Resumo Metabolismo

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METABOLISMO
Linear alfa 1,4
Alfa Amilase salivar (boca - inativada pelo pH do estômago) - amido e glicogênio
Alfa amilase pancreática (duodeno) - amido e glicogênio
Digerem até maltose (2 glicoses) ou maltotriose (3 glicoses)
Ramificações alfa 1,6
Alfa 1,6 glicosidase (membrana das microvilosidades dos enterócitos) - amido e glicogênio
Digere até glicose
Beta 1,4 
Lactase (membrana das microvilosidades dos enterókcitos) - lactose - digere até glicose e galactose.
-Intolerância a Lactose (deficiência de Lactase): processo bioquímico 
•Primária: não há síntese de Lactase (genética, adulto) 
•Secundária: outra patologia acaba causando danos nas microvilosidades dos enterócitos (doença celíaca) 
- Diferente da alergia ao leite (processo imunológico). 
Alfa 1,2
Sacarase (membrana das microvilosidades dos enterócitos) - sacarose - difere até glicose e frutose.
Alfa 1,1
Trealase (membrana das microvilosidades dos enterócitos) - trealose - digere até 2 glicoses
Alfa 1.4
Maltase (membrana das microvilosidades dos enterócitos) - maltose/maltotriose (resultado da digestão do amido e glicogênio) - digere até 2 ou 3 glicoses
Beta 1,4
Celulase (humanos não possui) - celulose - não possui valor energético - fibras (diminui o índice glicêmicos dos alimentos, diminui lipogênese e aumenta a motilidade gástrica).
Amido (pizza)
Glicogênio (fígado)
Lactose (catupiry)
Sacarose (molho de tomate)
Trealose (camarão)
Celulose (rúcula)
Absorção de Carboidratos
Local: Microvilosidades dos Enterócitos 
GLUT-5: Glicose ou Frutose 
• Insulino Independente 
• Transporte passivo: difusão facilitada a favor do gradiente de concentração (todos os GLUTs) 
• Não há gasto de energia 
SGLT-1: Glicose ou Galactose 
• Insulino Independente 
• Dependente de Sódio 
• Transporte ativo secundário: utiliza a energia do gradiente de Na+ mantido pela bomba de Na+/K+ ATPase com gasto de ATP. 
• Há gasto de energia 
	Tabela 19.4 Transportadores de glicose em mamíferos.
	Transportador
	Localização
	KM para glicose (mM)
	Dependência de insulina
	
	GLUT 1
	Todos os tecidos, abundante em cérebro e hemácias
	1-5
	Não
	
	GLUT 2
	Fígado, células β do pâncreas, rins, intestino delgado
	15-25
	Não
	
	GLUT 3
	Cérebro
	1-5
	Não
	
	GLUT 4
	Tecido adiposo, músculos esqueléticos e cardíaco
	1-5
	Sim
	
GLICÓLISE (oxidação da glicose)- citosol - 10 etapas - Fase preparatória (2 ATP é consumido) - Fase de pagamento (4 ATP é produzido e 2 NADH) - 	1 molécula de glicose produz 2 moléculas de piruvato.
Hexoquinase - (presente em todos os tecidos extra-hepáticos)
Baixo Km (alta afinidade), baixo Vmáx, baixa eficiência catalítica
Catalisa a reação da glicose em glicose - 6 - fosfato (não permitindo a saída da glicose da célula)
Fator alostérico negativo: glicose - 6 - fosfato
Glicoquinase - (presente no fígado e células beta - pancreáticas)
No jejum: sofre sequestro nuclear (inativa)
No período absortivo: alto Km (baixa afinidade), alto Vmáx, alta eficiência catalítica.
Catalisa a reação da glicose em glicose - 6 - fosfato (no período absortivo)
A glicoquinase não é inibida alostericamente
Em condições que demandam uma produção maior de energia (↓ATP, ↑AMP, contração muscular vigorosa) ou glicose sanguínea aumentada leva um aumento da transcrição do gene da glicoquinase.
Fosfofrutoquinase - 1 (PFK1) - ponto de regulação da glicólise
Catalisa frutose - 6 - fosfato em frutose 1,6-bisfosfato (reação metabolicamente irreversível)
Fator alostérico negativo: ATP, citratos (demanda energética alta)
Fator alostérico positivo: AMP, ADP, frutose 2,6 bisfosfato (somente presente no fígado)
Fosfofrutoquinase - 2 (PFK2) - somente presente no fígado
É ativada pela insulina (catalisa frutose 6-fosfato em frutose 2,6 bisfosfato)
Fígado tem como função manter os níveis constantes de glicose sanguínea. 
No período absortivo, ↑insulina, ↑frutose 2,6 bisfosfato que se liga ao sitio alostérico da PFK1 aumentando a afinidade dessa enzima ao seu substrato (frutose 6 - fosfato) e reduz afinidade pelos inibidores (ATP, citrato), estimulando a glicólise, mesmo em altas concentrações de ATP.
Gliceraldeido 3 - fosfato desidrogenase (catalisa reação reversível)
A fosforilação oxidativa do gliceraldeido - 3 fosfato com a produção de uma NADH, é um pré requisito para a produção de ATP na próxima etapa.
O NADH formado na glicólise deve ser reciclado para regenerar NAD+. A falha na regeneração de NAD+ deixaria a célula carente de aceptor de elétrons para a oxidação de gliceraldeido - 3 fosfato, e as reações geradoras de energia da glicólise cessariam.
Em condições aeróbias os elétrons passam do NADH para o O2 na respiração mitocondrial.
Em condições anaeróbias ou hipóxia os elétrons passam do NADH para o piruvato, formando o lactato.
Insulina - estimula a glicólise e a glicogênese
Glucagon - estimula a neoglicogênese e a glicogenólise
Importância das coenzimas NAD+/NADH
As coenzimas NAD+/NADH são essenciais pois recebem ou doam elétrons em diversas reações na oxidação completa da glicose.
Se a relação NADH/NAD+ estiver aumentada, a via glicolítica reduz ou cessa, pois não terá o NAD+ necessário para a Gliceraldeido 3 - fosfato desidrogenase na glicólise.
Fermentação Lática (ocorre no citosol)
Ocorre em situações de ausência ou diminuição acentuada de O2 nas hemácias e no músculo esquelético em atividade.
O piruvato é reduzido em a lactato, recebendo os elétrons do NADH, dessa forma regenerando o NAD+ necessário para glicólise.
Metabolismo da Frutose
A frutose não é hiperglicemiante
No músculo, a frutose entra na via glicolítica como frutose 6-fosfato, após ser fosforilada pela hexoquinase, entrando antes da regulação da PFK1
No fígado a frutose entra por uma via diferente. A enzima hepática frutoquinase catalisa a fosforilação da frutose em frutose 1-fosfato será clivada em gliceraldeido e di-hidroxiacetona-fosfato. Assim os dois produtos da hidrolise da frutose 1-fosfato entram na via glicolítica como gliceraldeido 3-fosfato. Entrando após a PFK1, continuando a glicólise →piruvato→acetilCoa→lipogênese.
Metabolismo Galactose
A galactose passa pela corrente sanguinea do intestino para o fígado onde é fosforilada pela enzima galactoquinase. Galactose→galactose 1-fosfato.
A galactose é então convertida ao seu epímero glicose 1-fosfato por um conjunto de reações nas quais o difosfato de uridina (UDP) funciona como coenzima transportadora de grupos hexoses.
A deficiência de qualquer uma das três enzimas dessa via causa galactosemia em humanos. Na galactosemia por deficiência de galactoquinase (GALK) - forma não clássica - tipo 2, altas concentrações de galactose são encontradas no sangue e urina. Os individuos afetados desenvolvem catarata, causada pela deposição no cristalino de uma metabólito da galactose, o galactiol.
A galactosemia por deficiência da transferase (GALT) - forma clássica - tipo 1 é mais séria (retardo no crescimento, anormalidade na fala, deficiência mental e dano hepático. A galactosemia por dano na epimerase (GALE) tipo 3, leva a sintomas similares, porém menos grave quando a galactose é retirada da dieta.
Diabetes Mellitus tipo 1
Não há sintese de insulina
Insulino dependente
Individuos magros e sem resistência muscular (não tem glicogênio)
Primeiros sinais surgem, em geral, na infância
Geralmente auto-imune, onde encontramos auto-anticorpos contra células beta pancreáticas
Sinais: polifagia, polidipsia, poliúria
Conduta terapêutica: insulinoterapia 
Uma forma de diagnóstico: dosagem do peptídio C, na síntese de insulina na célula, 1 cadeia polipeptidica (pré-insulina) após processamento terá insulina madura (ativamente biológica). E tem a liberação do peptídio C (sem função). Indicando sua capacidade de síntese de insulina.
Quando o paciente for realizar atividade física, deverá ajustar a dose de insulina (diminuir). O exercício físico é hipoglicemiante. O GLUT 4, também se desloca para a membranaem atividade física. Se for administrada dose aumentada a pessoa pode ter hipoglicemia iatrogênica.
O glucagon via intramuscular ativa vias hiperglicemiantes (glicogenólise e neoglicogênese) em casos de hipoglicemias severas.
Diabetes Mellitus tipo 2
Insulino independente
Há síntese de insulina
Há resistência a insulina
Não é síndrome metabólica (hipertensão, obesidade, dislipidemias, diabetes-2, IRC)
Conduta terapêutica: reeducação alimentar, atividade física, medicamentos (↑sensibilidade a insulina - metformina, ↓reabsorção de glicose nos túbulos renais, ↑secreção de insulina - glibencamida)
Sem adesão ao tratamento o paciente pode se tornar insulino dependente na DM-2
Peptídeo C, presente no sangue
Ausência de anticorpos anti células beta pancreática
Presença de acantose migricans devido excesso de insulina, hiperinsulinemia facilita a ligação da insulina à receptores a fatores de crescimento similar a insulina
Diabetes Mody - tipo 2
Enzima glicoquinase mutada
Em situações de hiperglicemia, o GLUT 2 das células Beta pancreáticas transportam a glicose para dentro da célula.
Com a concentração de glicose intracelular aumentada, ocorre a saída da glicoquinase do núcleo, realizando a fosforilação da glicolise, mantendo a via glicolítica.
Como resultado da alta eficiência catalítica da glicoquinase, ocorre um aumento da relação ATP/ADP, provocando o fechamento dos canais de K+ (ATP sensível).
Dessa forma ocorre a despolarização da membrana, abertura dos canais de Ca2+ , influxo de cálcio, fusão da membrana da vesícula de insulina e membrana da célula, secreção de insulina.
Na diabetes MODY devido a mutação da glicoquinase, não terá esse aumento na concentração de ATP/ADP, somente o a ATP necessário para a utilização da própria célula.
Diabetes gestacional (implicações no RN)
Gestantes são normalmente hiperglicêmicas em decorrência do cortisol (neoglicogênese, ↑resistência à insulina).
Predisposição genética pode acentuar a resistência a insulina promovida pelo cortisol.
Ao clampear o cordão umbilical a oferta de glicose termina, porém permanece insulina circulante, causando a hipoglicemia.
Risco de hipoglicemia neonatal - neoglicogênese - ↑glutamato na circulação, atinge a barreira hematoencefálica, glutamato é neuroexcitatório, convulsão.
Neoglicogênese
Compostos neoglicogênicos: Alanina, Lactato, glicerol
Quando a via tem inicio a partir da alanina, a neoglicogênese apresenta um passo adicional, isso ocorre para que ao oxidar o malato a oxaloacetato no citoplasma, uma coenzima NADH (reduzida) seja gerada, permitindo que a reação catalisada pela gliceraldeido 3-fosfato desidrogenase possa ocorrer.
A biotina é necessária para que o piruvato se transforme em oxaloacetato.
O consumo excessivo de avidina (presente na clara de ovo) prejudica a absorção de biotina. É comum fisioculturista que consomem ovo cru, excessivamente apresentarem uma carência de B7 a ponto de serem incapazes de realizarem neoglicogênese e portanto desenvolvem hipoglicemia em jejum.
O metabolismo do etanol consome coenzimas oxidadas (NAD+), as quais são necessárias para a oxidação de lactato a piruvato e malato a oxaloacetato, não ocorrendo as reações que iniciam a neoglicogênese.
A enzima glicose 6 fosfatase está presente no fígado (reticulo endoplasmático), ela desfosforila a glicose 6-fosfato em glicose, para que possa sair de dentro do hepatócito.
Com a ausência dessa enzima ocorre hipoglicemia, acúmulo de glicogênio, distúrbio no crescimento, elevação do ácido lático.
Glicogênese/Glicogenólise
O glicogênio (armazenamento de glicose), nos hepatócitos é utilizado para manutenção de glicemia, nos miócitos para resposta muscular. O depósito possibilita o armazenamento de carboidratos sem modificar a pressão osmótica intracelular. Todas as células tem a capacidade de armazenar ao menos um pouco de glicogênio (polímero de glicose). Algumas armazenam em grande quantidade (hepatócitos e células musculares).
Enzimas:
Fosforilases: incorporam fosfato inorgânicos em outras moléculas.
Fosfatases: retiram fosfatos inorgânicos das moléculas
Quinases/cinases: transferem grupos fosfatos de uma molécula para outra
Glicogênio sintase: promove a transferência da glicose da UDP-glicose para uma extremidade não redutora de uma molécula ramificada de glicogênio. A glicogênio sintase não consegue iniciar uma cadeia de glicogênio "de novo", ela necessita de um iniciador, a proteina glicogenina (é ao mesmo tempo o iniciador sobre a qual são montadas novas cadeias e a enzima que catalisa essa montagem).
Glicogênio sintase a - ativa (não fosforilada)
Glicogênio sintase b - inativa (fosforilada)
A GSK3 inativa a glicogênio sintase. Portanto ela é bloqueada pela insulina.
No fígado a conversão da glicogênio sintase b, em sua forma ativa é promovida pela PP1, portanto a PP1 é bloqueada pelo glucagon e adrenalina e ativada pela insulina, glicose 6-fosfato e glicose. A glicose 6-fosfato se liga a um fator alostérico na glicogênio sintase b, tornando a enzima um substrato melhor para a desfosforilação pela PP1.
Glicogênio fosforilase: catalisa a glicogênio em glicose 1- fosfato
Glicogênio fosforilase a (ativa) - fosforilada
Glicogênio fosforilase b (menos ativa) - não fosforilada
A fosforilase b cinase é ativada pela adrenalina nos músculos e glucagon no fígado após uma cascata enzimática com (cAMP, PKA) catalisando a fosforilação da glicogênio fosforilase b (ativando-a, estimulando a degradação de glicogênio).
No músculo isso fornece combustivel para a glicolise sustentar a contração muscular para a resposta de luta ou fuga sinalizada pela adrenalina. No figado, a degradação de glicogênio age contra a baixa glicose sanguinea sinalizada pelo glucagon, liberando glicose.
No músculo, o Ca2+ sinal para contração muscular, se liga a fosforilase b cinase, ativando-a, promovendo a conversão da fosforilase para sua forma ativa. O AMP que se acúmula no músculo em contração vigorosa como resultado da degradação de ATP se liga a fosforilase b cinase e a ativa acelerando a liberação de glicose 1-fosfato a partir do glicogênio. Quando os níveis de ATP estão adequados o ATP bloqueia o sitio alostérico ao qual o AMP se liga, causando inativação da fosforilase.
Quando o músculo retorna ao repouso a PP1converte a fosforilase a em b. No fígado, quando os níveis de glicose sanguinea estão muito baixos, o glucagon (agindo por meio de mecanismos de cascata) ativa a fosforilase b cinase, convertendo a fosforilase b em a, iniciando a liberação de glicose para o sangue. Quando o nível retorna ao normal, a glicose entra nos hepatócitos e se liga a um sitio alostérico inibitório da fosforilase a. Essa ligação causa alteração conformacional que faz com que a PP1 catalise a desfosforilação da fosforilase a, inativando-a.
• Nos hepatócitos, a insulina inativa a GSK3 e ativa a PP1. Isso dispara a ativação da glicogênio-sintase. A PP1, por sua vez, inativa a glicogênio-fosforilase a e fosforilase b cinase, desativando a via de degradação.
• O glucagon, via cascata, ativa PKA. Esta, fosforila a fosforilase-b cinase (ativando-a), a qual provoca a ativação da glicogênio-fosforilase b (transformando-o em a) e provocando a degradação do glicogênio.
Nos miócitos, a adrenalina ativa a PKA, via cascata com cAMP. A PKA e o Ca++ associado à calmodulina (estimulado pelos neurônios motores) fosforilam a fosforilase-b cinase (ativando-a), a qual provoca a ativação da glicogênio-fosforilase b (transformando-o em a) e
provocando a degradação do glicogênio.
“A fosforilação da fosforilase provoca a fosforólise do glicogênio”
A enzima glicose 6 fosfatase está presente no fígado (reticulo endoplasmático), ela desfosforila a glicose 6-fosfato em glicose, para que possa sair de dentro do hepatócito.
Com a ausência dessa enzima ocorre hipoglicemia, acúmulo de glicogênio, distúrbio no crescimento, elevação do ácido lático.
A ausência de glicose 6 - fosfatase no músculo, faz com que toda glicose6-fosfato gerada pela glicogenólise muscular seja oxidada pelos próprios miócitos.
Ciclo de Cori 
Consiste na oxidação de glicose em lactato, com posterior transporte desse produto para o fígado. É uma cooperação  metabólica entre músculos e fígado. Com um trabalho muscular intenso, o músculo usa o glicogênio de reserva como fonte de energia. Durante um curto período de intenso esforço físico, a distribuição de oxigênio aos tecidos musculares pode não ser suficiente para oxidar totalmente o piruvato. Nestes casos, a glicose é convertida a piruvato e depois a lactato, através da via da fermentação láctica, obtendo os músculos ATP, sem recorrer ao oxigênio. Este lactato acumula-se no tecido muscular e difunde-se posteriormente para a corrente sanguínea. Quando o esforço físico termina, o lactato é convertido a glicose através da gliconeogênese, no fígado, e esta glicose é transportada de volta aos músculos para armazenamento sob a forma de glicogênio. O ciclo é muito importante para manter a glicemia constante durante o período de elevada atividade física.
Ciclo da Alanina-Glicose
Consiste na oxidação da glicose em piruvato, metabolização do piruvato em alanina(com intuito de retirar NH3 tóxico ao músculo), transporte para o fígado, onde será reconvertida em piruvato e o NH3 excretado como uréia. 
A Alanina atua como transportador dos íons amônio produzidos nos músculos para o fígado, pela aminação do piruvato em alanina, o posterior transporte desta para o fígado e a desaminação desta através da reação com o alfa-cetoglutarato (transaminação), formam como produtos o glutamato( que será usado no ciclo da uréia) e o piruvato novamente.
Via das Pentoses
Fase oxidativa
 - Gerar coenzimas reduzidas de NADPH, pois elas são uma reserva de poder redutor. 
- NADPH é uma molécula que guarda elétrons, que são entregues nas reações que precisam de elétrons (reações de síntese de lipídeos e mecanismos anti-oxidativas).
- Caso soframos um dano oxidativo, ou seja, perdemos elétrons, esses elétrons são repostos pelos elétrons estocados nas coenzimas reduzidas de NADPH. Desse modo, esse dano oxidativo é restaurado (o que foi oxidado volta a ser reduzido).
-Oxidar a glicose por uma via alternativa, independente do ciclo de Krebs 
Fase não oxidativa
- Converte hexoses em pentose (ribose 5-fosfato) para a síntese de ácidos nucléicos (RNA, DNA, coenzimas, nucleotídeos); 
- Converte pentoses em hexoses (frutose 6-fosfato) que podem participar da via glicolítica; 
Deficiência de transcetolase 
• Mutação na Transcetolase: 
-Resulta numa enzima com baixa afinidade pelo TPP. 
-Um carência moderada de Tiamina faz o nível de TPP cair abaixo do necessário para saturar a enzima. 
-Redução da velocidade da Via das Pentoses e Via Glicolítica Aeróbica. - Paciente com essa mutação tem maior probabilidade de ter a Síndrome de Wernicke-Korsakoff, com agravamento dos sintomas. 
Síndrome de Wernicke-Korsakoff
• É uma grave síndrome neuropsiquiátrica associada à carência de tiamina. 
• Frequentemente causada por consumo excessivo de álcool e má alimentação. 
• O Etanol dificulta a absorção de Tiamina no intestino. 
• Redução da síntese de TPP. 
Redução da velocidade da Via das Pentoses. 
Redução da Via Glicolítica Aeróbica. 
Não utilização da glicose adequadamente pelo organismo. 
• Lesão no Tálamo e Córtex Cerebral. 
• Sintomas: perda severa da memória, confusão mental, paralisia parcial. 
• Tratamento: Administração de tiamina para pacientes quando aparecem os primeiros sintomas. - É voltado a reduzir a progressão da síndrome. 
- Não é capaz de reverter completamente os déficits já existentes. 
A tiamina é uma vitamina, precursora da coenzima TPP.
Deficiência na G6PD (glicose 6- fosfato desidrogenase)
Não produz de NADPH; 
• Não tem reserva de poder redutor; 
• A pessoa perde o mecanismo anti-oxidativo; 
• Oriente Médio, Mediterrâneo, Amazonas (Malária). 
• Resistência a malária: com a lise das hemácias o Plasmodium falciparum não tem tempo suficiente para se proliferar.