo de tumores en los cuales la importan- cia de las mutaciones del gen p53 se ha demostrado de forma más contun- dente (hasta el 90% de los tumores cutáneos en el hombre)21. En general, el desarrollo del cáncer en el tejido cutáneo se basa en la suma de las alteraciones que producen 4 patomeca- nismos independientes (fig. 6)11. En primer lugar, el desarrollo de la neoplasia depende en gran medida de la capacidad intrínseca del individuo para llevar a cabo la reparación de las mutaciones en el ADN. Por ejemplo, el hombre puede sufrir una trastorno heredita- rio (Xeroderma Pigmentosum), caracterizado por una incapacidad en estos individuos en poder reparar el ADN dañado. El resultado es que la posibilidad de desarrollar cáncer cutáneo en estas personas se multi- plica por 1.000. Como segundo factor involucrado en el cáncer cutá- neo aparecen los eicosanoides (derivados del ácido ONCOLOGIA CUTANEA i Fig. 5.— La mutación parcial del gen p53 favorece la expansión clonal de estas células y aumenta con ello las posibilidades de desarrollar el cáncer. CAPITULO II CARCINOGENESIS, p53 Y NEOPLASIAS CUTANEAS araquidónico y sus metabolitos) y pro - teinasas. Tanto la radiación como diversos agentes físico-químicos incre- mentan la producción de prostaglan- dinas, leucotrienos y enzimas cutáne- os que favorecen la extensión e infil- tración de las células neoplásicas. En tercer lugar se encuentra la inmu - nosupresión. Las alteraciones del sis- tema inmunológico, fundamentalmen- te celular, afectan la actividad de las células presentadoras de antígenos y la producción local de citoquinas inmunomoduladoras. De hecho, el desarrollo de las neoplasias epitelia- les en perros se ha observado aso- ciado a tratamientos inmunosupreso- res, así como a disfunciones de linfo - citos T y a una producción deficiente de inmunoglobulinas en el marco de trastornos tiroideos19,28. Finalmente, el cuarto factor viene re p resentado por la mutación e inacti - vación del antioncogen p53 (fig. 7A y B). Como ya se ha mencionado ante- r i o rmente, los oncogenes víricos y la radiación UV re p resentan las causas más frecuentes de mutación en este gen. A este respecto, cabe mencionar la relación observada en perros y en gatos entre la exposición a la radiación UV solar, el desarrollo de derm a t o s i s s o l a res (keratosis actínica) y la apari- ción de neoplasias cutáneas5 , 7 , 2 2. En la especie canina, la radiación UV i n c rementa en un 36,6% el desarro l l o de queratosis actínicas, derm a t o p a t í a s que a su vez aumentan hasta un 26% las posibilidades de desarrollar un car- cinoma de células escamosas o un h e m a n g i o s a rcoma dérm i c o2 2. Estas queratosis actínicas contienen un núme- ro muy elevado de mutaciones del gen p53 (fig. 2B)2 6. P a rece pues evidente que, al igual que sucede en la especie humana, la radiación solar también juega un papel importante en el desarrollo de tumores cutáneos en p e rro s5 , 1 4. En este sentido, resultaría interesante compa- rar los resultados estadísticos actuales sobre la incidencia y tipos de tumores cutáneos en perros y gatos con aque- llos resultados que se puedan obtener en los próximos diez o quince años. P53 EN ANIMALES DE COMPAÑIA P resentado el antioncogen p53 y una vez mostrado su papel en el desarrollo del cáncer en seres humanos, la p regunta de rigor ahora es: ¿qué relevancia tiene este gen en las neoplasias que sufren los perros y los gatos? En primer lugar, hay que destacar que el gen p53 ya ha sido secuenciado tanto en perros como en gatos, pudiéndose determinar una homología con el gen humano cercana al 100% en el caso del perro10 y pró- ONCOLOGIA CUTANEA i Fig. 6.— El desarrollo del cáncer cutáneo depende de la interac- ción de 4 patomecanismos básicos. De los cuatro, las d i f e rentes mutaciones del gen p53 y sus distintas con- secuencias re p resentan el elemento más determinante. el desarrollo de numerosos tipos de cáncer en animales de compañía, de forma análoga a la especie humana: 1. El ADN de una célula resulta dañado (radia- ción, infección vírica, agente físico-químico, defecto h e re d i t a r i o ) . 2. Aumenta la expresión de p53. 3.p53 detiene la replicación de esta célula para darle tiempo y ayudarla a reparar el error. CAPITULO II CARCINOGENESIS, p53 Y NEOPLASIAS CUTANEAS xima al 83% en el caso del gato23. Entre el perro y el gato se ha deter- minado un 87% de homología en la secuencia del gen10. Conociendo pues la existencia en perros y gatos de un gen p53 análogo al humano, ¿es posible que las alteraciones de este antioncogen influyan en las neo- plasias que sufren los animales de compañía de la misma forma que lo hacen en la especie humana? La respuesta es muy pro b a b l e m e n t e sí. Utilizando técnicas inmunocitoquími- cas y de hibridación, no sólo se han podido demostrar mutaciones del gen p53 en múltiples neoplasias caninas ( c a rcinomas mamarios, osteosarc o m a s , c a rcinomas de células escamosas, papilomas y carcinomas de tiro i- d e s )4 , 1 5 , 2 9 , 3 0 , 3 1 y felinas (carc i n o m a s de células escamosas, fibro s a rc o m a s , c a rcinomas mamarios y linfo- m a s )1 6 , 1 7 , 2 4 , 2 9, sino que incluso se ha o b s e rvado una relación directa entre el nivel de mutación del gen y la agre s i v i- dad de la neoplasia. Por ejemplo, a pesar de que la inactivación del antion- cogen se produce en la mayoría de neoplasias óseas del perro, ésta es mucho más intensa en osteosarc o m a s del esqueleto apendicular (84%) que en osteosarcomas del esqueleto axial (56%) o tumores multilobulares del crá- neo (20%)2 7. El mismo fenómeno se ha o b s e rvado en carcinomas mamarios de mayor o menor agre s i v i d a d3 0. Dejando aparte la posibilidad, toda- vía no detectada, de que los animales domésticos tambiénpuedan desarro l l a r neoplasias asociadas a una mutación h e reditaria del gen p53, podría form u- larse la siguiente hipótesis para explicar ONCOLOGIA CUTANEA i Fig. 7.— Mutaciones de p53 en un carcinoma de células escamosas en un perro. Cada núcleo coloreado en marrón contiene numerosas mutaciones del gen inactivo, permitiendo la proliferación neoplásica de las células. CAPITULO II CARCINOGENESIS, p53 Y NEOPLASIAS CUTANEAS 4. Si el daño es demasiado grave y no se puede reparar, p53 activa la apoptosis y reprime los oncogenes antiapoptosis. 5. Ahora bien, si p53 se ha inactiva- do a través de una mutación o a través de su unión con proteínas propias o víri- cas, la célula acumula el error en su genoma y, además, no se suicida, ya que puede activar oncogenes (bcl-2) que la protegen de la apoptosis. 6. La célula mutada se replica acumu- lando mutaciones hasta seleccionar clo- nes celulares marcadamente malignos. RADIOTERAPIA, QUIMIOTERAPIA Y p53 La disfunción del gen p53 no sólo es relevante desde el punto de vista de f a v o recer la "inducción" de la carc i n o- génesis. p53 interviene también, como se ha visto, de forma fundamental para que se desarrolle la “apoptosis fisioló- gica" tras una alteración del ADN. Si se tiene en cuenta que el objetivo de la quimioterapia y la radioterapia en algu- nas neoplasias se basa en la capaci- dad de inducir apoptosis en las células tumorales dañando su ADN, re s u l t a obvio pensar que aquellas neoplasias que no tengan alteraciones del gen serán las que muestren una re s p u e s t a más favorable a este tipo de tratamien- tos (linfomas, tumores testiculares, etc.). Por el contrario, las neoplasias con una intensa disfunción (por mutación o inac- tivación) del gen p53 (carc i n o m a s , melanomas...) no responderán a estas f o rmas de tratamiento, porque, aunque se consiga dañar su ADN, esta altera- ción de su genoma no re p resentará un estímulo suficiente para "suicidarse". Es posible incluso que algunas neoplasias, que responden al principio a estos tratamientos y posteriormente se vuelvan re s i s t e n t e s , consigan esta resistencia a través de la adquisición a pos - teriori de la inactivación de p53 (que no estaba pre s e n- te en un inicio de la terapia). Finalmente, y quizás el hecho más importante, es que la aplicación de trata- mientos dirigidos a alterar el genoma de las células can- c e rosas en neoplasias con un determinado grado de dis- función de p53 (p53+ / -) podría suponer un riesgo, ya que acabaría por inducir mutaciones y con ello conferiría una mayor capacidad de "pro g resión" al tumor1 2. CONCLUSION Al conocer el mecanismo de acción del gen p53, se está ahora en la posición de poder averiguar el funcio- namiento de numerosos oncogenes, quizás de otros que todavía están por descubrir, y determinar nuevos vínculos que puedan homogeneizar y aclarar este concepto toda- vía tan áspero que significa el cáncer. También es posi- ble que ello obligue a replantear los tratamientos utiliza- dos hasta ahora, teniendo en cuenta los posibles efectos c o n t r a p roducentes que pueden ejercer la quimioterapia y la radioterapia sobre las células con alteraciones en el gen p53. Por ejemplo, se ha propuesto un tratamiento a l t e rnativo basado en inducir la expresión correcta del gen p53 mediante un fármaco no-citotóxico para detener las células normales en G1, tratando posteriormente las células neoplásicas con un fármaco convencional a dosis altas, lo cual incrementaría de forma drástica la efectivi- dad del tratamiento1 2. Quizás algún día no muy lejano la terapia génica podrá emplearse para tratar el cáncer en nuestros ani- males de compañía. Hasta que llegue ese momento, tendremos que estar atentos a los avances que se con - sigan en medicina humana. Mientras tanto, los ensa- yos terapéuticos más recientes y esperanzadore s empleados en seres humanos se están basando en la modulación de la actividad de determinados oncoge- nes (p.e., ras) encargados de transmitir señales de cre- cimiento entre algunas citoquinas y el núcleo celular. ONCOLOGIA CUTANEA i CAPITULO II CARCINOGENESIS, p53 Y NEOPLASIAS CUTANEAS ONCOLOGIA CUTANEA i 1. ANDERSON, M.W. y cols.: «Role of proto-oncogene activation in carci- nogenesis». E n v i ron. Health Perspect. 98:13, 1992. 2. BRASH, D.E. y cols.: «A role for sunlight in skin cancer: UV-induced p53 mutations in squamous cell carcino- ma». Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:10124, 1991. 3. CA R S O N, D.A. y RI B E I R O, J.M.: «Apoptosis and disease». 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Este artículo contiene una revisión de los procesos tumorales cutáneos más comu- nes en el perro y el gato y en él se hace especial hincapié en las novedades más destacables tanto a nivel de investigación como en los cambios epidemiológicos aparecidos en los últimos años. DRS. JAUME ALTIMIRA y MIQUEL VILAFRANCA Servicio de Diagnóstico Histopatológico Veterinario, Histovet Montserrat, 9. 08192 Sant Quirze del Vallès (Barcelona) INTRODUCCION N cada uno de los tipos tumorales se incluye información práctica sobre la p resentación clíni- ca, etiología, com- p o rtamiento del tumor y pronóstico. No es el objetivo de esta revisión la inclusión de las pautas terapéuticas. Para obtener información más deta- llada sobre las posibles terapias en cada caso recomendamos remitirse a la bibliografía reseñada. Las características macroscópicas, la localización de la masa y los hallazgos citológicos pueden ser orientativos en lo que refiere a la cla- sificación del tumor, pero es siempre en última instancia el estudio histoló- gico del tejido el que nos permitirá clasificar la neoplasia de forma más acurada y establecer un pronóstico individualizado. CLASIFICACION HISTOLOGICA La primera publicación que nor- malizó y clasificó los procesos neo- plásicos en las especies domésticas fue, en 1974, la editada por la O rganización Mundial de la S a l u d1 8 , 1 9. Basada en criterios his- t o m o rfológicos, algunas de las nomenclaturas establecidas en aquella publicación han sido modi- ficadas posteriormente gracias a la i n f o rmación pro p o rcionada por estu- dios prospectivos y re t ro s p e c t i v o s amplios así como por la aplicación de técnicas que permiten determinar de forma más p recisa la histogénesis y el grado de malignidad de cada neoplasia (inmunohistoquímica, citometría de flujo, etc.). Actualmente se acepta que, en conjunto, son pocos los procesos neoplásicos cutáneos con comportamien- to clínico maligno y muchas de las neoplasias histoló- gicamente malignas tienen un pronóstico favorable si son tratadas a tiempo y de forma adecuada6,17. Esta evidencia ha hecho cuestionarse a numerosos grupos de investigación la utilidad y validez de una clasifica- ción histolomorfológica a menudo extremadamente compleja y detallada22. Este tipo de clasificaciones permiten compilar información prospectiva y pueden ser por lo tanto útiles desde el punto de vista acadé- mico o de investigación. Sin embargo, se sabe que muchas de las divisiones y nomenclaturas utilizadas corresponden a menudo a distintos patrones morfoló- gicos de un mismo tipo tumoral que tienen en realidad comportamientos biológicos idénticos. En este repaso queremos reflejar esta situación agrupando bajo un mismo apartado distintos tipos tumorales con caracte- rísticas muy similares desde el punto de vista clínico y de su pronóstico. NODULOS NO NEOPLASICOS (especies canina y felina) En este apartado agrupamos algunas formaciones no neoplásicas derivadas de componentes cutáneos que clínicamente muestran en muchas ocasiones caracterís- ticas macroscópicas idénticas a crecimientos neoplási- cos7,8,17,22. Quistes. Pueden ser de origen epitelial epidérmico o folicular. Son formaciones aisladas en la mayoría de casos y pueden aparecer asociadas a irritaciones cró- nicas. La extirpación quirúrgica es curativa. Los quistes de origen glandular apocrino pueden originar de una sola o de múltiples glándulas. Los quistes dermoides son formaciones congénitas consecuencia de un desa- rrollo anómalo de la epidermis y anejos. CAPITULO III REVISION ACTUALIZADA DE TUMORES CUTANEOS EN EL PERRO Y EL GATO ONCOLOGIA CUTANEA i CAPITULO III REVISION ACTUALIZADA DE TUMORES CUTANEOS EN EL PERRO Y EL GATO N e v o s. Se consideran formaciones no- neoplásicas de aparición espontánea que consisten en la proliferación de uno o más elementos cutáneos maduro s . Existen, por lo tanto nevos adnexales, f o l i c u l a res, colagenosos, epidérmicos y apocrinos. Ocasionalmente son múlti- ples pero no recidivan y son de pro- nóstico muy favorable. Especie canina En esta especie se considera que la piel es el órga- no más frecuentemente afectado por procesos neoplá- sicos (un 30% del total de neoplasias)3,15. Algunas razas predispuestas a desarrollar tumores cutáneos son el boxer, el scottish terrier, el bull mastiff, el basset hound, el weimaraner, el kerry blue terrier y el norwe - gian elkhound17. Las neoplasias cutáneas con mayor ONCOLOGIA CUTANEA i TABLA I Resumen-esquema de las características biológicas de algunos de los procesos frecuentes en la especie canina (-, nula; +, baja; ++, media; +++, alta) Tipo tumoral Infiltración Presentación Recidivas Potencial múltiple metastático Histiocitoma –/+ –/+ –/+ – Mastocitoma +/+++ +/++ +/+++ +/+++ Adenoma hepatoides + ++/+++ +/++ – Schwann., Hemangiopericit. +/++ –/+ +/++ –/+ Lipoma –/++ –/+ –/++ – Queratoacantoma/Epitelioma + +/++ + – Adenoma sebáceo –/+ +/++ –/+ –/+ Melanoma benigno + –/+ – – (melanocitoma) Melanoma maligno ++/+++ –/+ ++/+++ +++ Tumores foliculares –/+ +/++ –/+ – Papiloma – ++/+++ – – Basalioma +/++ + –/+ – Hemangioma – –/+ – – Sarcomas de Tejidos Blandos ++/+++ –/+ ++/+++ –/+ (Fibrosarcoma, Mixosarcoma) Carcinoma cél. Escamosas ++/+++ +/++ ++/+++ ++/+++ Hemangiosarcoma ++/+++ –/+ +++ ++/+++ Adenocarcinoma Hepatoides ++/+++ ++ ++/+++ ++/+++ Fibroma –/+ –/+ – – Plasmacitoma –/+ +/++ –/+ – Linfoma +/++ ++/+++ ++/+++ ++/+++ CAPITULO III REVISION ACTUALIZADA DE TUMORES CUTANEOS EN EL PERRO Y EL GATO incidencia en esta especie son el his- tiocitoma, el mastocitoma, el lipoma, los tumores de glándulas sebáceas y el s c h w a n n o m a. Tan sólo un tercio de los p rocesos neoplásicos en el perro mues- tran características histológicas de malignidad y la pro p o rción de neo- plasias con comportamiento localmen- te agresivo y elevado potencial metas- tático es aún menor (ver tablas I)7 , 1 7. Tumores epiteliales Tumores benignos de células escamosas Papilomatosis Oral Canina es la única neoplasia cutánea canina de la que se conoce una etiología vírica. Es transmisible por contacto y se mani- fiesta por la aparición de múltiples f o rmaciones verrucoides afectando mucosas (principalmente la oral). Elpronóstico para estas neoplasias es favorable, ya que en la mayoría de casos desaparecen espontáneamen- te. Estudios recientes demuestran que los animales inmunosuprimidos pueden estar predispuestos a sufrir una infección por Papillomavirus10. Otras presentaciones menos frecuentes son los papilomas cutáneos y los papilomas invert i d o s. Estos se presentan de forma aislada y, aunque exis- ten descripciones puntuales en la bibliografía de t r a n s f o rmación maligna, la extirpación quirúrgica es por lo general curativa. Clásicamente se han apli- cado autovacunas para acelerar el proceso de cura- ción. Sin embargo, debe hacerse mención de que se han descrito casos de desarrollo de carc i n o m a de células escamosas en puntos de aplicación de la v a c u n a7. Epitelioma intracutáneo cornificante/queratoacanto - ma. Este tumor benigno puede presentarse aislado, aunque frecuentemente lo hace de forma múltiple y afecta predominantemente las zonas dorsales del cue- llo y tronco. La apariencia clínica es a menudo la de ONCOLOGIA CUTANEA i TABLA II Resumen-esquema de las características biológicas de algunos de los procesos neoplásicos más frecuentes en la especie felina (-, nula; +, baja; ++, media; +++, alta) Tipo tumoral Infiltración Presentación Recidivas Potencial múltiple metastático Sarcomas de Tejidos Blandos ++/+++ +/++ +++ –/+ (Fibrosarcoma, HFM, etc.) Carcinoma cél. escamosas ++/+++ +/++ ++/+++ ++ Basalioma +/++ –/+ –/+ –/+ Mastocitoma –/+ + –/+ –/+ Tumor gl. Ceruminosas +/++ –/+ ––/+++ +/+++ Linfoma ++/+++ ++/+++ ++/+++ +++ CAPITULO III REVISION ACTUALIZADA DE TUMORES CUTANEOS EN EL PERRO Y EL GATO una masa con un poro central por el que sale material pastoso (queratina degenerada)7,8. Carcinoma de células escamosas Crece a partir de células epiteliales escamosas que producen queratina, ya sea a nivel cutáneo, o en mucosas (especialmente oral). Mediante técni- cas de hibridación in situ, estudios recientes han demostrado la presen- cia de ADN de Papillomavirus, y se están realizando investigaciones para determinar el papel de este virus en la aparición de estas neoplasias. La exposición a la luz ultravioleta es un factor causante de la aparición de estas neoplasias, por lo que los ani- males de capa de color clara o blan - ca se encuentran predispuestos7. Pueden aparecer en cualquier área cutánea, pero son especialmente fre- cuentes los derivados del epitelio subungueal, pudiendo afectar múlti- ples dígitos. Son tumores localmente infiltrativos y agresivos, aunque la extirpación quirúrgica amplia, espe- cialmente en estadios iniciales de desarrollo, puede ser curativa, ya que las metástasis tienden a ocurrir en aquellos casos menos diferenciados y en estadios tardíos de crecimiento8. Tumor de células basales Se presentan como nódulos delimi- tados o exofíticos, solitarios, típica- mente en la zona de la cabeza o cue- llo. A pesar de que existen distintos patrones histológicos, todos tienen muy buen pronóstico, ya que muy raramente recidivan tras la extirpación quirúrgica y no poseen potencial metastático7. Tumores de glándulas sebáceas Son tumores derivados de células epiteliales especia- lizadas. Acostumbran a presentarse de forma solitaria p re f e rentemente en la zona de la cabeza, aunque en razas predispuestas como el Caniche Miniatura, el Cocker Spaniel, el Husky Siberiano y el S a m o y e d o n o es infrecuente la presentación múltiple. La gran mayoría de los tumores sebáceos se comportan de forma benig- na y no recidivan tras la extirpación quirúrgica. Las for- mas malignas son muy infrecuentes y, cuando apare- cen, se comportan de forma infiltrativa, y se han des- crito también casos aislados de metástasis7 , 2 2. Adenoma de glándulas hepatoides: estas neoplasias se derivan de glándulas sebáceas especializadas y a pesar de que son más frecuentes en la región perianal (de ahí el misnoma "tumores de glándulas perianales"), pueden en realidad aparecer en cualquier localiza- ción. Se sabe que la exposición de estas glándulas a los andrógenos lleva a la aparición de hiperplasias y posteriormente adenomas. La extirpación quirúrgica es curativa en la mayoría de casos, excepto en aquellos en los que, en estadios avanzados, se ha producido infiltración en tejidos vecinos. Es frecuente que apa- rezcan nuevos crecimientos tras una primera extirpa- ción quirúrgica, por lo que es muy recomendable la castración. Ocasionalmente se detectan en machos castrados y en hembras, animales que pueden estar expuestos a hormonas endógenas (posiblemente de origen adrenal)22. La forma maligna (adenocarcinoma de glándulas hepatoides) de esta neoplasia se considera infrecuen- te. Se comportan de forma altamente infiltrativa y pue- den metastatizar a los ganglios linfáticos sacros y sublumbares. La castración no tiene efecto sobre el pro- nóstico de estas neoplasias22. ONCOLOGIA CUTANEA i CAPITULO III REVISION ACTUALIZADA DE TUMORES CUTANEOS EN EL PERRO Y EL GATO Tumores de glándulas apocrinas Los tumores derivados de las glán- dulas sudoríparas de los anejos cutá- neos aparecen de forma delimitada y son de comportamiento benigno en la mayoría de casos. Existen sin embar- go formas benignas de presentación múltiple, especialmente afectando la zona del cuello y escápula, donde puede afectar amplias áreas de teji- do (cistomatosis apocrina)8. Las for- mas neoplásicas malignas (adenocar - cinoma) evolucionan formando pla- cas cutáneas duras e inflamadas que a menudo ulceran y poseen un eleva- do potencial metastático a los gan- glios regionales y a los pulmones en estadios iniciales del proceso7. Tumores de glándulas ceruminosas: derivan de las glándulas apocrinas especializadas del canal auditivo. Aproximadamente 2/3 de estas neo- plasias son de carácter benigno (ade- nomas) y aparecen como crecimien- tos exofíticos que provocan una sinto- matología clínica similar a la de las otitis externas crónicas. Se cree que la irritación crónica que provocan estas otitis puede tener un papel importante en su aparición. Los carci- nomas de glándulas ceruminosas se comportan de forma agresiva local- mente y poseen un elevado potencial metastático7,8. Adenocarcinomas apocrinos de los sacos anales: se derivan de glándu- las apocrinas asociadas a los sacos anales, se sitúan en la región ventro- lateral de éstos y conectan directa- mente con su luz. Debido a su locali- zación profunda, estas neoplasias acostumbran a detectarse en estadios avanzados de su desarrollo, cuando el tumor ha infiltrado profundamente. A menu- do ha metastatizado ya a ganglios regionales (sublum- bares, sacros) en el momento del diagnóstico, ya que tienden a hacerlo en estadios tempranos. Pueden pro- vocar sintomatología local por infiltración en el recto o general al ser causantes de hipercalcemia como sín- drome paraneoplásico22. Tumores foliculares A pesar de que existen clasificaciones histopatológi- cas detalladas de estos tumores según sus patrones microscópicos ( tricoepitelioma, tricolemmoma, piloma - trixoma, etc.), en nuestra opinión es preferible agru- parlos por motivos prácticos, puesto que sus compor- tamientos clínicos y pronósticos son muy similares. Se presentan como masas aisladas, bien delimitadas y muestran preferencia por la cabeza, cuello y rabo. Ocasionalmente pueden comportarse de forma infiltra- tiva a nivel local y, muy raramente, se han descrito metástasis a ganglios regionales o pulmones22. Tumores melanocíticos Son neoplasias derivadas de las crestas neurales y que se comportan en el perro de forma muy distinta a la especie humana, en la que tienen un grave pronós- tico. Los criterios de clasificación de estos tumores en el perro se basan en la localización anatómica y las características citológicas del tumor. En general es correcto decir que los tumores melanocíticos queapa- recen en las áreas cutáneas con pelo son de carácter benigno (algunos autores los denominan "melanocito - mas"). Se presentan como nódulos aislados, con forma y pigmentación variable, y no recidivan tras la extirpa- ción quirúrgica7. Los tumores melanocíticos malignos ("melanoma malig - n o") presentan características citológicas de atipia, un elevado índice mitótico, tienen comportamiento local- mente infiltrativo y agresivo y poseen un elevado poten- ONCOLOGIA CUTANEA i CAPITULO III REVISION ACTUALIZADA DE TUMORES CUTANEOS EN EL PERRO Y EL GATO cial metastático. Son frecuentes en la mucosa oral, uniones mucocutáneas y a nivel subungueal. Apro x i m a d a m e n t e un 10% de estas neoplasias afectan á reas cutáneas con pelo, y en esta- dios iniciales pueden presentar carac- terísticas macroscópicas idénticas a las formas benignas7. Tumores mesenquimatosos Tumores de células fusiformes Existe en la bibliografía una detalla - da clasifición de estas neoplasias según su histomorfología y el tipo de matriz extracelular que producen. La mayoría de estas neoplasias son de origen fibroblástico y pueden por lo tanto aparecer a nivel de dermis o tejido subcutáneo. Fibroma molle, fibroma durum y mixoma: tumores de fibroblastos con comportamiento benigno y muestran delimitación y consistencia variable según las proporciones de colágeno y mucina que producen. Muy rara- mente recidivan tras la extirpación quirúrgica8. S a rcomas de tejidos blandos: neo- plasias derivadas de células mesenqui- matosas con características malignas. Son tumores con comportamiento infil- trativo local, aunque su ritmo de cre c i- miento y potencial metastático son muy variables. En general, son tumores que c recen de forma mal definida, infiltran- do o formando capas concéntricas, las más externas de las cuales a menudo no son extirpadas quirúrgicamente y dan pie a recidivas locales. Este constituye el pro b l e m a clínico principal, ya que las metástasis (pulmonares) se d e s a rrollan en un bajo número de casos, y tienden a p roducirse solamente en los casos de crecimiento rápido y características histológicas atípicas. Mientras que algu- nos de estos tipos tumorales presentan por lo general un c o m p o rtamiento local moderadamente infiltrativo y no poseen practicamente potencial metastático (h e m a n g i o - p e r i c i t o m a, neoplasias de vainas nerv i o s a s -células de S c h w a n n- como el n e u ro l e m m o m a, n e u ro f i b ro m a y el s c h w a n n o m a), otros pueden comportarse de forma más a g resiva localmente, recidivan de forma rápida y pose- en un potencial metastático discretamente superior (f i b ro - s a rc o m a, m i x o s a rc o m a, histiocitoma fibroso maligno) . Este último grupo de neoplasias se originan a partir de f i b roblastos y se cree que los distintos patrones histológi- cos podrían en realidad re p resentar manifestaciones de un mismo tipo tumoral7 , 2 0. Tumores de adipocitos La mayoría se comportan de forma benigna (lipoma), y sólo un bajo porcentaje de éstos se presentan de forma múltiple. Algunos casos infiltran tejidos adyacen- tes como las fascias o la musculatura estriada (lipoma infiltrativo), produciéndose recidivas locales de progre- sión lenta y sin potencial metastático. Las formas malig- nas de los tumores de adipocitos (liposarcoma) crecen de forma rápida e invasiva hacia los tejidos vecinos, aunque las recidivas locales tras una extirpación amplia y las metástasis son infrecuentes7,8. Tumores vasculares Son neoplasias derivadas de las células endoteliales de los vasos. Se sabe que la exposición solar juega un papel importante en la aparición y transform a c i ó n maligna de estos tumores, produciéndose especialmen- te en animales de capa de color claro, de pelo corto y en la piel expuesta más directamente a la luz solar. En la forma benigna (h e m a n g i o m a), estos tumores cre c e n de forma aislada y delimitada y, gracias a su conteni- ONCOLOGIA CUTANEA i CAPITULO III REVISION ACTUALIZADA DE TUMORES CUTANEOS EN EL PERRO Y EL GATO do en sangre, son fáciles de delimitar y extirpar quirúrgicamente de form a completa. Ocasionalmente se pre s e n- tan de forma múltiple, en cuyo caso la tendencia a la recidiva y a la transfor- mación a la forma maligna (h e m a n - g i o s a rc o m a) es mayor. Los hemangio- s a rcomas son tumores que crecen de f o rma mal definida, rápida e infiltrati- va hacia los tejidos profundos, por lo que son difíciles de delimitar quirúrg i- camente y frecuentemente re c i d i v a n . Su potencial metastático se considera inferior al de sus equivalentes en órg a- nos internos (bazo, hígado, miocar- dio), aunque esto puede deberse a que su detección clínica se realiza en estadios tempranos de desarrollo. Es i m p o rtante siempre en hemangiosar- comas cutáneos considerar la posibili- dad de que se trate de un foco de metástasis en la piel de un tumor pri- mario en un órgano intern o7. Procesos histiocíticos Son derivados de las células cutá- neas dendríticas presentadoras de antígeno –de morfología histiocítica–, poco estudiadas aún en la especie canina. En la patogénesis de estos procesos juegan un papel importante los factores genéticos, las alteracio- nes en la respuesta inmunitaria y la expansión clonal de estas células. En la especie humana, aunque la mayo- ría de casos pueden ser clasificados como fenómenos reactivos, la clonici- dad de algunos de ellos es claramen- te indicativa de un proceso neoplási- co. A pesar de que estos estudios no se han realizado aún en el perro, las características clínicas y el comportamiento de estos procesos han permitido reconocer cuatro síndromes y se ha establecido una clasificación preliminar de los mismos1: Histiocitoma cutáneo. Es la neoplasia cutánea más frecuente en la especie canina. Se presenta en la gran mayoría de casos en forma de placa o nódulo erite- matoso, aislado y afecta principalmente animales de edad inferior a 4 años. El crecimiento de estos tumores se autolimita y regresan de forma espontánea. Muy raramente recidivan tras la extirpación quirúrgica. Histiocitosis. Se considera actualmente un proceso inflamatorio reactivo que puede ser cutáneo o sistémi - co. Aunque inicialmente se describió asociado al Boyero de Berna, puede también aparecer en otras razas. Se desconoce el origen de este tipo de reac- ciones, aunque se sospecha que las infecciones bac- terianas o fúngicas pueden actuar como agentes induc- tores. Se cree que existe en estos animales una altera- ción en la inmunorregulación, ya que el control de la progresión de estos síndromes requiere la administra- ción de fármacos inmunomoduladores. S a rcoma histiocítico. Se trata de un proceso neoplási- co localmente agresivo con pre f e rencia por las extre m i- dades y puede infiltrar tejido art i c u l a r. Se describen oca- sionalmente crecimientos metastáticos de estas neopla- sias en los ganglios regionales o en órganos intern o s . Histiocitosis maligna. También inicialmente descrita en el Boyero de Berna, se sabe actualmente que puede aparecer en otras razas. Se trata de un proce- so neoplásico maligno, agresivo y de pronóstico grave a corto plazo. Su localización es multicéntrica y rara- mente afecta el tejido cutáneo y subcutáneo. Tumores de mastocitos Son neoplasias extremadamente heterogéneas en su presentación y comportamiento; la mayoría se presen- ONCOLOGIA CUTANEA i CAPITULO III REVISION ACTUALIZADA DE TUMORES CUTANEOS EN EL PERRO Y EL GATO tan como nódulos o placas aisladas, pero no es infrecuente la aparición de múltiples crecimientos en un mismo animal. Aunque pueden aparecer a cualquier edad, son más frecuentes a partir de los 4 años. En cachorros se observan a menudo múltiples focos de proliferación de mastocitos, aun- que este fenómeno podría representar
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